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Artículo de revisión

El cristalino ocular de los mamíferos enfocado: desarrollo, anatomía, fisiología, transparencia, biomecánica y desafíos relacionados con la edad

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DOI:

10.3791/70442

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29 de mayo de 2026

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1School of Optometry and Vision Science Program, Indiana University

En este artículo

Resumen

La función del cristalino ocular para enfocar la luz en la retina depende de la transparencia tisular, la biomecánica y el índice de refracción. Esta revisión destaca la arquitectura tridimensional del cristalino y analiza los complejos mecanismos que mantienen la homeostasis tisular.

Resumen

El cristalino es un órgano elipsoide transparente en la cámara anterior del ojo que enfoca la luz en la retina. Compuesto por células epiteliales y fibras, este tejido tridimensional está altamente organizado para asegurar un camino claro de luz y utiliza múltiples estrategias para establecer y mantener un alto índice de refracción y transparencia. En los humanos, el cristalino cambia de forma para enfocar la luz desde diferentes distancias en un proceso conocido como acomodación, y estas propiedades elásticas y biomecánicas del cristalino dependen de mecanismos tisulares, celulares y moleculares. Las cataratas, definidas como cualquier opacidad en el cristalino normalmente transparente, siguen siendo la principal causa de ceguera en el mundo. La presbicia, debido a cambios relacionados con la edad en la rigidez del cristalino, se ha relacionado con un deterioro acomodativo y la necesidad de usar gafas de lectura. Esta revisión explorará el desarrollo y crecimiento de la lente en mamíferos, las proteínas cristalinas y del citoesqueleto, la comunicación y microcirculación célula-célula, la biomecánica de lentes y los retos y métodos novedosos para estudiar este tejido único.

Introducción

El cristalino ocular es, a primera vista, un tejido relativamente simple compuesto por dos tipos celulares, células epiteliales y células fibrosas. La masa global del cristalino está formada por células fibrosas, y hay una monocapa de células epiteliales que cubre el hemisferioanterior 1 (Figura 1A). Todo el tejido está encerrado en una fina membrana basal, llamada cápsula de cristalino, que está compuesta principalmente por colágeno IV y laminina, como se describió en una revisiónanterior 2. Al carecer de suministro sanguíneo y nervios, el cristalino está suspendido en la cámara anterior del ojo por fibras zonulares elásticas (también llamadas zonulas) que conectan la cápsula del cristalino con el cuerpociliar 1. Las células epiteliales del cristalino anterior o central son cuboidales y están dispuestas en un patrón deadoquines 3,4,5 (Figura 1A, células azul claro, arriba). Estas células están en reposo y noproliferan 6. Justo antes del ecuador lente, las células epiteliales se dividen en la zona germinativa (Figura 1A, células naranjas, arriba derecha), y estas células ecuatoriales migrarán hacia el ecuador, donde se ordenan altamente en filas meridionales con forma celularhexagonal 7,8,9,10 (Figura 1A, celdas verdes, arriba a la derecha). Las células meridionales anclan sus puntas apicales en el fulcro o modiolo del cristalino y comienzan a alargarse y diferenciarse en nuevas células fibrosas secundarias (Figura 1A, abajo a la izquierda). Las puntas apicales de las fibras secundarias migran hacia el polo anterior interactuando con el lado apical de las células epiteliales, formando una inusual uniónapical-apical 3 (Figura 1A, línea roja). Las puntas basales posteriores de las fibras recién formadas se extienden hacia el polo posterior moviéndose a lo largo de la cápsula del cristalino (Figura 1A, abajo a la izquierda). Una vez que las puntas de las células fibrosas alargadas alcanzan el polo anterior o posterior, las células se desprenden de las células epiteliales anteriores o de la cápsula posterior y se encuentran con las puntas de las células que se extienden desde el lado opuesto del tejido para formar la sutura 11,12,13 (Figura 1A, arriba a la izquierda). Las células de fibra de lente son una forma hexagonal alargada en sección transversal con 2 lados largos/anchos, 4 lados cortos y 6 uniones tricelulares (Figura 1A, abajo a la derecha)14. El espacio intercelular mínimo entre celdas de fibra vecinas reduce la dispersiónde luz 14. La adición continua de células fibradas corticales en la periferia, superpuestas a generaciones anteriores de fibras, facilita el crecimiento permanente delcristalino 14,15. El centro del cristalino se llama núcleo, y esta región del cristalino tiene una rigidez aumentada en comparación con la periferia o corteza, como se describió en una revisiónanterior 16.

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Figura 1: Anatomía y estructura del cristalino. (A) El cristalino está compuesto por una monocapa de células epiteliales (azul claro, naranja y verde claro) que cubren el hemisferio anterior y una masa masiva de fibras del cristalino (blancas y rosas). Una fina membrana colágena, conocida como cápsula de cristalino (bronceado), encapsula el tejido. El cristalino está suspendido en la cámara anterior del ojo mediante fibras zonulares (zonulas) insertadas en la cápsula alrededor del ecuador del cristalino. Las células epiteliales anteriores/centrales (azul claro, arriba) tienen forma cuboidal y son de sección transversal de adoquines. Las células epiteliales ecuatoriales (naranjas) en la zona germinativa se transforman de células agrupadas aleatoriamente (naranjas) a filas meridionales organizadas de celdas hexagonales (verde). Las células meridionales se alargan hasta convertirse en nuevas capas de fibras secundarias corticales (blancas) en la periferia del cristalino. Las puntas apicales de las fibras secundarias recién formadas se anclan en el fulcro/modiolo (caja periwinkle, abajo a la izquierda). Las puntas apicales de las fibras secundarias alargadas migran hacia el polo anterior a lo largo del lado apical de las células epiteliales del cristalino y forman una inusual unión apical-apical (línea roja). Las puntas basales de las fibras alargadas migran hacia el polo posterior a lo largo de la cápsula posterior. Cuando las fibras secundarias están completamente alargadas, las puntas se desprenden del epitelio anterior o cápsula posterior para formar la sutura del cristalino (líneas azul oscuro y imagen superior izquierda). Las células de fibra de cristalino son hexágonos alargados en sección transversal (abajo a la derecha) con 2 lados largos/anchos, 4 lados cortos y 6 uniones tricelulares. Durante la maduración de las células de fibra, todos los orgánulos celulares se eliminan para formar la zona libre de orgánulos (flecha de doble cabeza verde oscuro) y minimizar la dispersión de la luz. Las células más antiguas de fibras del cristalino se compactan en el centro del tejido para formar el núcleo del cristalino (rosa). Los dibujos animados no están dibujados a escala. (B) Las imágenes del microscopio electrónico de barrido de células de fibras a diferentes profundidades del cristalino muestran los cambios en la morfología celular durante la diferenciación y maduración. Las celdas individuales se resaltan en verde para enfatizar. Las fibras periféricas corticales presentan interdigitaciones en bola y cavidad a lo largo de los lados largos y pequeñas protuberancias en los lados cortos. Durante la maduración de las células fibrosas, grandes paletas decoradas con pequeñas protuberancias y grandes protuberancias decoran los lados cortos de las células maduras. Las fibras perinucleares presentan interdigitaciones de lengüeta y ranura a lo largo de toda la membrana y grandes protuberancias a lo largo de los lados cortos. Las fibras nucleares presentan grandes protuberancias a lo largo de los lados cortos y morfología de membrana globular. Barra de escala, 5 μm. Modificado desde 16.328. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

La complejidad del cristalino radica en la disposición celular tridimensional (3D) altamente ordenada, la maduración especializada de las fibras que degrada y elimina todos los orgánulos celulares, y los mecanismos moleculares y celulares para establecer y mantener la transparencia y un alto índice de refracción del tejido. La falta de orgánulos celulares en la mayoría de las células de fibras del cristalino aumenta las dificultades para mantener la salud y la longevidad de cada célula del cristalino jamás creada a lo largo de la vida de un organismo. El cristalino es un tejido excelente para estudiar el envejecimiento y los cambios relacionados con la edad, ya que las células más centrales se formaron durante el desarrollo embrionario temprano, y el cristalino continúa generando nuevas células en la periferia del tejido a lo largo de la vida, permitiendo el estudio de células que son cronológicamente antiguas frente a las células formadas durante la vejez. La función de enfoque fino del cristalino permite formar una imagen clara en la retina a partir de objetos a diferentes distancias y depende de la capacidad del cristalino para cambiar de forma o adaptarse. El cristalino es un tejido no conectivo y no muscular donde se requieren propiedades biomecánicas para su funcionamiento normal.

La principal causa de discapacidad visual es laedad de 17 años. Los cambios relacionados con la edad provocan dos patologías principales del cristalino, cataratas y presbicia18. Las cataratas o cualquier opacidad de cristalino siguen siendo la principal causa de ceguera en el mundoy son causadas por factores genéticos y ambientales, incluyendo radiación ultravioleta, tabaquismo, diabetes y estrés oxidativo, que conducen a la agregación de proteínas y/o defectos celulares, como se describió en revisionesanteriores 18,20,21,22,23,24,25. La presbicia, una disminución de la acomodación relacionada con la edad, se debe a una reducción en la capacidad del cristalino para cambiar de forma al enfocar objetos cercanos y, por extensión, a la necesidad de gafas de lectura 26,27,28. La Organización Mundial de la Salud estima que hay al menos 1.000 millones de personas en todo el mundo con discapacidad visual no abordada, incluyendo 65,2 millones de personas con cataratas y 826 millones conpresbicia 17. Con una población envejecida, es urgente comprender mejor la fisiología y la biología del cristal.

Esta revisión cubre la arquitectura tisular, la disposición celular y los mecanismos moleculares importantes para la función y homeostasis de las lentes de mamíferos, con información sobre lentes de otros vertebrados. El objetivo es ofrecer una visión general de la biología y fisiología del lente con referencias a revisiones detalladas adicionales. Los temas incluyen el desarrollo del cristalino embrionario, el crecimiento postnatal del cristalino, la disposición celular y tisular en 3D, las propiedades biomecánicas del tejido y la microcirculación. A continuación se discuten las principales proteínas de lente, a saber, los cristalinos, las redes citoesqueléticas y la comunicación célula-célula. La revisión concluirá con los desafíos actuales y métodos novedosos para estudiar este tejido único.

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Revisión y perspectiva

Desarrollo del cristalino embrionario y crecimiento postnatal del cristalino

En los vertebrados, el cristalino se desarrolla a partir de células ectodermicas de la superficie, y el cristalino futuro comienza con el engrosamiento del ectodermo superficial sobre la vesículaóptica 6,29,30 (Figura 2A). En conjunto con la formación de la copa óptica, el ectodermo engrosado o placode del cristalino se invagina en la fosadel cristalino 6,29,30 (Figura 2B). Los filamentos de actina (F-actina) unen la fosa posterior del cristalino a la superficie anterior de la copa óptica en desarrollo para coordinar el movimiento y los cambios de forma de estos tejidosen desarrollo 31,32,33,34, y la constricción apical de las células epiteliales del cristalino es necesaria para la invaginación del pozo del cristalino 35,36,37,38,39,40 (Figura 2C). La apertura del pozo de la lente sigue estrechando hasta que el agujero se cierra, mientras las células del tallo de la lente sufren la apoptosis 41,42,43. La vesícula del cristalino se separa del futuro ectodermo corneal para formar la vesícula del cristalino, una esfera hueca de célulasepiteliales 6,29,30 (Figura 2D). Las células epiteliales posteriores en la vesícula del cristalino se alargan hacia el epitelio anterior y se diferencian en células fibratas primarias para llenar la cavidad y formar el cristalino embrionario (Figura 2E). La monocapa de células epiteliales que cubre el hemisferio anterior se mantiene mientras que no hay células epiteliales posteriores en el cristalino embrionario completamente formado (Figura 2F). Las células primarias de fibras forman la porción más central del núcleo del cristalino y están rodeadas por nuevas generaciones de fibras secundarias del cristalino que se añaden desde la periferia o corteza del cristalino a lo largo de toda lavida. Mientras que la mayoría de los cristalinos vertebrados se forman por invaginación, en los peces cebra la placa se espesa y luego se delamina para formar elcristalino 44.

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Figura 2: Desarrollo del cristalino embrionario en ojos de mamíferos. Las células de los ectodermos superficiales son blancas, las lentes son azul claro y las células de copa óptica/vesícula son color arena. (A) La placoda del cristalino embrionario (azul claro) se desarrolla a partir del ectodermo superficial. Detrás del ectodermo superficial y la placa del cristalino se encuentra la vesícula óptica. (B) La invaginación de la placa del cristalino forma el foso del cristalino, y la invaginación de la vesícula óptica forma la copa óptica. La copa óptica anterior se desarrollará hacia el iris y el cuerpo ciliar, mientras que la copa óptica posterior formará la retina y el epitelio pigmentado retiniano. (C) La abertura de la placa de la lente se estrecha hasta que la abertura se cierra. (D) La vesícula del cristalino se separa del ectodermo superficial y es una esfera hueca revestida de células epiteliales del cristalino. (E) Las células epiteliales posteriores del cristalino en la vesícula del cristalino comenzarán a alargarse y diferenciarse en fibras primarias del cristalino. (F) Las fibras primarias del cristalino llenan la cavidad de la vesícula para formar el cristalino embrionario. Los dibujos animados no están dibujados a escala. Modelado según el 411. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Durante el desarrollo embrionario, el cristalino está rodeado por una red en forma de cesta de vasossanguíneos 6,45,46. Estos vasos se originan en la arteria hialoide de la retina y comienzan a formar una red en la parte posterior del foso del cristalino, creando finalmente una malla ordenada de la túnica vasculosa lentis para nutrir el cristalino embrionario hasta que la cámara anterior y la producción acuosa del humor estén completamentedesarrolladas 6,45. Estos vasos regresan y desaparecen para asegurar un camino de luz claro antes del nacimiento o antes de abrir los ojos, dependiendo de la especie 6,45,46,47.

Pax6 es necesario para el desarrollo temprano delojo 48,49,50,51,52 y es esencial y suficiente para el desarrollo de lentes 53,54,55,56. La fosforilación y la SUMOilación de Pax6 regulan la función de este factor de transcripción durante el desarrollo cerebral, del sistema nervioso central ydel ojo 57,58,59,60. Otras vías de señalización importantes necesarias para el desarrollo embrionario del ojo y lente se cruzan con la señalización Pax6, incluyendo potenciadores [Meis, proteínas morfogénicas óseas (Bmp) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)] y proteínas aguas abajo [Foxe3 y ácido retinoico (AR)], como se describe en una revisiónanterior 61. Meis1 y Meis2 se adhieren a la región potenciadora del gen Pax6 y son necesarios para la inducción por lente envertebrados 62. Los estudios genéticos muestran que Bmp7 es necesario para el desarrollo de la placa del cristalino al regular la expresiónde Pax6 63,64. Foxe3 está a continuación de la señalización Pax6 y es necesario para el desarrollo delcristalino 65,66, especialmente para la separación limpia del tallo del cristalino del ectodermo superficial cuando se forma la vesícula del cristalino. La pérdida de Foxe3 provoca defectos oculares congénitos conocidos como Anomalía dePeters 67. La señalización del receptor FGF (FGFR) coopera con Bmp7 para regular la expresión de Pax6, lo que a su vez afecta a los niveles de Foxe3 en el lenteen desarrollo 68. La expresión de una forma inhibitoria de FGFR provoca un retraso en la formación de la placode del cristalino, una separación incompleta del tallo del cristalino y una pequeña vesícula68. La interrupción de la señalización de la AR provoca defectos en la formación ocular69, y cuando Pax6 se interrumpe, hay una disminución de la expresión de AR, lo que sugiere cierta diafonía entre las dos vías de señalización70.

Una vez que el cristalino embrionario está completamente formado, se piensa que el crecimiento continuo del cristalino mediante la proliferación y diferenciación de células epiteliales ecuatoriales en fibras secundarias del cristalino está impulsado por la señalización del factor de crecimiento, principalmente a través de FGF en lentes de mamíferos, como se describe en una revisiónanterior 71. Los FGF son más abundantes en el vítreo que el humor acuoso, lo que genera un gradiente de señales de crecimiento y diferenciación crecientes cerca del ecuadordel cristalino 72,73. El cristalino expresa 3 de 4 FGFRs, FGFR1, FGFR2 y FGFR3, con una expresión creciente en y posterior al ecuadordel cristalino 74,75. La sobreexpresión de FGF induce una elongación y diferenciación anormales de células epiteliales anteriores normalmente en reposo en células similares afibras 76,77,78. Además de la señalización FGF, los ensayos inhibidores indicaron que la vía Bmp juega un papel en la elongación de las fibras79,80, y que un receptor anormal del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) interrumpe la maduración normal de lasfibras 81.

Transparencia del cristal e índice de refracción

Las células de fibras lentilencas pasan por un proceso especializado para eliminar todos los orgánulos celulares durante la maduración, eliminar objetos que dispersan la luz en el camino de la luz y crear la zona libre de orgánulos (OFZ)82 (Figura 1A). La pérdida coordinada de todos los orgánulos celulares ocurre rápidamente una vez que las células fibrosas alcanzan una etapa específica de su programaciónde maduración 83,84,85,86,87,88. La degradación anormal de orgánulos conduce a cataratas, y varios modelos de pez cebra knockout (KO) y ratones han identificado genes para la degradación de la cromatina yel ADN 89,90,91,92,93, quinasas dependientes de ciclina 94,95, factor de choque térmico 4,91,96,97,98 y fosfolipasaPLATT 99 que son importantes para la formación de la OFZ. Una expresión o mutación anormal en las proteínas de membrana celular y citoesqueleto 100,101,102,103,104, cristalinos 105,106,107 y oncogenes 108,109 también pueden afectar la eliminación de orgánulos y la transparencia del cristalino. Sin embargo, la señal exacta que desencadena la degradación de los orgánulos en las fibras sigue sin estar clara. Trabajos recientes han revelado la importancia de las proteínas que se unen al ARN en el desarrollo de lentes y la cataractogénesis, como se describe en una revisiónanterior 110. La alteración de proteínas que se unen al ARN, incluyendo Tdrd7111, caprin2112, Rbm24113 y Celf1 114,115,116, conduce a un desarrollo anormal de cristalinos, alteración de la degradación de orgánulos y cataratas.

En comparación con la mayoría de los tipos celulares del cuerpo, las células de fibra de cristalino de mamíferos tienen una concentración de proteínas extremadamente alta (200–450 mg/ml)117,118,119,120. Las proteínas representan entre el 30% y el 35% del peso total del cristalino y, en consecuencia, el cristalino tiene un contenido de agua relativamente bajo, alrededor del 65%–70%121.122. El noventa por ciento de las proteínas cristalinas por masa soncristalinas 123, y hay 3 familias de proteínas cristalinas en lentes de mamíferos: α, β y γ, como se describió en revisionesanteriores 124,125. Un alto contenido proteico normalmente aumentaría el riesgo de agregados mayores a la mitad de la longitud de onda de la luz, lo que conduce a la dispersión dela luz 126, pero las proteínas cristalinas se organizan en el citoplasma de la célula de la fibra con orden de corto alcance para promover un alto índice de refracción ytransparencia 117,127. La agregación proteica se atenua por las funciones tipo chaperona de los cristalinos α, que se discuten a continuación. El índice de refracción gradiente (GRIN) a través del cristalino favorece el enfoque de la luz, como se describió en revisionesanteriores 128,129, y el índice de refracción máximo en el centro del cristalino está correlacionado con la compactación de las células de fibrasnucleares 130,131,132. En lentes de peces, los datos sugieren que un alto índice de refracción en el núcleo es resultado del transporte de proteínas hacia el centro deltejido 133. Se hipotetiza que la distribución uniforme de proteínas cristalinas entre las células y entre capas de fibras es facilitada por una vía de transporte macromolecular a través de fusiones de membranas a lo largo de las membranas celularesde fibras 134,135. Sin embargo, no se han observado claramente fusiones de membrana en lentesde ratón 136,137,138, y los estudios de impedancia en lentes de múltiples especies no detectan fusiones demembrana 139,140,141,142. Los datos de modelos murinos que interrumpen la comunicación de la unión de brecha sugieren que la comunicación célula a célula y la elongación de la fibra también contribuyen a la vía de transportemacromolecular 143.

Los cristalinos tienen un peso molecular de ~20–30 kDa y desempeñan un papel estructural y refractivo en el cristalino. Los alfa-cristalinos están compuestos por subunidades αA y αB, que comparten entre el 55% y el 60% de homología 144,145,146, y mientras que αB se expresa de forma ubicua en la mayoría de las células, αA-cristallina se expresa predominantemente en el cristalino y se ha detectado en niveles bajos en otros tejidos, incluyendo el bazo y el timo 147,148. Trabajos recientes también han demostrado que las células epiteliales pigmentadas de la retina y las células ganglionares pueden expresar αA-cristalina durante el estrés o la enfermedad, presumiblemente para proporcionar un efecto neuroprotector 149,150,151. Los alfa-cristalinos suelen asociarse en grandes heteromultiméricos de 30–35 subunidades mixtas αA yαB 123. En el epitelio de lentes de ratón, bovino y humano, solo se detecta αB en células anteriores, mientras que αA y αB existen en una proporción de 1:3 en células ecuatoriales; esta relación cambia a 3:1 durante la diferenciación y elongación de las células de fibrasecundarias 123,152,153. Los alfa-cristalinos pertenecen a la familia de las pequeñas proteínas de choque térmico y tienen funciones similares alas de chaperona 154, lo que permite a estas proteínas unirse y secuestrar proteínas anormales o no plegadas, evitando una agregación adicional de proteínas. Se han explorado péptidos pequeños de α-cristalina para prevenir enfermedades inducidas por agregación de proteínas, incluidas las cataratas, como se describe en una revisiónanterior 155. Sin embargo, el aumento o disminución de la actividad tipo chaperona de α-cristalinos en modelos murinos demuestra que cualquiera de los dos escenarios conduce a un aumento de la gravedad de la catarata y sugiere que una actividad adecuada similar a la chaperona de los cristalinos α es crucial para la transparencia del cristalino156. Los beta- y los γ-cristalinos pertenecen a su propia familia de proteínas β/γ-cristalinas y son específicos de células de fibra; En mamíferos, existen 7 isoformas de β-cristalinos que existen como dímeros, tetrámeros o oligómeros de orden superior, y hay 7 isoformas de γ-cristalinos que son monómeros, como se describe en una revisiónanterior 125. Además de las funciones estructurales, los β y γ-cristalinos se une a los iones calcio y regulan la disponibilidad y reservas de iones calcio en las fibras del cristalino 157,158,159,160,161.

Proteínas citoesqueléticas y de membrana del cristalino

Las células epiteliales y fibrosas del cristalino tienen redes de filamentos intermedios de F-actina, queratina o vimentina, filamentos intermedios especializados con perlas y microtúbulos, como se describió en revisiones anteriores. 162.163.164.165.166. Además de las funciones en el desarrollo del ojo y elcristalino 31,32,33,34, las diversas redes de F-actina en células epiteliales y fibrosas del cristalino son importantes para la transparencia del cristalino 167,168,169,170,171,172. Trabajos recientes han demostrado que la alteración de la red F-actina afecta a la biomecánica del cristalino 173,174,175,176. Los filamentos intermedios compuestos de vimentina o queratina solo están presentes en las primeras etapas de la diferenciación celular de fibras de cristalino o durante el desarrollo embrionario,respectivamente 177,178,179,180,181; en cambio, todas las fibras del cristalino tienen filamentos intermedios con perlas compuestos por heterodímeros de filensina (también conocida como CP95/CP115 y codificada por Bsfp1) y CP49 (también conocida como faquinina y codificada por Bsfp2)182,183,184. El aspecto de cuentas de estos heterodímeros se debe a oligómeros formados por CP49 y filensina que decoran el núcleo del filamento185,186 y a la unión de α-cristalinos a lo largo de estos filamentos intermediosespecializados 187,188,189,190,191. La pérdida de filensin o CP49 conduce a la pérdida total de esta red 192,193,194,195. La alteración de los filamentos intermedios de vimentina o filamentos intermedios con cuentas causa cataratas en modelos humanosy animales 192,193,196,197,198,199,200,201,202,203,204, mostrando la importancia de estas redes citoesqueléticas para la transparencia del cristalino. Trabajos recientes sugieren que los microtúbulos son importantes para la elongación de las células de fibrasdel cristalino (205,206) y la formación de la zona libre de orgánulos(177).

Las uniones adherentes que interactúan con el citoesqueleto de actina son importantes para la formación delcristalino 207 y la diferenciación de las células de fibra. La E-cadherina y la N-cadherina se expresan ambas en células epitelialesdel cristalino 208,209,210,211, y la E-cadherina se desactiva al inicio de la diferenciación de célulasfibrosas 212. La N-cadherina se expresa altamente en las células de fibras del cristalino y se enriquece en los puntos medios del pie hexagonal basal de las células fibrosasalargadas 8,209. La pérdida de N-cadherina tras la formación de células fibrales primarias provoca una alteración de la elongación de las células fibrares secundarias debido a la migración anormal de las puntas apicales de las fibras diferenciadoras a lo largo de la superficie apical de las células epitelialesanteriores 213. La interrupción de la señalización bidireccional Eph-efrina en el cristalino causa defectos en las unionesadherentes 4,7,214,215,216.

Otras proteínas importantes de membrana cristalina incluyen las acuaporinas; conexinas; MP20, tal como se describió en una reseñaanterior 217; Galectin 3; proteína interfibrosa relacionada con galectina (GRIFIN); integrinas, tal como se describió en una revisiónanterior 218; y secretó proteínas ácidas y ricas en cisteína (SPARC). Las acuaporinas y conexinas se discuten en la siguiente sección. MP20 (también conocida como MP17 o Lim2) es una proteína de membrana específica del cristalino con funciones de adhesióncélula-célula 85,219 que es abundante en las célulasfibrosas 220,221; las mutaciones en MP20 provocancataratas 222.223.224.225.226.227.228.229.230. Trabajos recientes han mostrado interacciones entre MP20 y galectina 3, otra molécula importante de adhesióncélula-célula 231,232,233. GRIFIN, una isoforma específica de lente de galectina, está localizada en las membranas celulares de fibras e interactúa con Pax6, cristalinas ycadherinas 234,235,236,237. Las integrinas son enlaces importantes, entre la matriz extracelular (ECM) y el citoesqueleto, necesarios para el desarrollo normal del cristalino. Las isoformas de integrina expresadas en el cristalino actúan como receptores para componentes de la cápsula como laminina, colágeno ofibronectina 8,238,239,240,241,242,243,244,245. Cada componente de la matriz puede interactuar con múltiples integrinas, lo que conduce a una señalización diversa a través de la expresión espaciotemporal de las integrinas durante el desarrollo y crecimiento delcristalino 218. Existe un interés particular en comprender los cambios en TGFβ, integrinas y componentes de la ECM durante la transición epitelial a mesenquimata en células epiteliales residuales del cristalino tras la cirugía de cataratas, lo que conduce a la opacificación de la cápsula posterior, como se describe en una revisiónanterior 218. SPARC, una molécula de adhesión y proliferación célula-célula, está localizada en el epitelio del cristalino y está ausente en las fibrasdiferenciadoras 246. La pérdida de SPARC provocacataratas 246,247,248, y estudios recientes han demostrado que SPARC puede tener funciones similares a laschaperonas 249, afecta a integrinas y proteínasECM 250,251,252, e influye en la vía demicrocirculación 253.

La vía microcirculatoria de un tejido avascular

Debido a la falta de suministro sanguíneo, el cristalino completamente formado genera su propia vía de microcirculación para suministrar nutrientes y eliminar residuos, como se describió en revisiones anteriores254,255,256,257. Una corriente iónica entra en el cristalino por los polos anterior y posterior y sale en elecuador 258. La corriente de entrada depende del movimiento de sodio hacia los espacios extracelulares entre las células de la lente en cada polo a lo largo de un gradiente de concentración generado por el transporte activo, y la corriente de salida se facilita mediante canales de unión de hueco en las membranas de las células fibrosas concentradas cerca del ecuador de la lente, permitiendo la salida de iones de sodio en el ecuador de la lente259. Las células epiteliales ecuatoriales y de fibra periférica tienen una alta expresión de bombas de Na+/K+ ATPasa que intercambian activamente 3 iones de sodio fuera de las células por 2 iones potasio del ambiente extralenticular 260,261,262. El cristalino mantiene una alta concentración de potasio (135mM) y una baja concentración de sodio (16mM) para crear las condiciones que permitan que el sodio vuelva a entrar en el cristalino en los polos, bajando el gradiente deconcentración de 259.263. Además de la ATPasa Na+/K+, el cotransportador iónico Na-K-2Cl cotransporter 1 (NKCC1) también ayuda a regular las concentraciones de iones de la lente mediante la activación por canales mecanosensibles, como se describió en una revisiónanterior 264.

Las uniones de brecha en el cristalino están compuestas por tres conexinas: la conexina 43 (Cx43 o α1), Cx46 (o α3) y Cx50 (o α8)265,266. Cx43 se expresa principalmente en células epiteliales delcristalino 267, y aunque la iniciación de la formación de células fibrosas es normal en lentes Cx43 KO, la interfaz entre células epiteliales y fibrosas ha aumentado el espacio extracelular y las vacuolas intracelulares, lo que sugiere una función de Cx43 en el equilibrio osmótico268. Cx46 está concentrado en células de fibras de cristalinos, y Cx50 está presente tanto en células epiteliales como encélulas de fibra 269. Cx23 también se expresa en células fibrosas de lentes de ratón, pero no en lentes humanas 270,271,272,273. Una mutación dominante en Cx23 causa defectos en las células fibrosas enratones 270, pero las lentes Cx23 KO no presentan defectos notables274. Seis subunidades de connexina forman un conexón o hemicanal, y un conexón en una celda se acopla con otro en la celda vecina para formar una unión de hueco, que crea un poro de ~10 angstrom entre las células vecinas, permitiendo el intercambio de pequeñas moléculas, iones yagua 275,276. Los hemicanales de connexina permiten el paso de materiales entre el citoplasma intracelular y el entorno extracelular, como se describe en revisiones anteriores277,278, y los hemicanales son importantes para lamicrocirculación 279, el transporte mecanosensible de nutrientes yantioxidantes 280,281,282,283 y la respuesta al estrésoxidativo 284,285,286.287.288. Las uniones gap se congregan en grandes placas en la membrana de la fibra celular; En el cristalino, las placas pueden tener un diámetro de micrón y están alineadas a lo largo de los lados largos de las células fibrosasvecinas 289. La pérdida de Cx46 en lentes de ratón conduce a cataratas nucleares densas debido a la obstrucción de la vía de salida de la microcirculación delcristalino 290,291. El ensamblaje y/o estabilidad de grandes placas Cx46 en la membrana de la célula fibrosa requiere la F-actina y las redes intermedias de filamentoscon perlas 289. Cx50 KO provoca microftalmia, cataratas nucleares leves y lentes pequeñas debido a una proliferación anormal de célulasepiteliales 292,293. La pérdida de Cx50 afecta a la compuerta de las placas restantes de unión Cx46 en las células de fibradel cristalino 139. El reemplazo de Cx50 por Cx46 knock-in expresado bajo el locus endógeno Cx50 (4 copias de Cx46) rescata cataratas debido a la pérdida de Cx50 y aumenta el acoplamiento de unión entre fibras, pero estas lentes transparentes de knock-in siguen siendopequeñas 142,294. Por tanto, Cx46 no puede reemplazar la función de crecimiento de lente de Cx50. La estrategia knock-in también se ha utilizado para rescatar cataratas nucleares causadas por proteínas mutantes γB-cristalina, lo que sugiere que un mayor acoplamiento de unión gap puede ser una estrategia para mejorar la homeostasis del cristalino y la prevenciónde cataratas 295.

El flujo iónico generado por los iones de sodio va acompañado por el flujo de agua hacia las células del cristalino a través de los canalesde acuaporina 259. Los canales de aquaporina están compuestos por Aqp1 en las células epiteliales, mientras que en las células de fibra, Aqp0 (también conocido como MIP) y Aqp5 forman canales de agua, dependiendo de la madurez de las células, como se describió en revisionesprevias 264,296,297. El movimiento del agua a través de canales de unión de hueco genera un gradiente de presión hidrostática a través de la lente298,299, y este gradiente mantiene la presión osmótica de la lente a través de canales mecanosensibles de potencial receptor transitorio 1 (TRPV1) y TRPV4 que aumentan y disminuyen, respectivamente, la presión hidrostáticade la lente 299,300,301,302. La disminución de la tensión zonular en la lente disminuye la presión hidrostática, activando TRPV1 y posteriormente NKCC1 para aumentar la concentración de iones en la lente y impulsar el flujo de agua hacia la lente para restaurar la presión hidrostáticanormal 300,301. Por el contrario, el aumento de la tensión zonular y el volumen del cristalino activan TRPV4 y, posteriormente, Na+/K+ ATPasa para disminuir la concentración de iones de lente y, por tanto, disminuir la presión hidrostática 300,301,302.

Los nutrientes esenciales y aminoácidos se transportan al cristalino a través de la vía demicrocirculación 303, y este transporte es especialmente importante para las fibras de OFZ. Los transportadores facilitadores de glucosa (GLUT) se encuentran en células epiteliales y de fibras del cristalino; GLUT1 se expresa en ambos tipos celulares, y GLUT3 en célulasepiteliales 304,305,306,307. Los ratones KO GLUT1 desarrollan cataratas, lo que sugiere que la captación de glucosa es necesaria para la transparenciadel cristalino 308. El glutatión (GSH), un antioxidante importante para la transparencia delcristalino 309,310, se produce en el cristalino y puede ser transportado al cristalino desde el humoracuoso 311,312,313,314,315. La cisteína, el glutamato y la glicina son aminoácidos esenciales para la síntesis de GSH, y la acumulación de estos aminoácidos está presente en la corteza y las regiones nucleares delcristalino 314,315. La disminución relacionada con la edad en la síntesis de GSH o el aumento del uso de GSH pueden provocar una disminución de la disponibilidad de GSH en el cristalino, especialmente en el núcleo 316,317,318,319,320,321. Las peroxidasas de glutatión (GPX) utilizan GSH como coenzima para neutralizar el hidroperóxido, y trabajos recientes muestran que la ferroptosis debida a peróxidos lipídicos tóxicos puede provocar cataratas debido a la alteración deGPX4 322,323.

Arquitectura de lentes 3D y biomecánica

El patrón de fibras de lente en filas organizadas de células hexagonales se origina a partir del patrón de células epiteliales ecuatoriales en filas meridionales (Figura 1A). Los mecanismos que impulsan la organización de células epiteliales ecuatoriales empaquetadas aleatoriamente y con forma de adoquines en células filas meridionales de forma hexagonal giran en torno al citoesqueleto de actina. La señalización de la tirosina quinasa receptora EphA2 es necesaria para impulsar la acumulación de F-actina en los vértices de las células hexagonales meridionales para promover la organización celular 7.324. La miosina IIA, una proteína contráctil que se une a la F-actina, también es importante para promover la forma de las célulashexagonales 8,325,326. Durante mucho tiempo se teoriza que este empaquetado altamente ordenado de células fibrosas es necesario para la transparencia del cristalino, pero el empaquetado incorrecto debido a la pérdida deEphA2 7.324, mutaciones en miosinaIIA 325.326 o células deformes producidas durante la edad130 sugieren que el empaquetado celular hexagonal no es necesario para la transparencia.

Las células fibrosas que se extienden desde los polos anterior hasta posterior pueden medir varios milímetros de longitud dependiendo de la especie animal y el tamaño delcristalino 327. Normalmente, las células fibrosas miden solo 4–7 μm en seccióneficaz 327, y estas células largas y delgadas están unidas por interdigitaciones dinámicas entre células celulares que forman una cremallera 3D entre las células de fibra vecinas, como se describe en una revisiónanterior 328. Las interdigitaciones de las células de fibras de cristalino presentan patrones complejos que cambian a medida que las células se diferencian y maduran desde 1) fibras periféricas recién formadas con pequeñas protuberancias a lo largo de los lados cortos y protuberancias en bola y alveolaje a lo largo de los lados largos, 2) células fibrosas maduras que sufren pérdida de orgánulos y que tienen grandes paletas con pequeñas protuberancias entrelazadas a lo largo de los lados cortos, 3) fibras perinucleares con grandes protuberancias entrelazadas a lo largo de los lados cortos y interdigitaciones de lengua y ranura a lo largo de toda la membrana, y 4) fibras nucleares con grandes protuberancias a lo largo de los lados cortos y morfología globular de la membrana a lo largo de todala membrana 137.328.329.330.331.332.333.334.335, 336.337.338.339 (Figura 1B). Trabajos recientes han proporcionado evidencia directa de que las interdigitaciones entre células de fibras del cristalino que dependen de redes de F-actina son importantes para la rigideztisular 174, apoyando una hipótesis largamente sostenida. La pérdida de ARVCF, un componente de las uniones adherentes, conduce a interdigitaciones anormales de células fibrosas, agrandamiento del espacio extracelular y cataratas corticales de inicio temprano340. Los defectos en la rigidez y tamaño del núcleo del cristalino están correlacionados con cambios en las interdigitaciones de la lengüeta y ranura y la transición tardía a la morfología de la membranaglobular 131.

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Figura 3: Patrón de suturas de lente. Cada línea de color representa una única celda de fibra. (A) Las células fibrosas en el cristalino embrionario humano forman una sutura en Y. La sutura en Y se refleja en los polos anterior y posterior. (B) A medida que el cristalino humano continúa desarrollándose y creciendo, la sutura se volverá más ramificada. Aquí se representa una sutura de cuatro ramas para simplificar. El patrón de sutura está desplazado entre los dos polos. Los dibujos animados no están dibujados a escala. Modelado según el 45. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

La forma general del cristalino varía según la especie, y se teoriza que la curvatura de las células fibrados y el tipo de sutura determinanla forma del cristalino 341,342. La sutura se forma por la unión de las puntas de las células fibrosas alargadas en los polos anterior y posterior, y la sutura se refleja entre los dos polos 11,12,13,343 (Figura 3). En las lentes de ratón, la sutura tiene forma de Y, y en las lentes de primates y humanos, la sutura comienza en forma de Y y se vuelve más ramificada a partir delos 11, 12 y 45 años. Curiosamente, la sutura en Y en lentes de ratón limita la elasticidad o resistencia del cristalino tras la eliminación de una carga mecánica, y las suturas ramificadas en lentes KO con interrupción de la señalización de efrina de Eph están correlacionadas con una mayorresiliencia 344. La formación normal de la sutura del cristalino requiere comunicación de la unión de huecos345, y las cataratas anteriores relacionadas con la edad en lentes de ratón son el resultado de una formación incompleta desutura 130.

Las propiedades biomecánicas del cristalino pueden verse influenciadas por una variedad de factores moleculares, celulares y tisulares, como se describió en una revisiónanterior 16. Se cree que el aumento de la rigidez del cristalino relacionado con la edad es un factor principal que contribuye a lapresbicia 346. En los humanos, al observar objetos lejanos, la relajación de los músculos ciliares estira las fibras zonulares unidas a la cápsula, lo que provoca el aplanamiento delcristalino 1. Al enfocar algo cercano, el músculo ciliar se contrae permitiendo que los zónulos se relajen, y el cristalino se redondea hacia arriba para enfocar la luz del objetocercano 1. Este proceso de acomodación requiere propiedades biomecánicas del cristalino, contracción del músculo ciliar y tensión zonular. Con la edad, los estudios han mostrado poco o ningún cambio en la contractilidad del músculo ciliar y en la flexibilidad y tensión zonular 347,348,349,350. Varios estudios han sugerido que el aumento del tamaño del cristalino y del núcleo y la rigidez contribuyen al endurecimiento general del cristalino completo a partir delos 26.351.352.353.354. Sin embargo, estudios sobre la rigidez del cristalino con la edad en ratones sugieren que hay poca correlación entre el tamaño del cristalino y el núcleo, con rigidez totaldel cristalino 130,132, lo que indica que otros factores influyen en el endurecimiento del cristalino relacionado con la edad. Trabajos recientes han demostrado que los cambios en las redes del citoesqueleto afectan a la rigidez del cristalino; La pérdida de tropomiosina 3.5, una proteína estabilizadora de F-actina, afecta la composición y disposición de las redes de F-actina en la membrana de las fibras celulares y disminuye la rigidez delcristalino 173. De manera similar, mutaciones espontáneas en varias líneas de ratones salvajes consanguíneos conducen a un KO espontáneo de CP49192.355 y lentes másblandas 356.357. Las membranas celulares de fibra del cristalino tienen un contenido inusualmente alto de colesterol 358,359,360,361,362,363, lo que puede regular la elasticidad dela membrana 364. Se teoriza que los cambios en el contenido de colesterol de membrana y la unión de los α-cristalinos a la membrana celular de fibra con la edad aumentan la rigidez del cristalino 365,366,367,368,369,370,371,372.

Desafíos y métodos novedosos para estudiar el objetivo

La estructura 3D del cristalino crea desafíos para entender la disposición célula-célula y para crear modelos in vitro adecuados que recapitulen la arquitectura tisular. Aunque se han elucidado valiosas ideas sobre señalización y localización de proteínas mutantes utilizando células inmortalizadas o de cultivo primario, las células epiteliales de lente aislada no presentan la morfología cuboidal característica ni la misma expresión génica o estructuras citoesqueléticas que las células epiteliales de lentenativas 373. In vitro lentoid, como se describe en una revisión anterior,los modelos 374 y lente375 crean células similares a fibras y bolas de células que se asemejan a una mini lente, respectivamente. Estos modelos crean una estructura transparente similar a una lente que puede ser útil para fines rápidos de cribado de drogas, pero ninguno de los dos recapitula la organización normal de las células de fibras ni la estructura 3D de la lente. Se han desarrollado muchos protocolos para localizar proteínas en secciones de tejido de cristalino e inmunotinción, y este método sigue siendo la forma más eficiente de entender si las proteínas se expresan en compartimentos celulares específicos. Sin embargo, la sección de tejidos para histologia e inmunotinción puede ser difícil, especialmente en muestras de mamíferos adultos mayores, debido a la fijación incompleta delcristalino 137; y estudiar la estructura 3D en secciones 2D elimina detalles importantes para entender la forma de las células, las interacciones entre células y la localización de proteínas. Aunque la microscopía electrónica (EM) sigue siendo el estándar de oro para estudiar la forma de las células de fibras, localizar proteínas en muestras de EM sigue siendo un reto376.377.378. Trabajos recientes con monturas planas de la monocapa epitelial 4,7,324,373, tinción de células de fibra única 85,173,174,379 e imagen de lente entera 4,7,324,344,380,381 han revelado información importante sobre adherencias célula-célula, biomecánica del cristalino y redes del citoesqueleto cambiante en las fibras del cristalino.

Las células epiteliales y de fibra tienen funciones diferentes, transcriptomas y proteomas, y estudios previos que comparaban los distintos compartimentos celulares resultaron difíciles porque solo hay una monocapa de células epiteliales que cubre el hemisferio anterior, limitando la cantidad de ARN o proteína que se puede recoger sin agrupar muchas muestras. Los avances en técnicas de extracción de ARN, PCR en tiempo real y electroforesis capilar automatizada han permitido el análisis génico y proteico de muestras de células epiteliales del cristalino recogidas de un par de ojos de ratón 130,132,373,382 o regiones microdiseccionadas del epitelio del cristalino, fibras corticales y fibrasnucleares 383. La transcriptómica unicelular permite un perfilado en profundidad de células cristalinas de embriones de pez cebra y embriones de larva ypollo 384,385. Estos nuevos métodos abren la puerta a los mecanismos moleculares que mantienen cada compartimento celular del cristalino durante el envejecimiento normal y la patología.

A medida que avanza el campo, es importante recordar que el fondo genético de ratones puede desempeñar papeles importantes en patología de lentes386,387 y biomecánica 355,356,357, por lo que los controles de camada para experimentos son cruciales para el análisis de datos. Los modelos de ratones mutantes y KO proporcionan un sistema para estudiar cataratas relacionadas con la edad y un aumento de la rigidez del cristalino 130.356.357.388.389.390.391.392.393.394.395.396.397, y debido a la vida relativamente corta de los ratones, los estudios de envejecimiento deberían realizarse en animales viejos en lugar de extrapolar datos de animales jóvenes.

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Conclusiones

Los avances tecnológicos en transcriptómica, proteómica, imagen y pruebas biomecánicas han mejorado nuestra comprensión de la biología del cristalino, fisiología y patología. Nuestro conocimiento creciente sobre las diferencias entre poblaciones distintas de células epiteliales y fibrosas será importante para entender los cambios durante el envejecimiento y los mecanismos de la longevidad de proteínas y células. Ha aumentado el interés en desarrollar intervenciones farmacéuticas para pre...

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Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Este trabajo fue financiado por la subvención R01 EY032056 (a CC) del Instituto Nacional de la Vista. Los autores agradecen a Isaiah J. Innis y Gryffin M. Flowers sus valiosos comentarios.

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