Relación causal entre los anticuerpos OMP de Helicobacter pylori y la anemia por deficiencia de hierro: un estudio de aleatorización mendeliana

Resumen

Este estudio aplicó la aleatorización mendeliana bidireccional de dos muestras para evaluar la relación causal entre los anticuerpos de Helicobacter pylori (H. pylori) y la anemia por deficiencia de hierro (IDA). H. pylori El anticuerpo OMP se vinculó causalmente a un riesgo elevado de IDA en individuos europeos.

Resumen

Estudios observacionales previos han sugerido una posible relación causal entre la infección por Helicobacter pylori (H. pylori) y la anemia por deficiencia de hierro (IDA). Sin embargo, la evidencia de la inferencia causal sigue siendo controvertida, ya que los estudios observacionales son propensos a factores de confusión que pueden sesgar los resultados. Además, los mecanismos subyacentes a la asociación entre la infección por H. pylori y la IDA siguen sin esclarecer completamente. Para abordar estas lagunas y profundizar en la naturaleza de la relación entre H. pylori y IDA, este estudio realizó un análisis bidireccional de aleatorización mendeliana (RM) con dos muestras, que es menos susceptible a la confusión y causalidad inversa en comparación con los diseños observacionales tradicionales. Se utilizó el método analítico principal ponderado por inversa de varianza (IVW), con mediana ponderada, regresión MR-Egger, modo ponderado y modo simple como enfoques complementarios. Se seleccionaron siete anticuerpos sueros comunes contra H. pylori como factores de exposición para el análisis de resonancia magnética frontal. Se realizó una serie de análisis de sensibilidad para evaluar la fiabilidad de las principales suposiciones de la RM y asegurar la robustez de los resultados del estudio. Se realizó además un análisis de resonancia magnética inversa para evaluar la posible causalidad inversa, y los resultados confirmaron que no existe una relación causal inversa entre la IDA y la infección por H. pylori . Los niveles séricos genéticamente predichos de anticuerpos contra la proteína de membrana externa (OMP) de H. pylori se asociaron positivamente con un mayor riesgo de IDA (odds ratio [OR] = 1,077, IC 95% 1,010–1,148, P = 0,02194), mientras que no se observó asociación causal para otros anticuerpos. La resonancia magnética inversa excluyó la causalidad inversa entre la infección por IDA y H. pylori . Este estudio realizó primero un análisis de resonancia magnética estratificada de anticuerpos de dos muestras para siete anticuerpos de H. pylori , sugiriendo que niveles elevados de anticuerpos OMP aumentan la susceptibilidad a la IDA y proporcionando evidencia causal fiable para enriquecer la investigación relevante.

Introducción

La anemia se define cuantitativamente como una disminución en el número de eritrocitos circulantes o funcionalmente como una condición caracterizada por un recuento insuficiente de glóbulos rojos (portadores de osígeno) para satisfacer las necesidades metabólicas de una^persona. La anemia por deficiencia de hierro (IDA) es una de las formas más prevalentes de anemia, representando aproximadamente el 25% de todos los casos de anemia. Se caracteriza patológicamente por agotamiento de las reservas corporales de hierro, síntesis de hemoglobina deteriorada y una consecuente reducción en el recuento de eritrocitos. Los factores etiológicos principales incluyen una ingesta dietética insuficiente de hierro, aumento de la demanda fisiológica de hierro, pérdida excesiva de sangre y disfunciones en la absorción, transporte y utilización del^{hierro 2}. Los pacientes con IDA presentan una capacidad reducida para transportar oxígeno, manifestándose clínicamente como fatiga, debilidad, mareos y palidez. En casos graves, la IDA puede provocar complicaciones graves como palpitaciones, dolor torácico, insuficiencia cardíaca y función inmunitaria comprometida, y en casos extremos, incluso puede ser fatal.

Helicobacter pylori (H. pylori) es un patógeno Gramnegativo que reside en la capa mucosa gástrica humana. La infección se adquiere mayoritariamente en la primera infancia y puede permanecer de por vida en ausencia de intervención^{clínica 3,4}. Como uno de los patógenos humanos más exitosos, H. pylori coloniza más de la mitad de la población mundial y representa la infección bacteriana más prevalente a nivel^{mundial 5}. La prevalencia de la infección por H. pylori es notablemente mayor en las regiones en desarrollo, con tasas reportadas que alcanzan hasta el 80^%. Aunque la infección por H. pylori induce con mayor frecuencia gastritis crónica asintomática, los pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad úlcera péptica, linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica (MALT) y cáncer^{gástrico 7,8}. Cabe destacar que H. pylori fue clasificado como carcinógeno del Grupo I por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer de la Organización Mundial de la Salud ya en 1994-9^. Una amplia variedad de proteínas contribuye de forma crítica a la patogénesis de la infección por H. pylori, destacando especialmente el gen A asociado a citotoxinas (CagA), las proteínas de membrana externa (OMPs), la inmunoglobulina G (IgG), la urea (urea), la citotoxina vacuolante (VacA) y la catalasa. Hasta la fecha, la evidencia acumulada sugiere que la infección por H. pylori podría representar una etiología potencial de la anemia por deficiencia de hierro inexplicada en^{adultos 10,11}. Este tema polémico ha dado pie a numerosas investigaciones clínicas en todo el mundo; Sin embargo, la evidencia existente sigue siendo inconsistente, sin haber alcanzado un consenso definitivo hasta ahora. La aleatorización mendeliana (RM), un enfoque analítico que aprovecha variantes genéticas para inferir asociaciones causales entre exposiciones y resultados, ha surgido como una herramienta metodológica robusta para mitigar sesgos y confusiones inherentes a los estudios^{observacionales 12}. Este estudio utilizó la aleatorización mendeliana para examinar la asociación causal entre la infección por H. pylori y la anemia por deficiencia de hierro.

Protocolo

Este estudio se realizó utilizando datos de nivel resumen GWAS disponibles públicamente. Todos los estudios originales de la fuente habían superado la revisión ética y obtenido la aprobación del comité de revisión institucional antes de la publicación de los datos. Todos los participantes de las cohortes originales proporcionaron consentimiento informado firmado. Dado que la presente investigación solo utilizó datos desidentificados, agregados y publicados, no se requirió una revisión ética adicional ni el consentimiento informado de los participantes.

Diseño de aleatorización mendeliana
La aleatorización mendeliana (MR)¹³, que utiliza polimorfismos de nucleótido único (SNPs) como variables instrumentales (IVs), es un método de inferencia causal basado en la variación genética. Este método funciona aprovechando la influencia natural de los genotipos asignados aleatoriamente sobre los fenotipos para deducir cómo los factores biológicos genéticos afectan al desarrollo de la enfermedad. Dado que las variantes genéticas están distribuidas aleatoriamente y emergen antes de la aparición de la enfermedad, la RM se reconoce como un ensayo controlado aleatorizado natural (ECA). A diferencia de los diseños de investigación tradicionales, elimina eficazmente los sesgos derivados de la causalidad inversa y las variables de confusión que pueden socavar la validez de los resultados. La Figura 1 presenta el flujo de trabajo general de esta investigación de aleatorización mendeliana (RM). En la presente investigación se adoptaron variantes genéticas como variables instrumentales (IVs) para realizar el análisis de RM. Tres supuestos clave sustentan la validez de este diseño de RM¹⁴: (1) suposición de relevancia: las variantes genéticas deben estar fuertemente correlacionadas con la exposición de interés. (2) Suposición de independencia: las variantes genéticas no deben vincularse a ningún factor de confusión que pueda influir en la vía causal entre la exposición y el resultado. (3) Asunción de exclusión-restricción: las variantes genéticas afectan únicamente al resultado a través de la exposición. La fiabilidad del análisis de RM depende enteramente de estos tres requisitos fundamentales.

Fuente de datos GWAS de exposición
Se examinaron variantes genéticas adecuadas y se adoptaron como variables instrumentales para la infección por H. pylori ; todos los participantes incluidos tenían un origen genético europeo uniforme, lo que reducía el sesgo confuso atribuible a las diferencias étnicas. Al recuperar fenotipos relacionados con H. pylori de la base de datos IEU OpenGWAS, este estudio confirmó que los siete indicadores de exposición aplicados en este análisis de RM se derivaron todos de una investigación original, que involucró a 8.735 participantes del Biobanco del Reino Unido, con un 55,9% de mujeres y un 44,1% de hombres, con una edad mediana de reclutamiento de 58 años (rango intercuartílic: 51–64 años) y evaluó la seropositividad en 13 biomarcadores relacionados con patógenos. entre los que la seropositividad IgG anti-H. pylori cubrió a 8.735 individuos con 9.170.312 SNPs, el anticuerpo CagA de H. pylori involucró a 985 individuos con 9.165.056 SNPs, el anticuerpo CAT de H. pylori involucró a 1.558 individuos con 9.167.570 SNPs, el anticuerpo GroEL de H. pylori involucró a 2.716 individuos con 9.172.299 SNPs, el anticuerpo OMP de H. pylori involucró a 2.640 individuos con 9.167.440 SNPs, y H. pylori El anticuerpo de la urea involucró a 2.251 individuos con 9.170.248 SNPs, y el anticuerpo H. pylori VacA involucró a 1.571 individuos con 9.178.635 SNPs (Tabla 1).

Resultado: Fuentes de datos GWAS
Se recuperaron loci genéticos relevantes vinculados a IDA de un conjunto de datos publicado en GSAS, que comprende 12.317 casos y 468.624 controles con un total de 24.180.477 variantes genéticas; todos los inscritos eran de origen étnico europeo (Tabla 1).

Selección de IVs
Selección de instrumentos. Debido al pequeño tamaño de la muestra, ningún SNP cumplió los criterios cuando el umbral de valor p se estableció en 5 × 10⁻⁸. Por ello, este estudio ajustó el umbral a 5 × 10⁻⁶. Este umbral ajustado se ha utilizado ampliamente en estudios anteriores de RM, lo que confirma su racionalidad y^{fiabilidad 15}. Para eliminar los efectos de confusión del desequilibrio de ligamiento (LD), se implementaron en este estudio parámetros de filtrado estrictos. Dado que la LD impide la segregación independiente completa de diferentes genes, la ley de Mendel del surtido independiente no se aplica a todas las variantes genéticas. El procedimiento de agrupación de LD se realizó con criterios explícitos (r² < 0,001, distancia genética 10.000 kb) para minimizar el sesgo analítico inducido por la LD. Además, se realizaron comprobaciones de consistencia en las direcciones del efecto entre el alelo de efecto (EA) y el otro alelo (OA). Durante este proceso, se excluyeron loci SNP con estructuras palindrómicas para reducir el sesgo analítico derivado de problemas como el emparejamiento alélico incorrecto. Finalmente, se cuantificó la fuerza de la asociación entre variables instrumentales genéticas (IV) continuas o discretas y factores de exposición continua utilizando la estadística F derivada de modelos de regresión lineal. Generalmente, se considera suficiente una estadística F ≥ 10 para evitar eficazmente el sesgo de estimación causal causado por variables instrumentales débiles. Este estudio evaluó la fuerza de las variables instrumentales (IVs) utilizando la fórmula

（1）

β_exposición = coeficiente beta de exposición (tamaño del efecto del SNP en la exposición).

Exposición SE = Error estándar de la estimación beta para la exposición.

F = estadístico F (medida de la fuerza de la variable instrumental).

Utilizando los métodos mencionados, este estudio identificó 59 SNPs.

Análisis de RM y sensibilidad de dos muestras
Dentro del marco de aleatorización mendeliana de dos muestras, se aplicaron múltiples métodos analíticos para explorar el vínculo causal entre los anticuerpos de H. pylori y la IDA, incluyendo enfoques ponderados por inversa de varianza (IVW), regresión de MR-Egger, mediana ponderada, modo ponderado y enfoques de modo simple. El enfoque de la VIN se utilizó como análisis principal, asumiendo que todos los SNP eran válidos pero vulnerables a la pleiotropía^{horizontal 13}. Se empleó la prueba de interceptación MR-Egger para identificar la pleiotropía, donde P > 0,05 indica que no hay diferencia significativa, sugiriendo así la ausencia de pleiotropía. Además, se realizaron análisis de sensibilidad, utilizando MR-PRESSO para detectar y corregir el impacto de los valores atípicos en los^{datos 17}. Se evaluaron los métodos primarios de IVW y MR-Egger para verificar su heterogeneidad. Se empleó la Q-estadística de Cochran para determinar si los IVs presentaban heterogeneidad, con un P > 0,05 indicando que no había heterogeneidad. El análisis leave-one-out se empleó para asegurar que los resultados no estuvieran influenciados por SNPs sesgados individualmente¹⁸. Se realizaron análisis estadísticos y visualizaciones de datos utilizando la versión 4.3.2 de R. Se realizaron análisis de aleatorización mendeliana con el paquete TwoSampleMR (versión 0.6.8) y el paquete MRPRESSO (versión 1.0). Las funciones analíticas clave incluyeron: TwoSampleMR::harmonise_data(), TwoSampleMR::mr() y RPRESSO::mr_presso().

Resultados

SNPs significativos a nivel genómico con P < 5 × 10⁻⁶ fueron seleccionados. Luego, SNPs en desequilibrio de enlace (r² < 0.001 within a window size of 10,000 kb) and unreconciled palindromic SNPs were eliminated, leaving 59 SNPs of the antibody levels of H. pylori IgG, CagA, VacA, UREA, CAT, OMP y GroEL (Tabla 2). Análisis posteriores de MR-PRESSO confirmaron la ausencia de valores atípicos entre estos SNPs. Tras la eliminación de SNPs palindrómicos, se aplicaron cinco enfoques analíticos de RM para evaluar la asociación causal entre H. pylori marcadores de anticuerpos y IDA. Los resultados analíticos mostraron que H. pylori El anticuerpo OMP se asoció significativamente con la susceptibilidad a la IDA usando el enfoque de IVW (OR = 1,077, IC 95%: 1,010 – 1,148, P = 0,02194) (Tabla 2). El gráfico de dispersión muestra los tamaños de efecto estimados de SNPs individuales en H. pylori Niveles de anticuerpos de la proteína de membrana externa (OMP) y anemia por deficiencia de hierro (IDA) (Figura 2). Para confirmar aún más la robustez y validez de los resultados de la RM, se realizaron sistemáticamente una serie de análisis exhaustivos de control y validación (comprobaciones de robustez), incluyendo pruebas de heterogeneidad, evaluación de pleiotropía horizontal y análisis de sensibilidad sin dejar de usar uno, como se detalla a continuación. En primer lugar, se emplearon los métodos MR-Egger e inverso ponderado por varianza (IVW) para evaluar la heterogeneidad entre las variables instrumentales (IVs) (Tabla 3). La prueba Q de Cochran no reveló heterogeneidad significativa entre las vías intravenosas (MR-Egger Q = 8,78, P = 0,27; IVW Q = 8,72, P = 0,19), lo que indica que el impacto de la heterogeneidad en la estimación del efecto causal fue despreciable. En consecuencia, se utilizó el modelo de IVW de efectos fijos para calcular el tamaño del efecto en este estudio. Además, la pleiotropía horizontal de las variables instrumentales se evaluó mediante la prueba de interceptación MR-Egger y la prueba global MR-PRESSO (Tabla 3). La prueba de interceptación MR-Egger no mostró evidencia de pleiotropía horizontal entre las vías intravenosas (P > 0,05). De manera similar, la prueba global MR-PRESSO no detectó SNPs atípicos ni pleiotropía horizontal (P > 0,05). Finalmente, se realizó un análisis de dejar uno fuera, y los resultados no mostraron cambios sustanciales en la estimación global del efecto causal (Figura 3), sugiriendo que el efecto causal de H. pylori Los niveles de anticuerpos OMP en la anemia por deficiencia de hierro estuvieron impulsados por la contribución colectiva de estos ocho SNPs más que por la influencia de un SNP individual. Para descartar la posibilidad de causalidad inversa, este estudio realizó además un análisis de resonancia magnética inversa, que no reveló ningún efecto causal significativo de la IDA en H. pylori Niveles de anticuerpos OMP (Tabla 4). En resumen, los principales hallazgos de este estudio son los siguientes: (1) Entre siete H. pylori anticuerpos (IgG, CagA, VacA, UREA, CAT, OMP, GroEL), solo los niveles de anticuerpos OMP se asociaron significativamente con un mayor riesgo de IDA (IVW o = 1,077, IC 95% 1,010–1,148, P = 0,02194). (2) El análisis de RM inversa excluyó la posibilidad de causalidad inversa, confirmando que la IDA no afecta H. pylori Niveles de anticuerpos OMP. (3) Comprobaciones exhaustivas de robustez (pruebas de heterogeneidad, evaluación de pleiotropía horizontal, análisis de dejar uno fuera y detección de valores atípicos) confirmaron la validez y fiabilidad de esta asociación causal, sin evidencia de heterogeneidad, pleiotropía horizontal ni sesgo de SNP único. Estos hallazgos tienen importantes implicaciones para comprender la relación etiológica entre H. pylori infección y IDA: sugieren que H. pylori la infección, específicamente a través de niveles elevados de anticuerpos OMP, puede ser un factor de riesgo causal para la IDA. Esto proporciona un posible vínculo mecanicista entre H. pylori y trastornos del metabolismo del hierro, y destaca la necesidad de más investigaciones para explorar las vías biológicas subyacentes (por ejemplo, la secuestración de hierro mediada por OMP o daños mucosos) que puedan contribuir al desarrollo de la IDA. Además, estos resultados pueden tener implicaciones clínicas, ya que son intervenciones dirigidas para H. pylori la infección (especialmente en poblaciones con anticuerpos OMP elevados) podría reducir potencialmente el riesgo de IDA.

DISPONIBILIDAD DE DATOS:
El presente estudio se basa en estadísticas resumidas de acceso libre procedentes de estudios de asociación genómica a nivel genómico. Los datos sobre anticuerpos y IDA de H. pylori provienen de IEU Open GWAS (proyecto IEU Open GWAS (mrcieu.ac.uk)). Los datos en bruto se proporcionan en el apéndice suplementario.

Figura 1: El flujo de trabajo del estudio de aleatorización mendeliana (RM). Abreviaturas; SNP = polimorfismo de nucleótido único; IDA = anemia por deficiencia de hierro. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 2: Diagrama de dispersión. El eje horizontal muestra los efectos del SNP sobre el anticuerpo OMP de H. pylori (exposición), y el eje vertical muestra los efectos del SNP sobre el IDA (resultado). Las barras perpendiculares en cada punto representan el IC del 95%. Las líneas de diferentes colores indican estimaciones causales de distintos métodos de RM. Abreviaturas; SNP = polimorfismo de nucleótido único; IC = intervalo de confianza; MR = Aleatorización mendeliana. Cada punto de dispersión denota un locus SNP. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 3: Gráfico de dejar uno fuera. Cada punto negro muestra la estimación del efecto causal de la IVW dejarlo uno fuera de cada SNP restante, con líneas negras horizontales que indican los IC del 95% correspondientes. El punto rojo representa la estimación global agrupada de efectos causales de la VIF de todos los SNPs, y la línea roja horizontal indica su IC del 95%. Abreviaturas; SNP = polimorfismo de nucleótido único; MR = aleatorización mendeliana; IVW = método ponderado por varianza inversa. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Exposición y resultados	Tamaño de la muestra	Ascendencia	Año	Número de SNPs	GWAS ID
Anti-H. pylori IgG	8735	Europeo	2020	9,170,312	Ebi-a-GCST90006910, https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006910
Anticuerpo H. pylori CagA	985	Europeo	2020	9,165,056	ebi-a-GCST90006911,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006911
Anticuerpo CAT de H. pylori	1558	Europeo	2020	9,167,570	ebi-a-GCST90006912,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006912
Anticuerpo GroEL de H. pylori	2716	Europeo	2020	9,172,299	ebi-a-GCST90006913,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006913
Anticuerpo OMP de H. pylori	2640	Europeo	2020	9,167,440	ebi-a-GCST90006914,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006914
Anticuerpo UREA de H. pylori	2251	Europeo	2020	9,170,248	ebi-a-GCST90006915,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006915
Anticuerpo VacA de H. pylori	1571	Europeo	2020	9,178,635	ebi-a-GCST90006916,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90006916
IDA	480941	Europeo	2021	24180477	ebi-a-GCST90018872,https://opengwas.io/datasets/ebi-a-GCST90018872

Tabla 1: Características de la exposición y el resultado. Abreviaturas; SNP: polimorfismos de un solo nucleótido; IDA: anemia por deficiencia de hierro

Tabla 2: El resultado del análisis de RM. Abreviaturas; SNP = polimorfismos de un solo nucleótido; IC = intervalo de confianza; IDA = anemia por deficiencia de hierro. Por favor, haga clic aquí para descargar la tabla 2.

Exposición	Resultado	Heterogeneidad		Pleiotropía
		Estadística Q (IVW)	p	Interceptación MR-Egger	p
Anticuerpo OMP de H. pylori	IDA	8.78	0.27	8.72	0.19

Tabla 3: Resultados del análisis de sensibilidad. Abreviaturas; IVW = método ponderado inverso por varianza; IDA = anemia por deficiencia de hierro.

Exposición	Resultado	N.SNPs	Métodos	O (IC 95%)	p
IDA	Anti-H. pylori IgG	2	Varianza inversa ponderada	1.03 (0.92–1.18)	0.54
IDA	Anticuerpo H.pylori CagA	2	Varianza inversa ponderada	1.94(0.89–4.20)	0.09
IDA	Anticuerpo CAT de H. pylori	2	Varianza inversa ponderada	0.82 (0.43–1.56)	0.54
IDA	Anticuerpo H.pylori GroEL	2	Varianza inversa ponderada	0.74 (0.46–1.17)	0.2
IDA	Anticuerpo OMP de H. pylori	2	Varianza inversa ponderada	1.55 (0.96–2.51)	0.07
IDA	Anticuerpo UREA H. pylori	2	Varianza inversa ponderada	1.18 (0.54–2.61)	0.67
IDA	Anticuerpo H.pylori VacA	2	Varianza inversa ponderada	0.74 (0.40–1.37)	0.34

Tabla 4: El resultado de la validación inversa de RM. Abreviaturas; SNP = polimorfismos de un solo nucleótido; IC = intervalo de confianza; IDA = anemia por deficiencia de hierro.

Discusión

La anemia por deficiencia de hierro (IDA) afecta significativamente la capacidad laboral de los pacientes y aumenta la mortalidad, limitando así el desarrollo socioeconómico. En la mayoría de las encuestas epidemiológicas tanto en países en desarrollo como desarrollados, la tasa global de mortalidad de la IDA suele estar^{subestimada en 19,20}. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda explícitamente que los investigadores y clínicos investiguen a fondo la etiología de la IDA y desarrollen estrategias terapéuticas específicas, ya que una intervención oportuna no solo restaura la salud de los pacientes, sino que también mejora la productividad^{nacional 21}. La IDA se induce por múltiples factores complejos, incluyendo una ingesta insuficiente de hierro, pérdida crónica de sangre, enfermedades crónicas, malabsorción, hemólisis o una combinación de^ambos. Entre estas posibles etiologías, si la infección por H. pylori contribuye al desarrollo y progresión de la IDA sigue siendo^{controvertida} 11,22,23. La infección por H. pylori es una enfermedad microbiana global altamente prevalente, que afecta a más del 50% de la población mundial; las tasas de infección alcanzan el 70–90% en partes de África, México, Sudamérica y^{Centroamérica 24,25}. Esta bacteria es un agente causante principal bien establecido de enfermedades digestivas como las úlceras pépticas y el cáncer^{gástrico 26,27}, y estudios recientes también la han relacionado con diversas enfermedades extragástricas^28,29,30. La evidencia actual de investigación sobre la relación entre la infección por H. pylori y la IDA sigue siendo insuficiente. Por ello, este estudio buscó dilucidar la asociación causal entre ambas condiciones.

Un estudio fue el primero en informar que la erradicación de H. pylori ejerce un efecto terapéutico beneficioso sobre la IDA refractaria, sugiriendo una posible relación entre H. pylori e^{IDA 31}. Un estudio poblacional a gran escala en EE. UU. que incluyó a 7.462 niños, adolescentes y adultos demostró que la infección por H. pylori es un factor de riesgo independiente para la IDA, con los individuos infectados con un riesgo significativamente mayor de desarrollar IDA (OR = 2,6, IC 95%: 1,5–4,6)³². Estudios observacionales y metaanálisis posteriores han validado aún más esta asociación: un metaanálisis previo que integró 15 investigaciones observacionales y 5 ensayos controlados aleatorizados (ECA) demostró una asociación notable entre la infección por H. pylori y la IDA, con un OR combinado de 2,22 (IC 95%: 1,52–3,24, P < 0,0001). Además, tras la terapia de erradicación, los pacientes mostraron un aumento medio de la hemoglobina de 4,06 g/L (IC 95%: -2,57–10,69, P = 0,01) y un aumento medio de la ferritina sérica de 9,47 μg/L (IC 95%: -0,50–19,43, P < 0,0001)³³. El estudio confirmó que aproximadamente el 60% de los pacientes con IDA asociada a H. pylori alcanzan una remisión significativa de anemia y elevaciones marcadas en los índices metabólicos clave del hierro (por ejemplo, ferritina sérica, saturación de transferrina) tras la erradicación 33 de H. pylori. Estos hallazgos clínicos apoyan colectivamente un papel patógeno de H. pylori en el desarrollo de la IDA, pero el mecanismo molecular subyacente que conecta la función OMP de H. pylori y la disminución del hierro en el hospedador sigue siendo poco esclarecido.

Múltiples mecanismos biológicos bien reconocidos subyacen al inicio y agravamiento de la IDA por la infección por H. pylori, con evidencia molecular emergente que destaca el papel central de las proteínas de membrana externa (OMPs) en la adquisición bacteriana de hierro y la alteración de la homeostasis del hierro del huésped. La vía patológica clásica implica principalmente la lesión mucosa gástrica: la colonización por H. pylori induce daño a las células epiteliales gástricas, desencadena gastritis crónica y atrofia mucosa, y suprime la secreción de ácido gástrico. El ácido gástrico es indispensable para la liberación del hierro dietético y la posterior absorción intestinal; por tanto, la hipoclorhidria afecta directamente la biodisponibilidad del hierro, lo que conduce a niveles de hierro sérico y saturación de transferrina que cumplen con los criterios diagnósticos de IDA³⁴. Al mismo tiempo, las respuestas inflamatorias crónicas regulan aún más la expresión de los transportadores duodenales de hierro, limitando la absorción de hierro, mientras que la exfoliación de células mucosas dañadas agrava la pérdida intestinal de hierro, creando un efecto dual de agotamiento de hierro caracterizado por una reducción de la absorción y un consumo^{excesivo 35,36}. Además de causar daño en la mucosa gástrica, H. pylori compite directamente con el hospedador por la adquisición de hierro a través de proteínas de membrana externa y otras proteínas reguladoras del metabolismo del hierro. Específicamente, la bacteria expresa OMPs superficiales, como proteínas que se unen a la lactoferrina y proteínas que se unen a la transferrina, que reconocen específicamente a portadores de hierro del huésped para secuestrar hierro y facilitar la proliferación bacteriana. Este proceso agota directamente las reservas sistémicas de hierro, desencadenando así una deficiencia absoluta de^{hierro 35,37}.

Además, las citocinas proinflamatorias inducidas por infecciones aumentan la expresión de la hepcida, lo que media la internalización y degradación de los transportadores intestinales de hierro, bloquea la liberación de hierro de los macrófagos e induce la secuestración sistémica del hierro, agravando aún más el estado^{anémico 38,39}. Los avances en biología molecular microbiana han aclarado las características funcionales de las proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro de H. pylori, en particular la familia OMP, que proporciona una base biológica directa para interpretar los hallazgos principales^{del estudio 40}. Aunque no se han identificado sideróforos canónicos ni sus receptores dedicados en H. pylori, la bacteria codifica un panel de proteínas reguladoras y de transporte clave, incluyendo regulador de captación férrica (Fur), transportador de hierro ferroso de alta afinidad (FeoB), transportador de citrato férrico (FecA) y ferritina no hemo que contiene hierro (Pfr)⁴¹. Como regulador transcripcional central, Fur detecta la disponibilidad de hierro ambiental y modula la expresión de genes sensibles al hierro para mantener la homeostasis bacteriana del hierro^42,43.

Cabe destacar que la familia OMP Frp —compuesta por FrpB1, FrpB2 y FrpB3— posee estructuras de membrana conservadas de β barril, y motivos de unión a la hemoglobina, con patrones de expresión distintos en respuesta a diferentes fuentes humanas de hierro (por ejemplo, hemo y hemoglobina⁾⁴⁴. En condiciones limitadas en hierro, los OMPs de las familias FecA y Frp están significativamente regulados al alza para aumentar la capacidad bacteriana de captura de hierro, mientras que solo se mantiene una expresión mínima de OMP bajo condiciones ricas en hierro para sostener las demandas metabólicas^{básicas 45}. Estos resultados de la RM, que revelan una asociación causal entre los marcadores de anticuerpos OMP de H. pylori y el riesgo de IDA, se alinean estrechamente con este paradigma biológico: respuestas inmunitarias elevadas relacionadas con OMP reflejan una colonización activa por H. pylori y una mayor secuestración de hierro mediada por OMP, lo que altera directamente el equilibrio de hierro del huésped y aumenta la susceptibilidad a la IDA.

Aunque el tamaño del efecto observado de los anticuerpos OMP sobre la IDA es relativamente modesto (OR = 1,08), una asociación pequeña pero estadísticamente significativa es biológica y clínicamente significativa en este contexto. Como trastorno metabólico crónico y acumulativo, la IDA suele estar impulsada por perturbaciones sutiles a largo plazo en la homeostasis del hierro del huésped más que por desencadenantes agudos fuertes. Incluso una ligera elevación en los niveles de anticuerpos OMP refleja una colonización persistente por H. pylori y una adquisición sostenida de hierro competitivo a nivel mucoso gástrico, lo que puede agotar gradualmente las reservas sistémicas de hierro y aumentar el riesgo a largo plazo de IDA. Tales magnitudes de efecto menores son comunes en análisis de biomarcadores serológicos y relacionados con enfermedades infecciosas crónicas, y aún así conllevan valiosas implicaciones predictivas etiológicas y de salud pública, en lugar de considerarse un hallazgo estadístico trivial.

Cabe destacar que la asociación patogénica entre la infección por H. pylori y la IDA muestra una heterogeneidad geográfica prominente, lo que introduce limitaciones inherentes a la generalización de estos hallazgos, ya que provienen exclusivamente de una población europea. Esta heterogeneidad se atribuye en gran medida a diferencias interregionales en la virulencia de la cepa H. pylori , la estructura dietética poblacional y el trasfondo genético⁴⁶. Los aislados de H. pylori de Asia Oriental son predominantemente CagA-positivos, mayoritariamente del subtipo altamente virulento EPIYA-D, mientras que las cepas occidentales presentan una mayor proporción de subtipos EPIYA-C de baja virulencia⁴⁷.

Los patrones de origen de hierro en la dieta también modifican la susceptibilidad a enfermedades: el hierro de origen vegetal, la principal fuente de hierro en la dieta en las poblaciones de Asia Oriental, depende en gran medida del ácido gástrico para su absorción, lo que hace que los individuos sean más vulnerables a la IDA cuando la infección por H. pylori suprime la secreción ácida. En cambio, las poblaciones occidentales tienen una mayor ingesta de hierro de origen animal, cuya absorción es menos susceptible a un deterioro mediado por hipoclorhidria. Además, los umbrales diagnósticos inconsistentes de IDA para la ferritina sérica y las metodologías de detección variable de H. pylori en bases de datos pueden introducir confusión residual. Metodológicamente, futuros estudios podrían adoptar diseños de RM multipoblacional con dos muestras, realizar análisis estratificados por genotipo de cepa y patrón dietético, e incorporar datos multi-ómicos para validar la vía patogénica centrada en la OMP.

Desde una perspectiva clínica, la erradicación de H. pylori ofrece ventajas claras sobre la suplementación convencional con hierro único para el manejo de la IDA. Específicamente, la erradicación combinada de H. pylori y suplementación con hierro alcanzan una eficacia terapéutica superior en comparación con la monoterapia con hierro, especialmente en casos idiopáticos y refractarios de^{IDA 46,48}. La terapia de erradicación se centra en la etiología fundamental de la IED relacionada con H. pylori, evita los efectos adversos gastrointestinales asociados a la suplementación prolongada con hierro y reduce los costes médicos a largo plazo. Los pacientes con infección persistente por H. pylori también presentan una respuesta terapéutica más peor solo con suplementación, mientras que la erradicación bacteriana previa mejora notablemente la eficiencia de repletición de hierro⁴⁹. En regiones del este asiático con alta prevalencia de H. pylori, el cribado rutinario de H. pylori en pacientes con IDA y la erradicación estandarizada en individuos seropositivos tienen un valor sustancial para la salud pública y la clínica. En conjunto, este análisis por RM de individuos de ascendencia europea confirma una asociación causal robusta entre los niveles circulantes de anticuerpos OMP de H. pylori y el riesgo incidente de IDA, reforzando la justificación clínica para incorporar la erradicación de H. pylori en los regímenes terapéuticos de la IDA.

No obstante, este estudio presenta limitaciones: está limitado por la restricción poblacional, que limita la generalizabilidad interétnica, y no se observaron correlaciones significativas entre otros subtipos de anticuerpos de H. pylori y el riesgo de IDA. Por tanto, se justifican estudios multicéntricos a gran escala que abarquen cohortes étnicas diversas para aclarar los efectos patógenos específicos de cepas de H. pylori sobre la IDA, validar el mecanismo de adquisición de hierro impulsado por OMP identificado aquí y apoyar el desarrollo de estrategias individualizadas de prevención y tratamiento dirigido para pacientes con IDA.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
R (v4.3.2)	Software	R Core Team	https://www.r-project.org
TwoSampleMR (v0.6.8)	Paquete R	MRC Integrative Epidemiology Unit (IEU)	https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/
MR-PRESSO (v1.0)	Paquete R	Verbanck et al. (2018)	https://github.com/rondolab/MR-PRESSO
OpenGWAS database	Base de datos	MRC IEU	https://gwas.mrcieu.ac.uk