Este metaanálisis de 17 estudios (1.708 pacientes con carcinoma hepatocelular) encontró valores agrupados de sensibilidad, especificidad y área bajo la curva de 0,87, 0,79 y 0,90, respectivamente, para la predicción radiómica de alta expresión de Ki-67; la heterogeneidad sustancial indica la necesidad de investigaciones estandarizadas.
Artículo de investigación
Un metanálisis de modelos basados en radiómica para la evaluación preoperatoria del estado de Ki-67 en el carcinoma hepatocelular
* These authors contributed equally
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Resumen
Resumen
Este estudio tuvo como objetivo evaluar el valor diagnóstico de las características radiómicas para predecir los niveles de expresión de Ki-67 en el carcinoma hepatocelular (HCC) mediante un metaanálisis. Se realizaron búsquedas sistemáticas en bases de datos electrónicas, incluyendo PubMed, Web of Science, la Biblioteca Cochrane y Embase, para identificar estudios clínicos relevantes publicados hasta el 20 de agosto de 2025. Se incluyeron estudios que utilizaran características radiómicas para predecir los niveles de expresión de Ki-67 en pacientes con HCC. Se evaluaron la sensibilidad, la especificidad y las curvas resumen de característica operativa del receptor, y se calculó el área bajo la curva (AUC). En total, se incluyeron 17 estudios que involucraron a 1.708 pacientes con HCC. La sensibilidad agrupada fue de 0,87 (intervalo de confianza del 95% [IC], 0,81–0,91), la especificidad agrupada fue de 0,79 (IC del 95%, 0,71–0,85) y el valor global de AUC fue de 0,90 (IC del 95%, 0,87–0,93). Los valores agrupados de AUC para los puntos de corte de Ki-67 del 10% y >10% fueron de 0,89 (IC del 95%, 0,86–0,92) y 0,90 (IC del 95%, 0,87–0,92), respectivamente. Los valores de AUC para las características radiómicas derivadas de imágenes por resonancia magnética y ultrasonido fueron de 0,88 (IC del 95%, 0,85–0,91) y 0,92 (IC del 95%, 0,89–0,94), respectivamente. El valor de AUC para los modelos de predicción basados en regresión logística fue de 0,89 (IC del 95%, 0,86–0,92). Las características radiómicas mostraron un desempeño diagnóstico agrupado prometedor para predecir una alta expresión de Ki-67 en el HCC. Sin embargo, hubo una heterogeneidad considerable entre los estudios incluidos. Se requiere más investigación estandarizada para validar estos hallazgos.
Introducción
Durante la última década, la incidencia y prevalencia del cáncer de hígado han aumentado progresivamente, convirtiéndolo en una carga de enfermedad significativa y creciente a nivel mundial. Específicamente, el carcinoma hepatocelular (HCC) representa el 90 % de todos los diagnósticos de cáncer de hígado primario y es la cuarta causa más común de muertes relacionadas con cáncer en el mundo, con 840 000 nuevos casos reportados en 20181,2. A pesar de los recientes avances en técnicas quirúrgicas, intervenciones locales y terapias sistémicas, el pronóstico a largo plazo de los pacientes con HCC sigue siendo subóptimo, con tasas de supervivencia global a 5 años que oscilan entre el 13 % y el 36 %3,4,5. Esto se debe en gran parte a su inicio insidioso, las dificultades para el diagnóstico temprano y la alta heterogeneidad biológica del tumor. Estos desafíos subrayan una limitación crítica de las estrategias diagnósticas actuales: las evaluaciones histopatológicas tradicionales son invasivas y no pueden proporcionar una evaluación completa y en tiempo real de la biología tumoral dinámica. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas herramientas no invasivas que puedan cuantificar con precisión el potencial maligno intrínseco de los tumores es fundamental para avanzar en la medicina personalizada en el HCC.
Entre varios biomarcadores moleculares pronósticos, Ki-67 es un indicador bien establecido de la proliferación celular y está estrechamente asociado con el pronóstico en múltiples malignidades. Ki-67 refleja la actividad proliferativa y se expresa ampliamente en células tumorales; su alta expresión se correlaciona fuertemente con una mayor invasividad y una diferenciación deficiente, actuando como un predictor de la agresividad tumoral6. En el carcinoma hepatocelular (HCC), múltiples estudios han confirmado que una alta expresión de Ki-67 se asocia significativamente con un mayor tamaño tumoral, invasión vascular, un grado más elevado según Edmondson-Steiner y una etapa avanzada según la clasificación de extensión del tumor, ganglios afectados y metástasis. Además, actúa como un predictor independiente de recurrencia posoperatoria y de una menor supervivencia general7,8,9,10. Dado que los niveles de expresión de Ki-67 reflejan el estado proliferativo de las células tumorales —siendo los niveles elevados indicativos de una mayor invasividad y una progresión más rápida de la enfermedad—, este biomarcador tiene un valor considerable en la estratificación pronóstica, la toma de decisiones terapéuticas y el seguimiento del tratamiento en el HCC. Sin embargo, la evaluación clínica actual de Ki-67 depende de la obtención invasiva de tejido. Este enfoque no solo conlleva riesgos del procedimiento y malestar para el paciente, sino que, lo que es más importante, debido a la considerable heterogeneidad espacial y temporal del HCC, una única biopsia puede no representar el estado proliferativo global del tumor, lo que potencialmente podría llevar a interpretaciones clínicas erróneas11. Por lo tanto, existe una necesidad clínica urgente de un método no invasivo y reproducible que pueda capturar de forma integral la heterogeneidad espacial de la expresión de Ki-67.
La aparición de la radiómica ofrece un enfoque potencial para abordar esta limitación. La radiómica implica la extracción de alto rendimiento de numerosas características cuantitativas a partir de imágenes médicas estándar, como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) o la tomografía por emisión de positrones (PET), y la construcción de modelos predictivos mediante algoritmos de aprendizaje automático o aprendizaje profundo para descifrar la biología tumoral subyacente12. En la investigación del carcinoma hepatocelular (HCC), la radiómica se ha aplicado con éxito en la clasificación tumoral, la predicción de la invasión microvascular, la evaluación de la expresión génica y el monitoreo de la respuesta al tratamiento. Aunque varios estudios han intentado desarrollar modelos radiómicos para predecir la expresión de Ki-6713,14, aún existe una variabilidad considerable entre los estudios en cuanto al tamaño de la muestra, las modalidades de imagen, los métodos de extracción de características y el desempeño del modelo. Por lo tanto, se requiere un metaanálisis sistemático para sintetizar cuantitativamente estos hallazgos heterogéneos, establecer estimaciones diagnósticas agrupadas robustas e identificar las principales fuentes de variación clínica y metodológica, proporcionando así una base basada en evidencia para la futura estandarización y traslación clínica. En la práctica, la traslación clínica de la radiómica enfrenta desafíos relacionados con la reproducibilidad de las características y limitaciones específicas de cada modalidad, como la dependencia de los parámetros de escaneo en la RM o la dependencia del operador en el ultrasonido. En consecuencia, la utilidad clínica de estos modelos debe evaluarse críticamente según su nivel de estandarización metodológica y su validación externa. La aplicabilidad clínica y la robustez de estos modelos aún no han sido evaluadas sistemáticamente. Por lo tanto, este estudio evalúa exhaustivamente el desempeño diagnóstico de los modelos radiómicos para predecir el estado de expresión de Ki-67 en el HCC, proporcionando así una base basada en evidencia para la futura estandarización y traslación clínica.
Protocolo
Estrategia de búsqueda y fuente de información
De acuerdo con las Directrices Preferidas para la Presentación de Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA) 202015, se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Web of Science, Cochrane Library y Embase desde el inicio de cada base de datos hasta el 20 de agosto de 2025, sin restricciones de idioma (véase Archivo complementario 1). La estrategia de búsqueda se construyó agrupando palabras clave y encabezamientos temáticos (como los Encabezamientos de Materias Médicas [MeSH] en PubMed y Emtree en Embase) en tres bloques lógicos mediante los operadores booleanos ‘AND’ y ‘OR’. Estos bloques se aplicaron a los campos de título, resumen o tema en cada base de datos de la siguiente manera: (1) radiómica, modelos e imágenes: ‘radiomics’, ‘análisis de textura’, ‘características de la imagen’, ‘imagen por resonancia magnética’ (o ‘MRI’), ‘tomografía computarizada de rayos X’ (o ‘CT’), ‘ecografía’ (o ‘ultrasonido’), ‘aprendizaje profundo’, ‘aprendizaje automático’ y ‘logística’; (2) enfermedad: ‘carcinoma hepatocelular’, ‘cáncer de hígado’, ‘HCC’ y ‘hepatoma’; y (3) antígeno: ‘antígeno Ki-67’, ‘Ki-67’, ‘Ki67’ e ‘índice de proliferación’. La sintaxis exacta de búsqueda se ajustó para adaptarse a las reglas específicas de cada base de datos (por ejemplo, utilizando etiquetas [Title/Abstract] y [MeSH] en PubMed, y etiquetas ‘:ti,ab’ o ‘/exp’ en Embase). También se realizó una búsqueda manual de las bibliografías de los estudios recuperados, junto con artículos de revisión relevantes, para identificar cualquier publicación adicional elegible. El protocolo del estudio se ha registrado retrospectivamente en la base de datos INPLASY con el número de registro INPLASY202670061.
Criterios de elegibilidad
Para garantizar una selección de estudios clínicamente relevante, la elegibilidad de los estudios recuperados se determinó utilizando el marco PICOS (Población, Intervención, Comparación, Resultado y Diseño del estudio).
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) población de estudio compuesta por pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular (HCC) según examen histopatológico de tejido resecado o biopsiado, o de acuerdo con pautas clínicas y de imagen establecidas; (2) uso de radiómica, aprendizaje profundo o características texturales derivadas de modalidades de imagen médica (incluyendo TC, RM o ultrasonografía) para predecir los niveles de expresión tumoral de Ki-67; (3) evaluación histopatológica de los niveles de expresión de Ki-67 en especímenes tumorales, con un valor umbral claramente definido para clasificar a los pacientes en grupos de alta y baja expresión; (4) disponibilidad de resultados diagnósticos en forma de una tabla de contingencia 2 × 2 que permita calcular el rendimiento de la prueba; y (5) estudios clínicos originales revisados por pares.
Se excluyeron los estudios si (1) eran resúmenes de conferencias, informes de casos, revisiones sistemáticas u otra investigación no original; (2) contenían datos insuficientes sobre los resultados para un análisis cuantitativo; (3) eran publicaciones duplicadas; y (4) no estaban disponibles en texto completo.
Protocolo de selección de estudios y extracción de datos
Para llevar a cabo la selección de la literatura, todas las citas recuperadas de las bases de datos electrónicas se combinaron y se identificaron y eliminaron sistemáticamente los registros duplicados. Posteriormente, dos investigadores revisaron de forma independiente la literatura restante según los criterios de inclusión y exclusión predefinidos. En primer lugar, se examinaron los títulos y resúmenes, y los estudios potencialmente elegibles pasaron a una evaluación completa del texto. Cualquier discrepancia entre los dos revisores se resolvió mediante discusión o consultando a un tercer investigador para alcanzar un consenso.
Después de completar el proceso de selección, los mismos dos investigadores extrajeron independientemente los datos utilizando un formulario de extracción estandarizado y predeterminado. La información extraída incluyó características básicas del estudio, detalles demográficos de la población estudiada y datos sobre el desempeño diagnóstico, específicamente el número de verdaderos positivos, falsos positivos, verdaderos negativos y falsos negativos. Para los estudios con datos faltantes o ambigüedades no resueltas, contactamos a los autores correspondientes por correo electrónico para solicitar los datos originales, y excluimos los estudios si los datos requeridos seguían estando disponibles.
Evaluación de la calidad y del riesgo de sesgo
La calidad de los estudios diagnósticos incluidos se evaluó mediante la herramienta Evaluación de la Calidad de Estudios de Exactitud Diagnóstica 2 (QUADAS-2, por sus siglas en inglés), desarrollada por Whiting et al. en la Universidad de York16. Este instrumento evalúa cuatro dominios: selección de pacientes, prueba índice, estándar de referencia, y flujo y temporización. Cada dominio se calificó en cuanto al riesgo de sesgo como «alto», «bajo» o «incierta». Dos investigadores realizaron de forma independiente la evaluación de calidad. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión o consultando a un tercer investigador para alcanzar un consenso.
Análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata versión 16.0 y el gestor de revisiones (RevMan) versión 5.3. RevMan se utilizó para evaluar la calidad metodológica, determinar el riesgo de sesgo y generar los resúmenes visuales correspondientes. La precisión diagnóstica se analizó en Stata 16.0 con el módulo jerárquico midas. La sensibilidad y especificidad agrupadas, junto con sus intervalos de confianza del 95% (IC), se estimaron mediante un modelo de efectos aleatorios bivariado. El rendimiento diagnóstico general se resumió construyendo una curva jerárquica de características operativas del receptor (HSROC) y calculando el área correspondiente bajo la curva (AUC). La heterogeneidad entre estudios se examinó mediante la prueba Q de Cochran y el estadístico I2, considerándose indicativos de homogeneidad aceptable valores de I2 inferiores al 50% o valores de P de la prueba Q superiores a 0,10. Para investigar posibles fuentes de heterogeneidad, se llevaron a cabo análisis de subgrupos preespecificados según los valores de corte de Ki-67, la modalidad de imagen y el modelo de predicción. La presencia de un efecto umbral se evaluó determinando la correlación de Spearman entre la sensibilidad transformada mediante logito y el logito de (1 − especificidad). El posible sesgo de publicación se evaluó mediante la prueba de asimetría del embudo de Deeks. A menos que se indique lo contrario, todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y la significación estadística se definió como P < 0,05.
Resultados
Características de los estudios incluidos
Mediante una búsqueda sistemática en bases de datos electrónicas, se identificaron inicialmente 3.923 estudios para su revisión. Después de excluir 2.032 registros duplicados y 1.719 estudios irrelevantes, se revisaron íntegramente 172 artículos. Según los criterios predefinidos de inclusión y exclusión, finalmente se incluyeron 17 estudios13,14,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31 en el metaanálisis (Figura 1).
Las características básicas de los estudios incluidos se resumen en Tabla 1. Estos 17 estudios comprendieron un total de 1.708 pacientes con carcinoma hepatocelular, de los cuales 962 presentaron alta expresión de Ki-67 y 746 baja expresión. Se aplicaron diversos valores de corte para la expresión de Ki-67 entre los estudios: 8 estudios utilizaron el 10 %, mientras que los 9 restantes emplearon umbrales diferentes >10%, con un rango del 14% al 50%; la resonancia magnética fue la fuente más común de características radiómicas (n = 9), seguida de la ecografía (n = 5) y la tomografía computarizada (n = 3). Diez estudios utilizaron únicamente características radiómicas para la predicción de Ki-67, mientras que los otros 7 combinaron características radiómicas y clínicas para construir modelos predictivos. En cuanto a las técnicas de modelado, la regresión logística se empleó en 14 estudios, y modelos de aprendizaje automático, incluyendo máquina de vectores de soporte (SVM, n = 2) y Xception (n = 1), se utilizaron en 3 estudios. Además, 5 estudios tenían un diseño prospectivo y 12 eran retrospectivos.
Valor diagnóstico de las características radiómicas para predecir la expresión de Ki-67
Se incluyeron un total de 17 estudios que evaluaban la precisión diagnóstica de las características radiómicas para predecir los niveles de expresión de Ki-67 en el carcinoma hepatocelular (HCC). El metanálisis con efectos aleatorios mostró una sensibilidad agrupada de 0,87 (IC del 95 %: 0,81–0,91) y una especificidad agrupada de 0,79 (IC del 95 %: 0,71–0,85) para predecir una expresión elevada de Ki-67. Se observó heterogeneidad significativa entre los estudios (sensibilidad: I2 = 80,81 %; especificidad: I2 = 86,86 %), como se muestra en la Figura 2. El coeficiente de correlación de Spearman fue de −0,062 (P = 0,814), lo que indica ausencia de un efecto umbral estadísticamente significativo. El análisis de SROC arrojó un AUC de 0,90 (IC del 95 %: 0,87–0,93), lo que indica un alto rendimiento diagnóstico agrupado (Figura 3).
Valores de corte de Ki-67 y rendimiento diagnóstico
En el subgrupo que utilizó un valor de corte de Ki-67 del 10 %, el modelo diagnóstico basado en radiómica mostró un buen rendimiento, con una sensibilidad agrupada de 0,87 (IC del 95 %: 0,78–0,93), una especificidad de 0,76 (IC del 95 %: 0,60–0,87) y un AUC de 0,89 (IC del 95 %: 0,86–0,92), lo que indica una alta precisión diagnóstica en este umbral (Figura 4 y Figura Suplementaria S1). En el subgrupo con valores de corte de Ki-67 >10 %, el modelo mostró una sensibilidad agrupada de 0,87 (IC del 95 %: 0,79–0,92), una especificidad de 0,80 (IC del 95 %: 0,71–0,86) y un AUC de 0,90 (IC del 95 %: 0,87–0,92) (Figura 5 y Figura Suplementaria S2).
Modalidades de imagen y valor diagnóstico
En el subgrupo que utilizó características radiómicas derivadas de resonancia magnética, la sensibilidad agrupada fue de 0,86 (IC del 95 %: 0,77–0,92), la especificidad fue de 0,77 (IC del 95 %: 0,65–0,85) y el AUC fue de 0,88 (IC del 95 %: 0,85–0,91), como se muestra en Figura 6 y Figura adicional S3. El subgrupo basado en radiómica de ultrasonido mostró una sensibilidad de 0,88 (IC del 95 %: 0,74–0,95), una especificidad de 0,81 (IC del 95 %: 0,61–0,92) y un AUC de 0,92 (IC del 95 %: 0,89–0,94) (Figura 7 y Figura adicional S4). Además, tres estudios utilizaron características radiómicas basadas en tomografía computarizada20,25,30; sin embargo, debido al tamaño limitado de la muestra, no se realizó un metaanálisis para este subgrupo. Estos estudios informaron sensibilidades que oscilaron entre 0,778 y 0,963, especificidades entre 0,75 y 0,877, y valores de AUC entre 0,836 y 0,903 (Tabla 2).
Modelos predictivos y rendimiento diagnóstico
En el subgrupo que empleó modelos de regresión logística, la sensibilidad agrupada fue de 0,86 (IC del 95 %: 0,79–0,90), la especificidad fue de 0,78 (IC del 95 %: 0,68–0,85) y el AUC fue de 0,89 (IC del 95 %: 0,86–0,92) (Figura 8 y Figura adicional S5). Estas estimaciones fueron similares a los resultados generales. Además, tres estudios utilizaron modelos de aprendizaje automático: dos emplearon SVM14,28, informando valores de AUC de 0,94 y 0,986, sensibilidades de 0,95 y 0,973, y especificidades de 0,91 y 0,8397, respectivamente. Un estudio utilizó el modelo Xception24, con un AUC de 0,8, sensibilidad de 0,76 y especificidad de 0,78 (Tabla 2).
Riesgo de sesgo
La evaluación mediante QUADAS-2 indicó que la mayoría de los dominios fueron considerados con bajo riesgo de sesgo, con algunas calificaciones altas o poco claras en la selección de pacientes y en el flujo y momento (Supplemental Figure S6 y Supplemental Figure S7). La prueba de asimetría del gráfico de embudo de Deeks no mostró evidencia de un sesgo de publicación estadísticamente significativo (P = 0.42) (Supplemental Figure S8).
En general, las estimaciones agrupadas indicaron un alto rendimiento diagnóstico para la predicción radiómica de la expresión de Ki-67, pero la considerable heterogeneidad entre estudios limita la generalización.
Disponibilidad de los datos
Los datos a nivel de estudio extraídos de los 17 estudios incluidos y utilizados en esta metaanálisis se proporcionan en el Archivo complementario 2.
Figura 1: Diagrama de flujo de selección de estudios. El diagrama de flujo muestra la búsqueda bibliográfica, la revisión, la evaluación de elegibilidad y el proceso de inclusión de estudios de acuerdo con PRISMA 2020. Abreviatura: PRISMA = Elementos Preferentes de Informe para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Sensibilidad y especificidad de la radiómica para predecir la expresión de Ki-67 en carcinoma hepatocelular. Los gráficos forestales apareados muestran estimaciones específicas por estudio y estimaciones agrupadas de sensibilidad y especificidad. Los cuadrados representan las estimaciones individuales de cada estudio, las líneas horizontales representan los IC del 95 %, y los diamantes representan las estimaciones agrupadas. Abreviatura: IC = intervalo de confianza. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Rendimiento diagnóstico general de la radiómica para predecir la expresión de Ki-67 en carcinoma hepatocelular. La curva SROC muestra el punto operativo resumido (sensibilidad, 0,87; especificidad, 0,79), el contorno de confianza al 95 % y el contorno de predicción al 95 %; el AUC fue de 0,90. Abreviaturas: AUC = área bajo la curva; SROC = característica operativa del receptor resumida. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Rendimiento diagnóstico del subgrupo con un punto de corte de Ki-67 del 10%. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
La curva SROC muestra el rendimiento diagnóstico de los estudios que utilizan un punto de corte de Ki-67 del 10 %; el AUC fue de 0,89. Abreviaturas: AUC = área bajo la curva; SROC = característica operativa del receptor resumida.
Figura 5: Rendimiento diagnóstico del subgrupo con puntos de corte de Ki-67 > 10%. La curva SROC muestra el rendimiento diagnóstico de los estudios que utilizaron puntos de corte de Ki-67 > 10%; el AUC fue de 0,90. Abreviaturas: AUC = área bajo la curva; SROC = característica operativa del receptor resumida. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6: Rendimiento diagnóstico de los modelos radiómicos basados en resonancia magnética. La curva SROC muestra el rendimiento diagnóstico agrupado de las características radiómicas derivadas de la resonancia magnética; el AUC fue de 0,88. Abreviaturas: AUC = área bajo la curva; MRI = imagen por resonancia magnética; SROC = característica operativa del receptor resumida. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 7: Rendimiento diagnóstico de los modelos radiómicos basados en ultrasonido. La curva SROC muestra el rendimiento diagnóstico agrupado de las características radiómicas derivadas del ultrasonido; el AUC fue de 0,92. Abreviaturas: AUC = área bajo la curva; SROC = característica operativa del receptor resumida. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 8: Rendimiento diagnóstico de los modelos de regresión logística. La curva SROC muestra el rendimiento diagnóstico agrupado de los modelos radiómicos construidos utilizando regresión logística; el AUC fue de 0,89. Abreviaturas: AUC = área bajo la curva; SROC = característica operativa del receptor resumida. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Estudio | Diseño del estudio | Tamaño de la muestra | Edad | Hombre (%) | Modalidad de imagen | Conjunto de características | Modelo de predicción | Segmentación | Validación | Umbral de Ki-67 | Ki-67 alto | Ki-67 bajo |
| Hu, 2017 | Retrospectivo | 57 | 54,23 ± 11,13 | 78,95 | MRI | Radiómica | Modelo de regresión logística | Manual | Sin validación | 10% | 41 | 16 |
| Yao, 2018 | Retrospectivo | 44 | 55,5 ± 10,4 | 42,37 | Ultrasonido | Radiómica | SVM | Manual | Validación interna | 25% | 23 | 21 |
| Chen, 2020 | Retrospectivo | 180 | 51,22 ± 10,38 | 82,8 | MRI | Radiómica | Modelo de regresión logística | Manual | Sin validación | 50% | 34 | 146 |
| Ye, 2019 | Prospectivo | 89 | 50,72 ± 11,40 | 76,4 | MRI | Radiómica y factores clínicos | Modelo de regresión logística | Manual | Validación interna | 15% | 49 | 40 |
| Ye, 2020 | Prospectivo | 103 | 50,90 ± 11,93 | 77,67 | MRI | Radiómica | Modelo de regresión logística | Manual | Sin validación | 10% | 73 | 30 |
| Wu, 2020 | Retrospectivo | 74 | 58,61 | 81,08 | CT | Radiómica | Modelo de regresión logística | Manual | Sin validación | 10% | 54 | 20 |
| Shi, 2020 | Prospectivo | 52 | 55,7 ± 12,8 | 75. | MRI | Radiómica | Modelo de regresión logística | Manual | Sin validación | 10% | 35 | 17 |
| Fan, 2021 | Retrospectivo | 103 | 61,0 (50,3–68,0) | 76,7 | MRI | Radiómica y factores clínicos | Modelo de regresión logística | Manual | Validación interna | 14% | 80 | 23 |
| Jing, 2021 | Retrospectivo | 81 | 53,52 | 76,54 | MRI | Radiómica | Modelo de regresión logística | Manual | Sin validación | 10% | 67 | 14 |
| Hu, 2022 | Retrospectivo | 87 | 59,38 ± 11,13 | 88,51 | MRI | Radiómica | Xception | Manual | Validación interna | 20% | 40 | 47 |
| Wu, 2022 | Retrospectivo | 120 | 58,12 | 90. | CT | Radiómica y factores clínicos | Modelo de regresión logística | Manual | Validación interna | 20% | 63 | 57 |
| Dong, 2022 | Prospectivo | 60 | 59,35 ± 10,07 | 77,2 | Ultrasonido | Radiómica | Modelo de regresión logística | Manual | Validación interna | 10% | 37 | 23 |
| Liu, 2022 | Retrospectivo | 73 | >55 años: 71.% | 87,7 | MRI | Radiómica y factores clínicos | Modelo de regresión logística | Manual | Validación interna | 25% | 35 | 38 |
| Zhang, 2023 | Retrospectivo | 168 | 57,0 (49,0–64,0) | 81,5 | Ultrasonido | Radiómica y factores clínicos | SVM | Manual | Validación interna | 10% | 131 | 37 |
| Huang, 2022 | Prospectivo | 120 | 55,2 ± 11,2 | 92,5 | Ultrasonido | Radiómica | Modelo de regresión logística | Manual | Sin validación | 10% | 36 | 84 |
| Zhao, 2023 | Retrospectivo | 120 | 56,55 ± 9,53 | 87,5 | CT | Radiómica y factores clínicos | Modelo de regresión logística | Manual | Validación interna | 14% | 71 | 49 |
| Zhang, 2024 | Retrospectivo | 177 | 55,2 ± 11,4 | 86,4 | Ultrasonido | Radiómica y factores clínicos | Modelo de regresión logística | Manual | Validación interna | 20% | 93 | 84 |
Tabla 1: Características básicas de los estudios incluidos. Características de los 17 estudios, incluyendo diseño del estudio, tamaño de la muestra, modalidad de imagen, conjunto de características, modelo de predicción, segmentación, validación, punto de corte de Ki-67 y conteos de grupos de expresión. Abreviaturas: CT = tomografía computarizada; MRI = resonancia magnética; SVM = máquina de vectores de soporte.
| Subgrupo | Referencia | Sensibilidad | Especificidad | AUC |
| CT | 20 | 0.963 | 0.75 | 0.836 |
| CT | 25 | 0.778 | 0.877 | 0.884 (95% CI, 0.813–0.936) |
| CT | 30 | 0.86 | 0.79 | 0.903 (95% CI, 0.849–0.956) |
| Modelo de aprendizaje automático | 14 | 0.95 | 0.91 | 0.94 |
| Modelo de aprendizaje automático | 24 | 0.76 | 0.78 | 0.8 |
| Modelo de aprendizaje automático | 28 | 0.973 | 0.8397 | 0.986 (95% CI, 0.955–0.998) |
Tabla 2: Rendimiento diagnóstico de los modelos radiómicos basados en TC y de aprendizaje automático avanzado. Valores de sensibilidad, especificidad y AUC informados por los estudios individuales basados en TC y de aprendizaje automático avanzado. Abreviaturas: AUC = área bajo la curva; CI = intervalo de confianza; CT = tomografía computarizada.
Figura suplementaria S1: Sensibilidad y especificidad en el subgrupo con un punto de corte de Ki-67 del 10 %. Los gráficos forestales apareados muestran las estimaciones específicas de cada estudio y las estimaciones agrupadas con IC del 95 %. Abreviatura: IC = intervalo de confianza. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Figura suplementaria S2: Sensibilidad y especificidad en el subgrupo con puntos de corte de Ki-67 > 10 %. Los gráficos forestales apareados muestran las estimaciones específicas de cada estudio y las estimaciones agrupadas con IC del 95 %. Abreviatura: IC = intervalo de confianza. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Figura suplementaria S3: Sensibilidad y especificidad de los modelos radiómicos basados en resonancia magnética. Los gráficos de bosque apareados muestran estimaciones específicas del estudio y estimaciones agrupadas con IC del 95%. Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; RM = resonancia magnética. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Figura suplementaria S4: Sensibilidad y especificidad de los modelos radiómicos basados en ultrasonido. Los gráficos de bosque apareados muestran estimaciones específicas del estudio y estimaciones agrupadas con IC del 95%. Abreviatura: IC = intervalo de confianza. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Figura suplementaria S5: Sensibilidad y especificidad de los modelos de regresión logística. Los gráficos de bosque apareados muestran estimaciones específicas del estudio y estimaciones agrupadas con IC del 95%. Abreviatura: IC = intervalo de confianza. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Figura suplementaria S6: Gráfico de calidad metodológica. El gráfico muestra las proporciones de estudios clasificados con riesgo bajo, incierto o alto de sesgo y preocupaciones respecto a la aplicabilidad en cada dominio de QUADAS-2. Abreviatura: QUADAS-2 = Evaluación de la Calidad de Estudios de Exactitud Diagnóstica 2. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Figura suplementaria S7: Resumen de la calidad metodológica. El resumen a nivel del estudio muestra calificaciones bajas, poco claras o altas respecto al riesgo de sesgo y las preocupaciones sobre la aplicabilidad en cada dominio de QUADAS-2. Abreviatura: QUADAS-2 = Evaluación de la Calidad de Estudios de Exactitud Diagnóstica 2. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Figura suplementaria S8: Evaluación del sesgo de publicación. La prueba de asimetría del gráfico en embudo de Deeks muestra la relación entre la raíz cuadrada inversa del ESS y la DOR; P = 0.42. Abreviaturas: DOR = razón de momios diagnóstica; ESS = tamaño efectivo de la muestra. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Archivo complementario 1: Lista de verificación PRISMA 2020. La lista de verificación completada documenta el cumplimiento del informe para la revisión sistemática y el metaanálisis diagnóstico. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Archivo complementario 2: Datos extraídos utilizados para la meta-análisis diagnóstico. El libro de trabajo contiene los datos extraídos a nivel de estudio, incluidas las características de los pacientes, los detalles del modelo y los valores de rendimiento diagnóstico utilizados para los análisis agrupados. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Discusión
Este metaanálisis sistemático evaluó el rendimiento diagnóstico de las características radiómicas para predecir la expresión de Ki-67 en el CHC. La sensibilidad agrupada fue de 0,87, la especificidad agrupada fue de 0,79 y el AUC resumido fue de 0,90. Aunque las estimaciones fueron ampliamente similares entre los subgrupos analizados, la heterogeneidad sustancial limita la generalización de las estimaciones agrupadas. Estos hallazgos sugieren que la radiómica podría complementar la evaluación basada en tejidos, pero su utilidad clínica requiere una validación adicional.
El valor diagnóstico principal de la predicción no invasiva basada en radiómica de los niveles de expresión de Ki-67 radica en su capacidad para superar las limitaciones inherentes de la biopsia de tejido, permitiendo la visualización y cuantificación de las características biológicas globales del tumor. Como un indicador clave de la proliferación celular, la expresión de Ki-67 suele presentar una heterogeneidad significativa dentro de los tumores de carcinoma hepatocelular (HCC) y entre distintas lesiones. Una muestra de biopsia refleja únicamente el estado local del área muestreada, conllevando un riesgo de subestimación32. Mediante la extracción y análisis de alto rendimiento de características de textura, morfológicas e intensidad desde toda la región tumoral, la radiómica puede capturar de manera más completa esta heterogeneidad espacial y representar mejor el estado proliferativo del tumor33. Además, este estudio encontró que la radiómica basada en modalidades de ultrasonido mostró un AUC agrupado alto de 0,92, lo que merece una interpretación conservadora en lugar de considerarse directamente superior a la resonancia magnética (RM). Esta distinción es importante porque los intervalos de confianza (IC) de estas dos modalidades se superponen, y el menor número de cohortes de ultrasonido (n = 5) amplía naturalmente los intervalos de predicción en la gráfica SROC.
Más que establecer superioridad, estos hallazgos resaltan las fortalezas únicas y específicas de cada modalidad en diferentes plataformas de imagen. El rendimiento diagnóstico de la radiómica derivada del ultrasonido podría estar relacionado con la sensibilidad del ultrasonido con contraste para captar la perfusión microvascular y la hemodinámica, información funcional estrechamente asociada con la actividad proliferativa celular34. Aunque tanto la radiómica basada en ultrasonido como en resonancia magnética muestran un potencial diagnóstico prometedor, se requieren estudios comparativos directos a gran escala para definir completamente su posicionamiento clínico respectivo. Aunque el número limitado de estudios basados en tomografía computarizada impidió el metaanálisis, los estudios individuales también mostraron una tendencia diagnóstica favorable, con valores de AUC reportados entre 0,836 y 0,903. Esto sugiere el valor clínico potencial de las características radiómicas derivadas de diferentes fuentes de imagen. La radiómica de tomografía computarizada con contraste podría captar alteraciones hemodinámicas a nivel macro y variaciones espaciales de densidad asociadas con la remodelación microvascular y la rápida proliferación de células tumorales. Estos hallazgos cualitativos sugieren que las características texturales derivadas de la tomografía computarizada tienen utilidad potencial para el perfilado no invasivo de Ki-67, particularmente en entornos clínicos donde la tomografía computarizada en múltiples fases sirve como modalidad de imagen principal para la vigilancia y el manejo del carcinoma hepatocelular.
Es destacable que este estudio identificó varios factores clave que podrían influir en el rendimiento diagnóstico de los modelos. En primer lugar, la variación en los valores de corte de la expresión de Ki-67 podría ser una fuente importante de heterogeneidad. Aunque el modelo mostró una especificidad y un AUC ligeramente más altos en el subgrupo con un valor de corte >10%, el rendimiento entre los dos subgrupos no difirió significativamente, y la importancia clínica de estas diferencias sigue siendo incierta. Actualmente, no existe una definición estandarizada para la expresión alta de Ki-6735. Se necesitan estudios futuros para establecer criterios unificados y validar más a fondo el impacto de diferentes valores de corte en la eficacia predictiva de los modelos radiómicos. En segundo lugar, la elección del modalidad de imagen influye significativamente en la extracción de características y en la construcción del modelo. La capacidad de imagen multiparamétrica de la RM y las características de realce dinámico del ultrasonido proporcionan información biológica complementaria para los modelos. Por último, la elección de los algoritmos de modelado predictivo también afectó el rendimiento. Los modelos de regresión logística son actualmente los más utilizados debido a su interpretabilidad y estabilidad. Sin embargo, algunos estudios que emplearon algoritmos de aprendizaje automático (por ejemplo, SVM) informaron valores de AUC excepcionalmente altos, lo que sugiere que modelos no lineales más complejos podrían ser más adecuados para explorar las relaciones de mapeo intrincadas entre las características de imagen de alta dimensión y la expresión de Ki-67. No obstante, el número de tales estudios es limitado, y sus resultados requieren una validación adicional.
Aunque el AUC resumido de 0,90 indica un alto rendimiento diagnóstico agrupado, la heterogeneidad sustancial en sensibilidad y especificidad requiere precaución, ya que las estimaciones reflejan promedios y no una métrica clínica universalmente reproducible. El modelo de efectos aleatorios bivariado tiene en cuenta la varianza entre estudios, pero no elimina las diferencias clínicas y técnicas entre ellos. Los flujos de trabajo de radiómica son sensibles a las variaciones en los protocolos de imagen, algoritmos de reconstrucción y hardware del escáner, y las diferencias en la intensidad del campo magnético, grosor de corte y sistemas de ultrasonido pueden haber contribuido a la heterogeneidad observada. Es importante adherirse a la Iniciativa de Estandarización de Biomarcadores de Imagen para mejorar la reproducibilidad técnica36. La preprocesamiento estandarizado, que incluye la remuestreo de vóxeles isotrópicos y la normalización de intensidad, junto con la armonización de características tras la extracción37, puede mejorar la generalización entre centros. Los futuros estudios prospectivos deben priorizar estos pasos de armonización metodológica.
Para cerrar la brecha entre la investigación metodológica y la utilidad clínica, es esencial definir el valor incremental de los modelos radiómicos frente a los biomarcadores clínicos e imagenológicos convencionales. Actualmente, predictores establecidos como los niveles séricos de alfafetoproteína y la morfología macroscópica del tumor, incluyendo el tamaño tumoral y el estado de los márgenes, son componentes estándar de la toma de decisiones clínicas en el carcinoma hepatocelular38. Sin embargo, estos marcadores convencionales reflejan principalmente la carga tumoral sistémica o alteraciones macroestructurales. En contraste, la radiómica extrae características digitales de alta dimensión y subvisuales que cuantifican la heterogeneidad espacial a nivel de píxel, lo cual está biológicamente relacionado con la proliferación celular y la densidad del tejido. Más que reemplazar los estándares diagnósticos clínicos existentes, el valor principal de la radiómica radica en su integración sinérgica. Evidencia previa indicó que los modelos predictivos que combinan firmas radiómicas con factores de riesgo clínicos convencionales superan consistentemente a los modelos basados únicamente en datos clínicos o exclusivamente en radiómica18,22. En los flujos de trabajo clínicos, este enfoque integrado podría servir como una herramienta no invasiva de estratificación de riesgo. Por ejemplo, en pacientes con perfiles clínicos ambiguos, un modelo conjunto clínico-radiómico podría mejorar la evaluación preoperatoria de la expresión de Ki-67, orientando así la evaluación adicional y la planificación del tratamiento; se requiere una validación prospectiva antes de que dichos modelos puedan guiar las decisiones clínicas.
La traducción clínica también está limitada por el sobreajuste en espacios de características de alta dimensionalidad, la validación externa independiente multicéntrica limitada y la escasa interpretabilidad del modelo. La mayoría de los estudios incluidos utilizaron regresión logística, mientras que un pequeño número empleó enfoques no lineales de aprendizaje automático o de aprendizaje profundo. Los altos valores de AUC reportados por estos cohortes exploratorios sugieren que los modelos avanzados merecen mayor estudio, pero el número limitado de estudios no establece un límite de rendimiento ni una superioridad frente a la regresión logística. Los enfoques de inteligencia artificial interpretable podrían mejorar la interpretabilidad de los modelos futuros. Este metaanálisis agrupó modelos exclusivamente de radiómica y modelos combinados de radiómica clínica, reflejando la literatura actual pero introduciendo heterogeneidad metodológica. Los estudios futuros deberían informar sobre estos enfoques por separado y validarlos externamente.
Este estudio también tiene varias limitaciones. En primer lugar, las cohortes incluidas procedían casi exclusivamente de instituciones chinas, lo que introduce posibles sesgos geográficos y etiológicos. Dado que la patogénesis del carcinoma hepatocelular en Asia Oriental está dominada principalmente por la infección crónica por el virus de la hepatitis B, mientras que en las poblaciones occidentales es más prevalente la hepatitis por virus C, el abuso de alcohol y la esteatohepatitis no alcohólica, la generalización clínica de estos modelos basados en radiómica a otros contextos sanitarios globales aún debe verificarse completamente. En segundo lugar, los estudios incluidos eran predominantemente retrospectivos y en su mayoría de un solo centro; aunque la evaluación mediante QUADAS-2 indicó un riesgo general bajo de sesgo, aún es posible la existencia de sesgos de selección y de medición. Los criterios de interpretación para Ki-67 no estaban completamente unificados entre los estudios, y los valores de corte elegidos variaban considerablemente (desde el 10 % hasta el 50 %). Aunque las estimaciones de los subgrupos fueron similares, esta variabilidad podría interferir con la comparabilidad de los resultados. Además, las diferencias en los parámetros de escaneo, el grosor de corte y los algoritmos de reconstrucción entre los distintos equipos de imagen no se estandarizaron ni corrigieron. Aunque las canalizaciones de análisis de radiómica suelen incluir pasos de estandarización de características, la falta de uniformidad en los protocolos de escaneo sigue siendo un desafío clave que afecta la reproducibilidad de las características y la generalización de los modelos. Por último, la inclusión de muy pocos estudios que utilizan modelos de aprendizaje automático limitó las conclusiones comparativas sobre la superioridad de diferentes algoritmos. Se necesitan futuros estudios prospectivos multicéntricos a gran escala. Basándose en protocolos unificados de adquisición de imágenes y estándares homogéneos de detección de Ki-67, estos estudios deberían explorar más a fondo modelos predictivos que integren etiquetas clínico-radiómicas y empleen arquitecturas más avanzadas de aprendizaje profundo para facilitar la traducción de la radiómica desde la investigación metodológica hasta una herramienta útil en la práctica clínica.
Esta meta-análisis sintetiza la evidencia actual sobre la radiómica para predecir la expresión de Ki-67 en el carcinoma hepatocelular. Los modelos radiómicos mostraron un alto rendimiento diagnóstico agrupado, pero la heterogeneidad sustancial entre estudios, los diseños predominantemente retrospectivos y monocéntricos, y la validación externa limitada restringen la interpretación clínica. Los hallazgos respaldan una evaluación adicional de la radiómica como un posible complemento a la evaluación patológica; sin embargo, no establecen utilidad clínica. Se necesitan estudios prospectivos multicéntricos que utilicen imágenes estandarizadas y evaluación de Ki-67 para valorar la generalización y la aplicación clínica.
Divulgaciones
Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Administrador de revisiones | Nordic Cochrane Centre | Version 5.3 | Evaluación y mapeo del riesgo de sesgo |
| Stata | StataCorp | Version 16.0 | Metaanálisis diagnóstico utilizando el módulo midas |
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