Artículo de método

Radiómica de tomografía computarizada preoperatoria para la clasificación del patrón de recurrencia del cáncer de pulmón de células no pequeñas T3–T4

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DOI:

10.3791/70929

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22 de septiembre de 2026

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1School of Medical Imaging, Nanjing Medical University, 2Department of Radiology, Southeast University, 3Department of Radiology, Jinling Hospital, 4Stanford Center for Biomedical Informatics Research (BMIR), Department of Medicine

En este artículo

Resumen

Un modelo radiómico basado en tomografía computarizada preoperatoria que combina características del tumor y peritumorales predice eficazmente la recidiva local posoperatoria frente a la progresión de metástasis distantes tras la resección completa del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio T3–4.

Resumen

La recidiva local después de la cirugía sigue siendo un desafío clínico importante en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadios T3 y T4. Para abordar la falta de una estrategia estandarizada basada en imágenes preoperatorias para caracterizar la recidiva local, se presenta un marco radiómico basado en tomografía computarizada (TC) que permite capturar la heterogeneidad intratumoral y peritumoral y diferenciar la recidiva local de la metástasis a distancia tras una resección R0. El protocolo propuesto integra características radiómicas extraídas de las regiones tumoral y peritumoral en imágenes de TC con contraste preoperatorias. La cohorte de aplicación incluyó a 103 pacientes con CPCNP T3-T4, N0-N2, M0 confirmado histopatológicamente, que fueron sometidos a cirugía con resección R0 entre enero de 2013 y diciembre de 2020. Treinta y tres pacientes desarrollaron recidiva local y 70 desarrollaron metástasis a distancia. Todos los pasos de preprocesamiento, selección de características, normalización, ajuste de hiperparámetros, ajuste del modelo y determinación del umbral se limitaron a la cohorte de entrenamiento. Se evaluaron modelos radiómicos basados únicamente en el tumor, en la región peritumoral y en una combinación de ambas, en una cohorte de validación independiente. Se recopilaron las características clínicas, la localización del tumor, los parámetros de laboratorio preoperatorios y la información sobre el tratamiento. Se construyeron y evaluaron representaciones radiómicas específicas del tumor y combinadas (tumor-peritumoral) para caracterizar el comportamiento del marco propuesto. En la cohorte de validación, la representación radiómica peritumoral mostró una mejor capacidad de discriminación en comparación con las características basadas únicamente en el tumor, mientras que el marco combinado tumor-peritumoral mostró el rendimiento más estable y consistente (AUC = 0,80). Este protocolo constituye una demostración preliminar de un flujo de trabajo radiómico estandarizado mediante TC para diferenciar los patrones de fracaso posoperatorio tras una resección R0; se requiere una validación externa multicéntrica antes de su implementación clínica.

Introducción

La resección quirúrgica completa sigue siendo el tratamiento estándar para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) resecable, incluidos aquellos con NSCLC localmente avanzado (LA-NSCLC). El estado patológico de los márgenes tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas inmediatas: R0 indica ausencia de tumor residual, R1 indica tumor residual microscópico y R2 indica tumor residual macroscópico. La resección incompleta se asocia con resultados adversos y puede influir en el tratamiento posoperatorio1,2,3,4. Por lo tanto, la caracterización precisa del riesgo de recurrencia local es un componente crítico de la planificación del tratamiento en el NSCLC localmente avanzado.

En la práctica clínica actual, el examen anatomopatológico se considera el método de referencia estándar para determinar el margen patológico. Sin embargo, existe un sesgo de muestreo debido a la naturaleza heterogénea de los tumores. En consecuencia, este método es ampliamente reconocido como imperfecto, ya que presenta tasas de falsos negativos pequeñas, pero significativas5. Además, no hay garantía de que el tejido pulmonar alrededor del margen extirpado esté libre de células malignas, porque el examen histológico no puede analizar todos los aspectos del margen quirúrgico de un tumor extirpado. Estas limitaciones subrayan la necesidad de estrategias complementarias y no invasivas capaces de captar patrones macroscópicos y espaciales de riesgo residual más allá del muestreo microscópico.

La radiómica permite la extracción de alto rendimiento de características cuantitativas a partir de imágenes médicas de rutina y proporciona un enfoque sistemático para caracterizar la heterogeneidad tumoral a nivel de toda la lesión y perilesional6. Estudios previos de radiómica en cáncer de pulmón han demostrado su utilidad en la estratificación de resultados en múltiples contextos terapéuticos, incluyendo cirugía en NSCLC en estadio temprano7, radioterapia estereotáxica8, terapia neoadyuvante9, terapia con inhibidores de tirosina quinasa de EGFR10, inmunoterapia con PD-(L)111 y terapias sistémicas. La radiómica peritumoral también se ha utilizado para cuantificar la interfaz inmediata entre el tumor y el pulmón, incluyendo análisis basados en expansiones de 3, 6 y 9 mm12. Sin embargo, los flujos de trabajo estandarizados para comparar la recurrencia local con la metástasis distante después de una resección R0 siguen siendo limitados.

Este protocolo está destinado a conjuntos de datos de investigación que contienen tomografías computarizadas torácicas con contraste de cortes finos preoperatorios y registros patológicos completos de márgenes. Es apropiado cuando el objetivo de la investigación es comparar la recidiva local con la progresión de metástasis a distancia tras una resección R0. Por lo tanto, se representó un flujo de trabajo estandarizado que integra radiómica intratumoral y peritumoral de 3 mm en el carcinoma no microcítico de pulmón estadio T3–T4.

Protocolo

El protocolo radiómico basado en TC propuesto fue diseñado para diferenciar preoperatoriamente la recurrencia local de la metástasis distante en pacientes con NSCLC en estadio T3-T4. El flujo de trabajo consta de selección de pacientes, adquisición y preprocesamiento de imágenes de TC, segmentación de la región de interés, extracción y reducción de características radiómicas, construcción del modelo y evaluación del desempeño (Figura 1A–C). El Comité de Ética del Hospital Jinling aprobó este estudio retrospectivo (número de aprobación 2023DZKY-089-01) y eximió el requisito de consentimiento informado por escrito. Todos los software y herramientas utilizados en este estudio se enumeran en la Tabla de Materiales.

1. Selección del paciente y recopilación de datos clínicos

  1. Identifique pacientes consecutivos con NSCLC confirmado histopatológicamente en estadio T3–T4.
    NOTA: En este estudio, los autores seleccionaron pacientes que fueron sometidos a resección quirúrgica en el Hospital Jinling entre enero de 2013 y diciembre de 2020 (Supplementary Figure 1).
  2. Incluya pacientes que cumplan todos los siguientes criterios: confirmación histopatológica de NSCLC; estadio tumoral T3 o T4 según la octava edición del Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC); disponibilidad de tomografía computarizada (TC) torácica con contraste preoperatoria realizada dentro de las 2 semanas previas a la cirugía; datos completos de seguimiento postoperatorio con registro de la localización y momento de la recurrencia.
  3. Excluya pacientes con: resección R1 y R2; calidad inadecuada de las imágenes de TC debido a artefactos por movimiento o cobertura incompleta; información de seguimiento faltante o incompleta respecto a los patrones de recurrencia.

2. Definición de etiquetas y puntos finales clínicos

  1. Realice vigilancia postoperatoria mediante pruebas de marcadores tumorales en suero y tomografía computarizada de tórax cada 3–6 meses durante los primeros 2 años y cada 6 meses posteriormente.
  2. Defina los puntos finales primarios como un patrón de recurrencia. Dos radiólogos torácicos certificados revisarán de forma independiente las imágenes de seguimiento, a ciegas respecto a las puntuaciones radiómicas. Resuelva cualquier desacuerdo mediante consenso.
  3. Utilice confirmación patológica o tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada cuando esté disponible.
  4. Distinga los casos de segundo cáncer primario de pulmón utilizando los criterios de Martini–Melamed y exclúyalos de los eventos de recurrencia local.
  5. Asigne a los pacientes a grupos de la siguiente manera:
    1. Grupo de recurrencia local: pacientes con resección R0 que desarrollaron recurrencia en un sitio local predeterminado durante el seguimiento.
      NOTA: La recurrencia local es la recurrencia en el muñón bronquial o en el margen de resección parenquimatoso, en los ganglios linfáticos hiliares o mediastínicos ipsilaterales contiguos al tumor original o al lecho de resección.
    2. Incluya las recurrencias locales y distantes sincrónicas en el grupo de recurrencia local.
    3. Grupo comparador de metástasis a distancia: pacientes con resección R0 que desarrollaron metástasis a distancia sin recurrencia local.
  6. Clasifique la recurrencia limitada a órganos distantes o al tórax contralateral sin componente local como metástasis a distancia.

3. Recolección de características clínicas y semánticas

  1. Recuperar las variables clínicas del sistema de historial médico electrónico, incluyendo parámetros de laboratorio preoperatorios, hallazgos patológicos e información sobre el tratamiento.
  2. Recopilar las siguientes variables para cada paciente: edad, sexo, estado de tabaquismo, marcadores tumorales séricos, estadio patológico, subtipo histológico y procedimientos quirúrgicos.
  3. Evaluar de forma independiente las características de imagen semánticas que reflejan la ubicación del tumor y la invasión de estructuras anatómicas adyacentes mediante imágenes de TC preoperatoria.
  4. Asignar a dos radiólogos torácicos certificados para que revisen independientemente todos los casos. Resolver las discrepancias en la evaluación de las características semánticas mediante discusión consensuada.

4. Adquisición de imágenes de TC

  1. Adquiera imágenes de TC de tórax en el plano transversal, incluyendo fases sin contraste, arterial y venosa portal, utilizando escáneres de tomografía computarizada multidetector.
    NOTA: Los estudios de TC de tórax con contraste se realizaron usando cuatro escáneres de tomografía computarizada multidetector de Siemens Healthineers: SOMATOM Definition, SOMATOM Definition Flash, SOMATOM Emotion y SOMATOM Perspective. Dependiendo del escáner y del protocolo institucional, las configuraciones del detector incluyeron 16 × 0.6 mm, 64 × 0.6 mm o 2 × 64 × 0.6 mm. Las imágenes se adquirieron a 120–130 kVp utilizando modulación automática de la corriente del tubo (aproximadamente 62–663 mA), con un pitch de 0.5–0.8, un tiempo de rotación de 0.5 s, un campo de visión de aproximadamente 300–400 mm y una matriz de 512 × 512. El grosor de la sección de adquisición fue de 1,0–1,5 mm. Las imágenes utilizadas para el análisis radiómico se reconstruyeron con un grosor de sección de 1,0–1,5 mm y un intervalo de 1,0–1,5 mm utilizando un kernel medio-suave (B30f o B31f). Se administró un agente de contraste yodado no iónico (300–370 mg I/mL) por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 1,0–1,5 mL/kg, con una velocidad de inyección de 2,5–3,5 mL/s, seguido de una inyección de solución salina de 30–40 mL.
  2. Configure los parámetros de adquisición y los parámetros de reconstrucción. Realice una exploración automática sincronizada al inicio de la fase arterial.
  3. Seleccione el arco aórtico como la región de interés y establezca el umbral de activación en 60 UH.
    Utilice reconstrucción de cortes finos para todas las series de imágenes.
  4. Exporte las imágenes de TC de la fase arterial en formato DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine) para el preprocesamiento y análisis posteriores. Los parámetros detallados de adquisición se resumen en Supplementary Table 1.

5. Preprocesamiento y anonimización de imágenes

  1. Anonimice todas las imágenes de TC de acuerdo con las directrices Safe Harbor de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico.
  2. Cargue las imágenes de TC en fase arterial anonimizadas en la Plataforma de Investigación Multimodal Deepwise, versión 3.1.3, que integra Pyradiomics (versión 3.0.1) y Scikit-learn (versión 0.22)13,14.
  3. En la plataforma de radiómica, seleccione “Muestra”, elija la serie DICOM como entrada y cargue la máscara de segmentación correspondiente.

6. Segmentación del tumor y del tejido peritumoral

  1. Realice una segmentación semiautomática13 de tumores pulmonares primarios en imágenes de TC en fase arterial.
    Revise y ajuste manualmente las segmentaciones un radiólogo con 9 años de experiencia en imágenes torácicas para garantizar la precisión anatómica.
  2. Revise la máscara en los planos axial, coronal y sagital. Corrija manualmente el contorno para incluir el tumor viable y excluir la atelectasia adyacente, los vasos, las vías aéreas, el derrame pleural y la pared torácica, a menos que estén directamente invadidos por el tumor. Guarde la máscara final utilizando el identificador del estudio.
  3. Genere automáticamente regiones peritumorales expandiendo el límite del tumor hacia afuera en 1 mm, 3 mm y 5 mm en todas las direcciones, excluyendo estructuras no pulmonares cuando corresponda.
  4. Antes de la extracción de características, las imágenes de TC se remuestrearon a un espaciado de vóxeles isotrópico de 1 × 1 × 1 mm3. Las intensidades de la imagen se interpolaron mediante un algoritmo de B-spline, mientras que las máscaras de segmentación se remuestrearon mediante interpolación de vecino más cercano para preservar sus etiquetas binarias.

7. Extracción de características radiómicas

  1. Extraiga características radiómicas de las regiones tumorales, incluyendo formas, intensidad de primer orden y características de textura, entre otras, siguiendo las directrices de la Iniciativa de Estandarización de Biomarcadores de Imagen.
  2. Extraiga las mismas categorías de características radiómicas de las regiones peritumorales.

8. Particionamiento del conjunto de datos y reducción de características radiómicas

  1. Antes de cualquier preprocesamiento, reducción de características o desarrollo del modelo, divida aleatoriamente el conjunto de datos completo en una cohorte de entrenamiento y una cohorte de validación reservada en una proporción de 7:3 mediante muestreo estratificado según el patrón de recurrencia, utilizando una semilla aleatoria fija de 1.
  2. Bloquee la cohorte de validación y no la utilice para selección de características, ajuste de hiperparámetros ni determinación de umbrales.
    ​NOTA: Se verificaron valores faltantes e infinitos dentro de la cohorte de entrenamiento. No se identificaron valores faltantes ni infinitos; por lo tanto, no se realizó imputación alguna. Evalúe la reproducibilidad de la segmentación.
    1. Seleccione el 20 % de la cohorte mediante muestreo aleatorio estratificado por patrón de recurrencia, utilizando la semilla aleatoria 1 del conjunto de entrenamiento. Confirme que el subconjunto seleccionado conserve la distribución entre recurrencia local y metástasis a distancia.
    2. Solicite al primer lector repetir la segmentación tras un intervalo de 2 semanas, y pida a un segundo lector (un radiólogo con 6 años de experiencia en imágenes torácicas) segmentar los mismos casos de forma independiente.
    3. Mantenga a ambos lectores ciegos respecto a la información clínica, hallazgos patológicos, patrón de recurrencia y resultados del modelo.
    4. Calcule los coeficientes de correlación intraclase (ICC) de medida única y acuerdo absoluto entre lectores e intralectores. Conserve únicamente aquellas características para las cuales los ICC entre lectores e intralectores sean al menos > 0,8.
  3. Realice un análisis de correlación por pares y elimine una característica de cada par altamente correlacionado cuando el coeficiente de correlación supere 0,90.
  4. Aplique modelos lineales regularizados con L1 para seleccionar características informativas, utilizando el parámetro de regularización para controlar la dispersión de las características.

9. Construcción y evaluación del modelo

  1. Utilizando los conjuntos de características finalizados, construya los modelos Lineales SVC intratumorales, peritumorales de 3 mm y combinados dentro de la cohorte de entrenamiento.
  2. Ajuste los hiperparámetros del modelo mediante validación cruzada estratificada de 10 pliegues restringida a la cohorte de entrenamiento.
    NOTA: Los modelos Lineales SVC se implementaron utilizando la versión 0.22 de scikit-learn con una penalización L1, pérdida de bisagra cuadrada, dual = False, una tolerancia de convergencia de 1 × 10⁻4, un máximo de 1.000 iteraciones y el ajuste del intercepto habilitado. El parámetro de regularización C se optimizó en la cohorte de entrenamiento mediante validación cruzada estratificada de 10 pliegues con una semilla aleatoria de 1. Tras la selección de hiperparámetros, cada modelo se reajustó utilizando toda la cohorte de entrenamiento y se aplicó directamente a la cohorte de validación reservada. No se utilizó re-muestreo ni ajuste de pesos de clases.
  3. Aplique cada modelo bloqueado directamente a la cohorte de validación reservada sin reajuste, reselección de características, recalibración ni optimización de umbrales.
  4. Evalue el desempeño del modelo utilizando el área bajo la curva de característica operativa del receptor (AUC), sensibilidad, especificidad y exactitud.

10. Análisis estadístico

  1. Compare las variables continuas utilizando pruebas paramétricas o no paramétricas apropiadas según la distribución de los datos.
  2. Compare las variables categóricas utilizando las pruebas de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher.
  3. Determine el umbral de clasificación maximizando el índice de Youden únicamente en la cohorte de entrenamiento y aplique el umbral fijado sin cambios a la cohorte de validación reservada. Calcule los intervalos de confianza mediante remuestreo bootstrap.
  4. Realice todos los análisis estadísticos utilizando SPSS (versión 25), considerando estadísticamente significativos los valores de p bilaterales < 0.05.

Resultados

Características de la cohorte de aplicación
Entre los pacientes inicialmente elegibles, se excluyeron 12 pacientes con resección R1, y no se identificaron resecciones R2. En consecuencia, la cohorte final incluyó a 103 pacientes que se sometieron a resección R0. El protocolo radiómico propuesto se aplicó a una cohorte de 103 pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico en estadio T3–T4 tratado quirúrgicamente (60,6 ± 8,6 años; 82,5 % hombres), incluyendo 33 con recidiva local posoperatoria y 70 con metástasis a distancia. Entre los 33 pacientes con recidiva local, 17 (51,5 %) tenían confirmación patológica, mientras que los restantes 16 (48,5 %) fueron diagnosticados según hallazgos de tomografía computarizada en controles seriados y consenso clínico. Ninguna recidiva local se confirmó únicamente mediante PET/TC. Sesenta y un pacientes (59,2 %) tenían enfermedad patológica en estadio T3 y 42 (40,8 %) tenían enfermedad en estadio T4. Ninguna de las variables clínicas o patológicas en la Tabla 1 presentó diferencias significativas entre los grupos de recidiva local y metástasis a distancia (todas las p ≥ 0,064).

Evaluación de la imagen semántica y de las variables relacionadas con el tratamiento
Lóbulo tumoral, localización central frente a periférica, afectación del bronquio principal y afectación de vasos grandes no mostraron diferencias significativas entre el grupo de recurrencia local y el grupo de metástasis a distancia (todos p ≥ 0.272; Tabla 2). La distribución de la terapia neoadyuvante, la inmunoterapia y la radioterapia fue similar entre los dos grupos con patrones de progresión R0 (todos p ≥ 0.742; Tabla 3). La terapia dirigida fue menos frecuente en el grupo con recurrencia local que en el grupo con metástasis a distancia (2/33 [6,1 %] frente a 15/70 [21,4 %]; bruto p = 0,0499). Dado que el tratamiento posoperatorio puede influir en el patrón de recurrencia, este desequilibrio debe considerarse un factor de confusión potencial y no como evidencia de un efecto causal.

Patrones de seguimiento y distribución de los resultados
Entre los 103 pacientes con margen de resección negativo, 33 presentaron recurrencia local (supervivencia libre de progresión (PFS) media de 16,36 ± 14,741 meses) y 70 presentaron metástasis a distancia (PFS media de 11,39 ± 11,388 meses). No hubo diferencia estadística entre los grupos de recurrencia local y metástasis a distancia (p = 0,131). Aunque no se observó una diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión entre los dos patrones de recurrencia, el objetivo del presente enfoque es investigar si la imagen preoperatoria puede distinguir el patrón anatómico de la primera progresión de la enfermedad tras una resección R0. Dicha estratificación de riesgo preoperatoria podría facilitar la aplicación adecuada del tratamiento local en pacientes con alto riesgo de recurrencia local y potencialmente mejorar sus resultados; sin embargo, esta utilidad clínica requiere una validación adicional en estudios prospectivos.

Comportamiento de las características radiómicas del tumor y peritumorales
La reproducibilidad se evaluó en un subconjunto de 25 pacientes. Tras el filtrado basado en el CCI, se conservaron 1.820 de las 2.207 características radiómicas intratumorales y 1.856 de las 2.211 características radiómicas peritumorales de 3 mm para el análisis subsiguiente. El filtrado por varianza eliminó 124 características intratumorales y 120 características peritumorales de 3 mm. Posteriormente, el filtrado por correlación por pares con un umbral de 0,90 eliminó 1.357 de las características intratumorales restantes y 1.395 de las características peritumorales restantes, quedando 339 y 341 características, respectivamente, para la selección de características con regularización L1. El procedimiento L1 seleccionó finalmente 9 características intratumorales y 12 características peritumorales para la construcción del modelo. Las características radiómicas extraídas de las regiones tumoral, peritumoral y combinada mostraron comportamientos predictivos distintos. En la cohorte de validación, los modelos tumoral, peritumoral de 3 mm y combinado alcanzaron AUC de 0,71 (IC del 95 %, 0,61–0,81), 0,75 (IC del 95 %, 0,65–0,85) y 0,80 (IC del 95 %, 0,71–0,89), respectivamente (Tabla 4 y Figura 2A). En el análisis de sensibilidad por distancia peritumoral, los modelos de 1, 3 y 5 mm alcanzaron AUC aparentes de 0,62, 0,75 y 0,59, respectivamente. En comparación con el modelo de 3 mm, la diferencia de AUC no fue estadísticamente significativa para 1 mm (ΔAUC = −0,13, p = 0,078), pero sí fue significativa para 5 mm (ΔAUC = −0,16, p = 0,040) (Tabla Suplementaria 1).

Después de excluir a 17 pacientes que recibieron terapia dirigida antes de la primera progresión de la enfermedad, quedaron 86 pacientes, incluyendo 31 con recurrencia local y 55 con progresión únicamente a distancia. El modelo de fusión alcanzó un AUC de 0,80 (IC del 95 %, 0,70–0,89), lo cual fue consistente con el análisis primario (AUC, 0,80; ΔAUC, −0,001; IC del 95 %, −0,034 a 0,033; p = 0,948). Estos hallazgos sugirieron que el rendimiento del modelo de fusión no se vio afectado sustancialmente por la terapia dirigida administrada antes de la progresión de la enfermedad.

Evaluación comparativa y utilidad clínica del protocolo
Las pruebas de DeLong por pares no identificaron diferencias estadísticamente significativas entre los modelos del tumor y peritumorales de 3 mm (p = 0,533), los modelos de tumor y combinado (p = 0,168), o los modelos peritumorales de 3 mm y combinado (p = 0,439). En el análisis de curva de decisión, los modelos de tumor, peritumoral de 3 mm y combinado mostraron un beneficio neto mayor que las estrategias de referencia de tratar a todos y no tratar a nadie en rangos de probabilidad umbral de 0,19–0,51, 0,18–0,56 y 0,17–0,59, respectivamente (Figura 2B). Con un umbral de probabilidad predicha de 0,20, el modelo combinado alcanzó una sensibilidad del 66,7 % y una especificidad del 77,1 %. Estos rangos describen una utilidad aparente en la cohorte de progresión seleccionada y no constituyen umbrales de tratamiento validados. Como se muestra en Figura 3A–D, las dos lesiones sólidas en A y B fueron clasificadas correctamente por el modelo, mientras que las lesiones en C y D fueron clasificadas erróneamente. Ambas lesiones mal clasificadas contenían áreas de necrosis intratumoral, lo que pudo haber alterado la distribución de atenuación y la heterogeneidad de textura capturadas por las características radiómicas, contribuyendo así a las predicciones discordantes.

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Figura 1: Flujo de trabajo de la segmentación del tumor, selección de características radiómicas y desarrollo del modelo. (A) El tumor primario se segmentó semiautomáticamente. La región de interés intratumoral se definió como el tejido tumoral, y la región peritumoral se generó expandiendo el límite del tumor 3 mm hacia afuera y excluyendo el tumor mismo. (B) Se extrajeron características radiómicas intratumorales y peritumorales, se evaluó su reproducibilidad intra e interobservador y se redujeron mediante análisis de correlación y selección de características regularizadas con L1. (C) Los pacientes elegibles se dividieron aleatoriamente en una cohorte de entrenamiento (70 %) y una cohorte de validación interna (30 %). Se construyeron modelos radiómicos separados para el tumor y la región peritumoral, y se integraron en un modelo combinado. Abreviaturas: CT = tomografía computarizada; L1 = regularización basada en el operador de contracción y selección absoluta mínima. La Figura 1 fue creada por los autores utilizando Microsoft PowerPoint, por lo que no se requirieron permisos de copyright. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 2: Curvas de característica operativa del receptor y análisis de curva de decisión de los modelos radiómicos. (A) Curvas de característica operativa del receptor de los modelos del tumor, peritumoral de 3 mm y combinado para diferenciar la recurrencia local de la metástasis a distancia en la cohorte de validación. Las AUC respectivas fueron 0,71 (IC 95%, 0,61–0,81), 0,75 (IC 95%, 0,65–0,85) y 0,80 (IC 95%, 0,71–0,89); los IC del 95% se estimaron utilizando 1.000 remuestras bootstrap. (B) Análisis de curva de decisión de los tres modelos en probabilidades umbral de 0,01 a 0,80. Se muestran las estrategias de tratar a todos y no tratar a ninguno como referencia. Abreviaturas: AUC = área bajo la curva de característica operativa del receptor; IC = intervalo de confianza; DCA = análisis de curva de decisión; ROC = característica operativa del receptor. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 3: Figura representativa de casos clasificados correctamente e incorrectamente por el modelo radiómico combinado. (A) Recurrencia local clasificada correctamente en un hombre de 50 años con carcinoma de células escamosas en el pulmón izquierdo que desarrolló recurrencia local a los 4 meses. (B) Progresión únicamente a distancia clasificada correctamente en una mujer de 44 años con adenocarcinoma en el lóbulo inferior izquierdo que desarrolló metástasis ósea a los 31 meses sin recurrencia local. (C) Un ejemplo de falso negativo en el que la recurrencia local fue clasificada como progresión únicamente a distancia. (D) Un ejemplo de falso positivo en el que la progresión únicamente a distancia fue clasificada como recurrencia local. Haga clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Tabla 1: Características clínicas y patológicas de pacientes con recurrencia local y metástasis a distancia. El análisis incluyó a 103 pacientes: 33 con recurrencia local y 70 con metástasis a distancia. Los datos se presentan como media ± desviación estándar o n (% en la columna). La edad se comparó mediante la prueba t de Student para muestras independientes. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher cuando cualquier frecuencia esperada en una celda era <5. *Valor de p bruto < 0,05. Abreviaturas: ADC = adenocarcinoma; SCC = carcinoma de células escamosas; SD = desviación estándar; TNM = tumor-nódulo-metástasis. Haga clic aquí para descargar esta tabla.

Tabla 2: Características de localización e implicación de los pacientes con recurrencia local y metástasis a distancia. El análisis incluyó a 103 pacientes: 33 con recurrencia local y 70 con metástasis a distancia. Los datos se presentan como n (% de la columna). Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher cuando cualquier frecuencia esperada en una celda era <5. No faltaron datos. *Valor de p bruto < 0,05. Abreviaturas: CT = tomografía computarizada. Haga clic aquí para descargar esta tabla.

Tabla 3: Estrategias de tratamiento perioperatorio y posoperatorio entre pacientes con recurrencia local y metástasis a distancia. El análisis incluyó a 103 pacientes: 33 con recurrencia local y 70 con metástasis a distancia. Los datos se presentan como n (% de la columna). Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher cuando cualquier frecuencia esperada en una celda era <5. No faltaron datos. *Valor de p bruto < 0,05. Haga clic aquí para descargar esta tabla.

Tabla 4: Rendimiento de los modelos radiómico, peritumoral y combinado para diferenciar la recurrencia local de la metástasis distante. El análisis incluyó a 103 pacientes: 33 con recurrencia local y 70 con metástasis distante. Los IC del 95 % se estimaron mediante 1.000 remuestras bootstrap. Abreviaturas: AUC = área bajo la curva característica de operación del receptor; IC = intervalo de confianza. Haga clic aquí para descargar esta tabla.

Figura suplementaria 1: Diagrama de flujo de la selección de pacientes. Se revisaron los pacientes que se sometieron a al menos un examen de tomografía computarizada (TC) de tórax entre 2013 y 2020 y cuyos informes de patología contenían los términos «pulmón» y «cáncer». Después de excluir pacientes según los informes de patología y los registros del sistema de información hospitalaria, quedaron 238 pacientes. Además, se excluyeron otros 45 pacientes debido a la indisponibilidad de imágenes de TC previas al tratamiento (n = 39), carcinoma inflamatorio (n = 4) o artefactos en la TC que afectaban el análisis de las imágenes (n = 2). Finalmente, se excluyeron los pacientes con resección R1 (n = 12), pérdida durante el seguimiento (n = 43) o sin progresión al final del seguimiento (n = 35), obteniéndose un total de 103 pacientes para los conjuntos de entrenamiento y validación. TC, tomografía computarizada; HIS, sistema de información hospitalaria; R1, resección con márgenes microscópicamente positivos. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 1: Análisis de sensibilidad del rendimiento del modelo en diferentes distancias de expansión peritumoral. La discriminación del modelo se evaluó en la cohorte de validación utilizando regiones peritumorales de 1, 3 y 5 mm. El modelo peritumoral de 3 mm sirvió como referencia. ΔAUC representa la diferencia en el AUC respecto al modelo de 3 mm, y los valores de p se calcularon utilizando la prueba de DeLong bilateral. AUC, área bajo la curva característica de operación del receptor; IC, intervalo de confianza. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Discusión

Este trabajo presenta un protocolo radiómico basado en TC para diferenciar preoperatoriamente la recurrencia local de la metástasis distante tras una resección R0 en pacientes con CPNM en estadio T3-T4. En lugar de centrarse únicamente en la predicción del resultado, el marco propuesto opera el riesgo de recurrencia local integrando representaciones radiómicas intratumorales y peritumorales derivadas de imágenes de TC con contraste de rutina. El protocolo demostró un rendimiento estable en una cohorte quirúrgica representativa, logrando el modelo combinado de tumor y tejido peritumoral la mayor AUC. Se han investigado varios enfoques preoperatorios para estimar el riesgo de recurrencia posoperatoria en CPNM, incluyendo modelos clínico-radiológicos, parámetros metabólicos derivados de PET/TC con 18F-FDG, radiómica manual en TC y aprendizaje profundo. El volumen metabólico tumoral y la glucólisis total de las lesiones derivadas de PET/TC aportan información pronóstica tras la resección quirúrgica, pero requieren un examen adicional de imagen molecular y se ven afectados por los protocolos de adquisición y reconstrucción15. Los modelos radiómicos basados en TC y los modelos de aprendizaje profundo pueden estimar de forma no invasiva el riesgo de recurrencia o la supervivencia libre de enfermedad16, y estudios previos han demostrado el valor de incorporar información peritumoral o combinar imágenes con variables clínicas17,18. Sin embargo, estos enfoques anteriores se centraron principalmente en si o cuándo se produjo la recurrencia, particularmente en adenocarcinoma pulmonar en estadio temprano, más que en el patrón anatómico de la primera progresión de la enfermedad. La ventaja potencial del marco actual es que utiliza imágenes de TC con contraste adquiridas de forma rutinaria antes de la cirugía e integra información intratumoral y peritumoral adyacente inmediata para distinguir la recurrencia local de la progresión metastásica distante tras una resección R0 en pacientes con CPNM en estadio T3-T4.

Desde una perspectiva metodológica, la motivación clínica de este protocolo surge de las limitaciones intrínsecas de la evaluación patológica de los márgenes quirúrgicos. Aunque la histopatología sigue siendo el estándar de referencia, está inherentemente limitada por el sesgo de muestreo y la cobertura espacial incompleta del margen quirúrgico. Estudios han encontrado que, para el carcinoma no microcítico de pulmón (NSCLC) en estadio IA, la tasa de recurrencia local tras una resección en cuña es significativamente mayor que tras una lobectomía19. Se considera principalmente que esto se debe al diagnóstico perdido de células tumorales residuales en el margen quirúrgico y a la alta tasa de recurrencia local provocada por una resección incompleta. Además, es posible observar células tumorales en el margen quirúrgico al revisar las secciones histopatológicas de pacientes con recurrencia local de NSCLC20. Series quirúrgicas previas han demostrado que la resección incompleta y la enfermedad residual oculta aumentan sustancialmente el riesgo de recurrencia local y afectan negativamente la supervivencia a largo plazo, mientras que la imagenología puede evaluar las características tumorales macroscópicas y espaciales antes de la cirugía. Por lo tanto, el presente protocolo debe considerarse como una metodología de investigación complementaria para caracterizar los patrones de recurrencia, y no como un sustituto del examen patológico de los márgenes quirúrgicos. Esta distinción evita etiquetar retrospectivamente la recurrencia local R0 como evidencia de un margen quirúrgico positivo o intrínsecamente de alto riesgo.

Un elemento central del diseño del marco propuesto es la incorporación explícita de características radiómicas peritumorales. El anillo preespecificado de 3 mm muestrea la interfaz inmediata entre el tumor y el pulmón, donde los patrones de imagen pueden reflejar invasión, reacción desmoplásica, edema, cambios vasculares o interacciones entre el tumor y el huésped. En el análisis de sensibilidad, las AUC aparentes para los modelos de 1, 3 y 5 mm fueron 0,62, 0,75 y 0,59, respectivamente. El modelo de 1 mm fue numéricamente inferior al modelo de 3 mm, sin diferencias estadísticamente significativas entre ellos, mientras que el modelo de 5 mm tuvo un desempeño significativamente peor. Estos hallazgos respaldan la definición preespecificada de 3 mm en esta cohorte, pero no establecen los 3 mm como una distancia universalmente óptima. Anillos más amplios podrían incluir parénquima no pulmonar o estructuras anatómicas adyacentes en tumores T3–T4.

El tratamiento posoperatorio puede alterar la ubicación y el momento de la recidiva y, por lo tanto, sigue siendo una fuente potencial de confusión. La terapia dirigida fue menos frecuente en el grupo con recidiva local que en el grupo con metástasis distante (6,1 % frente a 21,4 %; p bruta = 0,0499), mientras que las demás distribuciones de tratamiento no difirieron significativamente. En un análisis de sensibilidad que excluyó a los 17 pacientes que recibieron terapia dirigida antes de la progresión de la enfermedad, el modelo de fusión mantuvo un AUC de 0,80 (IC del 95 %, 0,70–0,89), lo cual fue casi idéntico al del análisis principal (ΔAUC = −0,001; IC del 95 %, −0,034 a 0,033; p = 0,948). Estos hallazgos sugieren que el rendimiento discriminatorio del modelo de fusión no estuvo sustancialmente influenciado por la terapia dirigida previa a la progresión.

La estabilidad y la reproducibilidad de las características son consideraciones fundamentales en la metodología radiómica. En este protocolo, la extracción de características siguió las directrices de la Iniciativa de Estandarización de Biomarcadores por Imagen21. La robustez se evaluó sistemáticamente mediante pruebas de reproducibilidad inter e intra-observador. Las características más influyentes en el modelo combinado se derivaron principalmente de la región peritumoral, reforzando la importancia metodológica de la delimitación estandarizada de esta zona. Estos pasos mejoran colectivamente la fiabilidad y la transferibilidad del protocolo propuesto.

Se deben reconocer varias limitaciones del protocolo. En primer lugar, el marco fue desarrollado y validado utilizando datos de una sola institución, y la selección de pacientes podría reflejar las prácticas quirúrgicas institucionales. En segundo lugar, los intervalos de seguimiento no fueron uniformes, y la pérdida durante el seguimiento podría haber afectado la caracterización de la recurrencia. En tercer lugar, aunque el protocolo identifica características radiómicas asociadas con el riesgo de recurrencia relacionada con los márgenes, no aclara directamente los mecanismos patológicos subyacentes. Los trabajos futuros deberían centrarse en la validación multicéntrica, la armonización entre plataformas de imagen y la integración con correlatos patológicos y moleculares para mejorar aún más la interpretabilidad biológica de las características radiómicas. En conclusión, este estudio presenta un protocolo radiómico estandarizado basado en tomografía computarizada para la caracterización preoperatoria del patrón de recurrencia en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas en estadios T3-T4. Al integrar explícitamente información radiómica peritumoral, el marco se propone como un protocolo de investigación reproducible; sin embargo, se requiere validación externa multicéntrica y evaluación en una cohorte postoperatoria no seleccionada antes de su implementación clínica o su uso en la toma de decisiones terapéuticas.

Divulgaciones

Los autores no tienen conflictos de intereses. No se utilizó ninguna herramienta de inteligencia artificial generativa para crear o modificar las figuras en este manuscrito.

Agradecimientos

Agradecemos a LetPub (www.letpub.com.cn) su asistencia lingüística durante la preparación de este manuscrito. Este trabajo fue apoyado por los Proyectos Principales de Innovación Científica y Tecnológica 2030 (2020AAA0109500).

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Plataforma de investigación multimodal DeepwiseDeepwiseversión 3.1.3utilizada para segmentación, extracción de características radiómicas y construcción de modelos
PythonPython Software Foundationhttps://www.python.orgversión 3.9.13
RR Foundationhttps://www.r-project.orgversión 4.3.2
Somatom DefinitionSiemensningunoUtilizado para la adquisición de imágenes de tomografía computarizada
Somatom Definition FlashSiemensningunoUtilizado para la adquisición de imágenes de tomografía computarizada
Somatom EmotionSiemensningunoUtilizado para la adquisición de imágenes de tomografía computarizada
Somatom PerspectiveSiemensningunoUtilizado para la adquisición de imágenes de tomografía computarizada

Referencias

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