Procedimiento operativo actual (COP) para el tratamiento de malformaciones vasculares de flujo lento con electroescleroterapia con bleomicina (BEST)

Resumen

La electroescleroterapia con bleomicina (BEST) potencia la actividad intralesional mediante la electroporación reversible mediante un generador de pulsos eléctricos. Este protocolo describe la selección del paciente, preparación, dosificación, colocación de electrodos y parámetros de electroporación para estandarizar BEST en el tratamiento de malformaciones vasculares de flujo lento.

Resumen

La electroescleroterapia con bleomicina (BEST) es un tratamiento emergente y mínimamente invasivo para tratar malformaciones vasculares de flujo lento. Tras la administración intralesional de bleomicina, se aplica electroporación reversible para mejorar la absorción del fármaco y prolongar la exposición local debido al efecto de bloqueo vascular y la alteración endotelial. El procedimiento se basa en los principios de la electroquimioterapia, que han demostrado una sensibilidad selectiva al endotelio displásico y proliferativo. La experiencia clínica indica que BEST logra una reducción efectiva de las lesiones con dosis acumuladas más bajas de bleomicina y menos sesiones de tratamiento en comparación con la escleroterapia convencional con Bleomicina.

Este artículo presenta un protocolo estandarizado basado en el procedimiento operativo actual (COP) desarrollado por la Red Internacional para el Intercambio de Prácticas en Electroquimioterapia (InspECT) y centros colaboradores. Las secciones cubren la selección del paciente, la imagen previa al tratamiento, consideraciones de anestesia, acceso a la lesión, preparación de fármacos, dosificación óptima, selección de electrodos, parámetros eléctricos y cuidados postprocedimentales. El protocolo soporta intervenciones guiadas por ultrasonidos y utiliza parámetros de pulsos europeos estándar de electroquimioterapia (ESOPE) validados por Cliniporator.

BEST es especialmente adecuado para malformaciones venosas, linfáticas, capilares y mixtas de flujo lento donde es posible la inyección intralesional y la colocación segura de electrodos. El método ofrece beneficios para lesiones primarias, resistentes o recurrentes y puede reducir significativamente la carga de la enfermedad. Este protocolo está diseñado para facilitar la implementación reproducible de BEST en los centros clínicos y sirve como base para futuras perfecciones hacia un procedimiento operativo estándar (SOP) totalmente validado.

Introducción

Las malformaciones vasculares de flujo lento son anomalías vasculares benignas, generalmente causadas por mutaciones de mosaico somático que alteran la señalización endotelial. En las malformaciones venosas, estas mutaciones afectan más comúnmente a PIK3CA o TEK/TIE2 y conducen a una desregulación del eje PI3K/AKT/mTOR. Estas mutaciones afectan la morfogénesis endotelial, la maduración de los vasos y la estabilidad vascular, lo que resulta en canales vasculares displásicos y dilatados. Las terapias convencionales —incluyendo la escleroterapia, la terapia láser y la cirugía— suelen requerir intervenciones repetidas y pueden conllevar riesgos de cicatrices, respuesta incompleta o^recurrencia 1,2,3,4,5.

La electroporación reversible ha demostrado su utilidad en oncología (electroquimioterapia), donde los campos eléctricos pulsados permeabilizan transitoriamente las membranas celulares, aumentando la administración intracelular de quimioterapias como la^bleomicina 6,7,8,9,10. La electroquimioterapia induce dos efectos vasculares clave: la suspensión temporal del flujo sanguíneo (bloqueo vascular), que prolonga el tiempo de contacto intralesional con el fármaco, y la alteración selectiva del endotelio debido al aumento de la absorción intracelular de fármacos. Los vasos tumorales y malformativos tienen una mayor actividad proliferativa que la vasculatura normal, lo que los hace más susceptibles a estos^efectos 11,12,13.

La electroescleroterapia con bleomicina (BEST) aplica este principio a las malformaciones vasculares combinando la bleomicina intralesional con la administración controlada de pulsos mediante el generador de pulsos eléctricos y un generador específico de pulsos eléctricos. BEST ha demostrado una eficacia y seguridad prometedoras como tratamiento mínimamente invasivo, logrando una reducción sustancial de lesiones y mejora de los síntomas con dosis más bajas de bleomicina y menos efectos secundarios en comparación con las terapias convencionales, aunque se necesitan más estudios para establecer su papel como tratamiento de primera^{línea 14}. Las series de casos demuestran alta efectividad clínica y menor frecuencia de tratamiento, incluso en lesiones resistentes a la terapia. Sin embargo, se realizaron muchos estudios antes del desarrollo de la COP, con amplias variaciones en la práctica clínica que limitaron la adopción y reproducibilidad generalizada de^{BEST 15, 16 y 17}.

Este artículo presenta un protocolo estructurado y reproducible para BEST, intentando permitir una aplicación clínica consistente.

Protocolo

El protocolo ha sido aprobado por el Comité Nacional de Ética Médica y la Agencia de Productos Medicinales y Dispositivos Médicos de la República de Eslovenia (CTIS nº: 2025-524123-45-00).

1. Evaluación y preparación del paciente

1. Evalúa la elegibilidad.
   1. Confirmar el diagnóstico de malformación vascular de flujo lento en adultos (venosa, linfática, capilar, mixta) mediante historia clínica y exploración, presentación clínica y ecografía y/o resonancia magnética (RM).
   2. Evaluar la idoneidad para la inyección intralesional y la colocación de electrodos. Considera el tamaño, la profundidad y la geometría de la lesión sin vasos ni nervios principales en la trayectoria inmediata.
2. Excluye contraindicaciones.
   1. Descartar embarazo, lactancia, hipersensibilidad a la bleomicina y exposición excesiva previa (>100.000 UI en adultos; >1300 UI/kg).
   2. Evalúa el riesgo pulmonar mediante examen clínico (consulta neumología si es necesario):
      1. Evaluar el riesgo pulmonar en adultos con exposición previa a la bleomicina con una dosis acumulada superior a 100.000 UI. En caso de hallazgos respiratorios anormales o patología torácica (incluyendo COVID grave o prolongado previo), consulte a un neumólogo; Proporciona cuidados especiales y puede ser necesario contraindicar la exposición a la bleomicina.
      2. Evalúa si hay infección pulmonar aguda o una función pulmonar gravemente reducida.
      3. Evalúa si hay toxicidad pulmonar relacionada con la bleomicina o una función pulmonar reducida, lo que puede indicar toxicidad pulmonar relacionada con la bleomicina.
3. Imagen previa al procedimiento
   1. Utiliza ecografía (ajustes dependientes de la lesión, principalmente transductor de matriz lineal) para mapear la estructura de la lesión y el estado del flujo.

2. Anestesia y posicionamiento del paciente

1. Elige anestesia.
   1. Prefiero anestesia general debido a las molestias causadas por pulsos eléctricos.
   2. Aplicar pegatinas de electrocardiografía (ECG) en las axilas y el pie; Si es posible, con una pequeña cantidad de cinta quirúrgica para evitar adhesivos innecesarios y minimizar la hiperpigmentación relacionada con la bleomicina.
   3. Reducir el FiO₂ al <30% tras la administración de bleomicina cuando sea posible, según el protocolo del anestesiólogo.
2. Considera precauciones especiales.
   1. Utiliza la sincronización ECG en el dispositivo al tratar cerca de la pared torácica izquierda.
      Evita frotar en cualquier parte del cuerpo que aumente la hiperpigmentación.

3. Preparación de la bleomicina

1. Prepara la solución medicamentosa.
   1. Reconstituir la bleomicina a 1000 UI/mL con 0,9% de NaCl.
   2. Para la administración guiada por fluoroscopia, se diluye 1 parte de bleomicina con 3 partes de medio contrastante (concentración final de bleomicina, es decir, 250 UI/mL).
2. Determina la dosis.
   1. Adapta la dosis al diámetro de la lesión (más largo):
      <1 cm: hasta 500 UI
      –3 cm: 500–1.000 UI
      –5 cm: 1000–2.000 UI
      >5 cm: 2.000–10.000 UI
      NOTA: No excedas las 10.000 UI/sesión (adultos) ni las 200 UI/kg. Dosis de por vida: ≤100.000 UI adultos; ≤1300 UI/kg.

4. Inyección intralesional

1. Establece acceso.
   1. Insertar agujas en todos los compartimentos de la malformación (fila de agujas o geometría hexagonal, de 1 a 3 cm de profundidad dependiendo del tamaño de la lesión).
   2. Confirma la posición intralesional ostagnando con contraste para visualizar con imágenes de contraste por ultrasonido. Evalúa la posición de la aguja, la salida, los compartimentos de la lesión y estima el volumen total de la lesión.
2. Inyecta droga.
   1. Inyecta lentamente la bleomicina diluida (manualmente), asegurando que todos los compartimentos se llenen.
   2. Para las lesiones linfáticas macroquísticas, aspira los quistes con jeringuilla antes de la inyección.

5. Electroporación

1. Selecciona el electrodo.
   1. Utilice electrodos con el dedo, lineales (voltaje recomendado 400 V) o hexagonales (voltaje recomendado 730) para lesiones superficiales, dependiendo del tamaño y profundidad de la lesión (Figura 1).
   2. Utilizar electrodos largos de aguja en geometría triangular o cuadrática para lesiones más profundas y grandes; espaciado ≤3 cm, campo ≤1000 V/cm, o un solo electrodo bipolar (≤1000 V).
2. Entrega de pulsos
   1. Comienza a administrar los pulsos inmediatamente, en minutos (1–3 minutos) tras la inyección intralesional de bleomicina.
   2. Evita la superposición de zonas electroporadas para reducir el riesgo involuntario de electroporación irreversible y necrosis o hiperpigmentación.
   3. En malformaciones venosas, comienza a perforar desde la zona de drenaje y progresa alejándose de ella.
   4. Después del parto del pulso, aplica presión para reducir el sangrado (si es necesario). Utiliza gasas o algodón estériles y colócalos directamente sobre la zona.

6. Cuidados postoperatorios

1. Controla si hay vías respiratorias comprometidas, hinchazón y dolor (24 horas).
   NOTA: Considere la profilaxis de heparina de bajo peso molecular según el protocolo local, especialmente en malformaciones venosas de gran volumen. Proporciona un régimen analgésico si es necesario. Los analgesios postprocedimentales consistieron en AINEs intravenosos y paracetamol oral según fuera necesario.

7. Seguimiento

1. Programar una resonancia magnética de seguimiento entre los 3 y 6 meses; Repetir los tratamientos si es necesario en intervalos de ≥ 12 semanas.
2. En la sospecha de neumonitis aguda por bleomicina, que normalmente se presenta con disnea progresiva, tos seca y fiebre baja, así como taquipnea, hipoxemia, fatiga y finos crepitaciones inspiratorias durante la auscultación pulmonar, administrar rápidamente corticosteroides en dosis altas.

Resultados

El tratamiento de una malformación vascular en la parte inferior del músculo tríceps del brazo izquierdo de una mujer de 22 años se realizó utilizando BEST de acuerdo con la COP¹⁵ publicada. Antes del tratamiento, el paciente se sometió a una evaluación clínica integral y a una valoración por imagen, incluyendo una resonancia magnética, para determinar la extensión, localización anatómica y características estructurales de la malformación vascular (Figura 2). La malformación era relativamente grande, medía 47 mm × 25 mm × 85 mm. El procedimiento se realizó en condiciones asépticas, con anestesia adaptada a la edad del paciente conforme a las directrices de la COP.

Se preparó bleomicina en una dosis de 1.000 UI/mL y se diluyó una parte en 3 partes del agente de contraste. Posteriormente, se administró bleomicina (1 mg) de forma intralesional bajo indicaciones de imagen para asegurar una colocación precisa de la aguja y una distribución homogénea del fármaco dentro de la malformación. Tras la inyección de bleomicina, se colocaron electrodos en fila de agujas (N-30-4B) dentro de la zona tratada. Posteriormente, se realizaron ocho aplicaciones de pulsos eléctricos.

Tras el tratamiento, el paciente fue cuidadosamente monitorizado con especial atención a los eventos adversos relacionados con el procedimiento durante 24 horas y posteriormente fue dado de alta del hospital. Se realizó una resonancia magnética de seguimiento 3 meses después del tratamiento y se utilizó para evaluar la respuesta terapéutica mediante la evaluación de cambios en el volumen de la lesión y la estructura interna.

BEST demuestra una eficacia sustancial en el manejo de las malformaciones vasculares, como lo demuestran las marcadas reducciones en el volumen de la lesión y los síntomas clínicos asociados. En la presentación ilustrada del protocolo en un paciente con malformación venosa del brazo izquierdo, las imágenes previas al tratamiento muestran una lesión extensa, mientras que la resonancia magnética de seguimiento realizada tres meses después de BEST revela una disminución pronunciada en el tamaño de la lesión; El cálculo mostró una reducción del 70% en el volumen de la lesión. Esta respuesta indica que BEST es eficaz para inducir la regresión de malformaciones vasculares en un periodo de tiempo relativamente corto, lo que destaca su potencial terapéutico como tratamiento mínimamente invasivo.

Figura 1: Tipo de electrodos usados para BEST. (A) dedo, (B) electrodos lineales o (C) hexagonales. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 2: Eficacia de BEST en el manejo de malformaciones vasculares. Tratamiento de una malformación venosa en la parte inferior del músculo tríceps, brazo izquierdo. La imagen de la izquierda muestra la malformación vascular antes de BEST, mientras que la imagen de la resonancia magnética derecha muestra la malformación vascular 3 meses después del tratamiento. Se observa una reducción significativa en el volumen de la lesión. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Discusión

El protocolo estandariza BEST para el tratamiento de malformaciones vasculares de flujo lento integrando principios de electroquimioterapia con escleroterapia guiada por imagen en un flujo de trabajo clínico reproducible.

Los pasos clave dentro del procedimiento son fundamentales para lograr resultados terapéuticos consistentes. La imagen preprocedial precisa mediante ultrasonidos y resonancia magnética es esencial para definir la extensión de la lesión, compartimentación, drenaje venoso y proximidad a estructuras anatómicas críticas, permitiendo así una planificación adecuada del tratamiento y la colocación segura de electrodos. Igualmente importante es la distribución homogénea intralesional de la bleomicina en todos los compartimentos de la lesión antes de la electroporación. La distribución incompleta del fármaco puede resultar en una cobertura heterogénea del campo eléctrico y una exposición endotelial subóptima a la bleomicina, reduciendo finalmente la eficacia del tratamiento. La administración inmediata o casi inmediata del pulso tras la inyección es otro paso crucial, ya que la electroporación incrementa transitoriamente la permeabilidad de la membrana, mejorando la captación intracelular de bleomicina mientras simultáneamente induce un efecto de bloqueo vascular que prolonga la retención local de fármacos. También es necesario una geometría correcta de los electrodos, un espaciamiento y evitar solapamientos excesivos entre las áreas electroporadas para minimizar el riesgo de electroporación irreversible, necrosis tisular, sangrado o hiperpigmentación tras el tratamiento. Estudios previos de electroquimioterapia han demostrado que la distribución del campo eléctrico influye críticamente en la selectividad terapéutica y la respuesta^tisular 5,6,7,8,9.

Puede ser necesaria varias modificaciones técnicas y estrategias de solución de problemas dependiendo del tipo de lesión, la profundidad y la ubicación anatómica. Las malformaciones superficiales y pequeñas suelen tratarse con electrodos de dedo o lineales, mientras que las lesiones más profundas o extensas requieren electrodos largos de aguja dispuestos en geometrías triangulares o hexagonales para asegurar una cobertura adecuada del campo eléctrico. Para las malformaciones linfáticas macroquísticas, la aspiración de líquido quístico antes de la administración de bleomicina mejora la distribución del fármaco y reduce la dilución dentro de los compartimentos quísticos. La visualización guiada por ultrasonidos o fluoroscopia de la distribución del contraste es especialmente importante en lesiones complejas o septadas, donde el empaste incompleto puede requerir reposicionamiento de la aguja o puntos de acceso adicionales. La resolución de problemas durante el procedimiento también puede incluir el manejo de fugas intralesionales, sangrado transitorio tras la extracción del electrodo, cobertura inadecuada de la electroporación o edema relacionado con el procedimiento. Aplicar una presión manual suave con gasa estéril tras el parto del pulso puede reducir el sangrado en los puntos de punción, mientras que la hinchazón postprocedimental generalmente puede controlarse con analgésicos, corticosteroides o cuidados de soporte, dependiendo de la localización y gravedad de la^{lesión 3,4,10,11.}

A pesar de los resultados clínicos prometedores, BEST presenta varias limitaciones que deben ser reconocidas. El procedimiento requiere experiencia en imagen de anomalías vasculares, acceso percutáneo y terapias basadas en electroporación. Malformaciones grandes, difusas o anatómicamente inaccesibles pueden ser difíciles de cubrir completamente con electrodos, lo que puede llevar a respuestas terapéuticas incompletas. Aunque la electroporación permite dosis acumuladas más bajas de bleomicina en comparación con la escleroterapia convencional, la exposición acumulada de por vida a la bleomicina sigue siendo una consideración importante de seguridad debido al posible riesgo de toxicidad pulmonar. Además, pueden aparecer edemas transitorios, dolor, decoloración de la piel o hiperpigmentación, especialmente en lesiones superficiales o cuando la superposición del campo eléctrico es excesiva. Otra limitación es la actual falta de grandes estudios prospectivos multicéntricos aleatorizados que comparen directamente BEST con terapias establecidas. Los parámetros óptimos, incluyendo umbrales de cobertura de pulsos eléctricos, configuraciones de electrodos, intervalos de tratamiento y dosis mínimas efectivas de bleomicina, también siguen incompletamente definidos y merecen una investigación adicional 4,5,6,7,8,9,10,11.

En comparación con la escleroterapia convencional, BEST ofrece varias ventajas importantes. La escleroterapia convencional con bleomicina suele requerir sesiones de tratamiento repetidas porque la difusión pasiva de fármacos en el endotelio displásico puede estar limitada. En cambio, BEST aumenta sustancialmente la absorción intracelular de bleomicina y prolonga la exposición local a fármacos mediante efectos transitorios de bloqueo vascular, mejorando así la eficiencia terapéutica. En comparación con la escleroterapia con etanol, BEST puede reducir el riesgo de necrosis tisular grave, fibrosis, lesión nerviosa y cicatrices. BEST también representa una alternativa mínimamente invasiva a la cirugía, especialmente para lesiones en regiones anatómicamente difíciles o sensibles a lo estético donde la morbilidad quirúrgica puede ser sustancial. Es importante destacar que los primeros estudios clínicos sugieren que BEST puede ser especialmente beneficioso en malformaciones resistentes a la terapia o recurrentes que han respondido mal a los enfoques^{convencionales} 3,4,10,11.

Los desarrollos futuros de BEST probablemente se centrarán en una mayor optimización y personalización de la impartición del tratamiento. Además, futuros estudios traslacionales que investiguen la biología endotelial, la permeabilidad vascular y las respuestas moleculares a la electroporación pueden ayudar a definir los mecanismos que determinan la respuesta al tratamiento y apoyar la identificación de biomarcadores predictivos. Estos estudios también pueden aclarar si BEST puede combinarse con agentes moleculares dirigidos que actúan sobre las vías de señalización PI3K/AKT/mTOR. En última instancia, serán necesarios estudios prospectivos multicéntricos más amplios, protocolos de tratamiento estandarizados y análisis de seguimiento a largo plazo para validar la seguridad, refinar los parámetros de tratamiento y establecer BEST como modalidad estandarizada para las malformaciones vasculares.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Bleomycin medac	Medac		Medicamento
Cliniporator VITAE	IGEA s.r.l.	IG0020B	Dispositivo de electroporación
Electrodos N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	Electrodo de fila de agujas
Electrodos N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	Electrodo hexagonal
Electrodos F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	Electrodo de fila de agujas
SonoVue	Electrodos F-20-NL	519526	Agente de contraste de ultrasonido con microburbujas de hexafluoruro de azufre