Este protocolo describe el desarrollo y la validación interna de un nomograma exploratorio que integra parámetros periodontales y factores de riesgo convencionales para estimar la carga de enfermedad de pequeños vasos cerebrales con fines de estratificación individualizada del riesgo.
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Artículo de investigación
Desarrollo y validación interna de un nomograma exploratorio para la carga de la enfermedad de pequeños vasos cerebrales mediante parámetros periodontales
En este artículo
Resumen
Resumen
La enfermedad cerebrovascular de pequeños vasos (CSVD) es una causa importante de accidente cerebrovascular y deterioro cognitivo, pero la contribución de la enfermedad periodontal a la carga total de CSVD aún no está clara. Nuestro objetivo fue desarrollar y validar internamente un nomograma clínico exploratorio que incorporara parámetros periodontales para estimar una carga elevada de CSVD. Un total de 234 individuos se sometieron a imágenes por resonancia magnética (MRI) para evaluar la carga total de CSVD (puntuación 0–4). Se registró la gravedad de la periodontitis y el número de dientes conservados. Los predictores óptimos seleccionados mediante regresión por contracción y selección mediante operador absoluto (LASSO) se introdujeron en un modelo de regresión logística multivariable para construir el nomograma, que se evaluó en cuanto a discriminación, calibración y utilidad clínica. El análisis de trazos cúbicos restringidos mostró una relación lineal dosis-respuesta entre la pérdida de dientes y una carga elevada de CSVD (P por no linealidad = 0,332). El análisis multivariable identificó la edad avanzada y la hipertensión como factores pronósticos independientes; sin embargo, las asociaciones de periodontitis grave (P = 0,580) y pérdida severa de dientes (P = 0,112) se atenuaron y no mostraron asociación independiente con una carga elevada de CSVD tras el ajuste. El nomograma mostró una discriminación moderada (área bajo la curva = 0,675) y una calibración favorable validada mediante bootstrap (error absoluto medio = 0,038). El análisis de curva de decisión sugirió una posible utilidad clínica en umbrales de riesgo seleccionados, aunque la interpretación sigue siendo exploratoria debido a la falta de validación externa. Aunque la periodontitis grave y la pérdida de dientes mostraron asociaciones univariables con una carga elevada de CSVD, no resultaron ser predictores independientes tras el ajuste multivariable. Este nomograma exploratorio proporciona un marco preliminar de visualización para la estratificación individualizada del riesgo y requiere una validación externa adicional antes de su implementación clínica.
Introducción
La enfermedad de los pequeños vasos cerebrales (CSVD) es un trastorno microvascular crónico y silencioso del cerebro que se reconoce ampliamente como una de las principales causas vasculares de accidente cerebrovascular, deterioro cognitivo y discapacidad de la movilidad en adultos mayores1. Históricamente, los marcadores individuales de resonancia magnética (RM) de la CSVD, incluyendo hiperintensidades en la sustancia blanca (WMH), infartos lacunares, microhemorragias cerebrales (CMBs) y espacios perivasculares ampliados (EPVS), se evaluaban de forma independiente. Sin embargo, estos fenotipos de neuroimagen frecuentemente coexisten y están impulsados por mecanismos patológicos compartidos, particularmente la disfunción endotelial y la fuga microvascular2. En consecuencia, declaraciones recientes de consenso recomiendan el uso de un sistema de puntuación del grado total de CSVD3. Esta métrica integrada refleja de manera más completa el impacto acumulativo de la lesión microvascular cerebral que los marcadores de imagen individuales y proporciona un indicador superior del deterioro neurológico general4.
La etiología de la ECVS aún no se comprende por completo; sin embargo, se reconoce cada vez más que la inflamación sistémica crónica de bajo grado contribuye de forma clave al daño endotelial cerebral y a la alteración de la barrera hematoencefálica5. En este contexto, la periodontitis, una enfermedad inflamatoria inducida por biofilm disbiótico altamente prevalente que afecta los tejidos de soporte dental, ha surgido como un factor de riesgo potencialmente modificable para las enfermedades neurovasculares dentro del marco del eje oral-cerebral6. La periodontitis grave no solo provoca una destrucción progresiva del hueso alveolar y la pérdida dental eventual, sino que también actúa como un reservorio persistente de patógenos periodontales y citocinas proinflamatorias7. Estos mediadores inflamatorios pueden ingresar a la circulación sistémica, contribuyendo así al remodelado vascular y a la aterogénesis8.
Estudios epidemiológicos recientes han demostrado una asociación entre la periodontitis grave y un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico9. Sin embargo, la evidencia sobre su relación con la carga acumulada de la enfermedad vascular cerebral pequeña (CSVD) sigue siendo limitada y fragmentaria. Además, la pérdida de dientes, la consecuencia clínica final de la enfermedad periodontal, se ha asociado con el deterioro cognitivo y la mortalidad cardiovascular10. No obstante, la relación dosis-respuesta entre la pérdida de dientes y el daño cerebrovascular sigue siendo poco comprendida. En concreto, no está claro si el riesgo de CSVD aumenta tras alcanzar un umbral crítico de dientes restantes o si sigue un patrón dosis-respuesta lineal continuo.
Aunque la asociación entre la destrucción periodontal y la lesión microvascular cerebral es biológicamente plausible, los mecanismos inmuno-inflamatorios sistémicos que subyacen a esta relación requieren una caracterización adicional. Los biomarcadores inflamatorios convencionales, incluidos los recuentos aislados de subpoblaciones de leucocitos y la proteína C reactiva de alta sensibilidad, podrían no captar adecuadamente la complejidad de la respuesta inmuno-inflamatoria del huésped en entornos clínicos. El Índice Sistémico de Inflamación-Inmunidad (SII), calculado a partir de los recuentos periféricos de plaquetas, neutrófilos y linfocitos, ha surgido recientemente como un biomarcador inflamatorio integral11. El SII refleja el equilibrio entre la actividad inflamatoria sistémica y el estado inmunitario. Niveles elevados de SII han demostrado valor pronóstico en una variedad de trastornos cerebrovasculares al predecir la gravedad del accidente cerebrovascular agudo y resultados funcionales desfavorables, y también se han asociado con la carga global de enfermedad vascular cerebral pequeña (CSVD), deterioro cognitivo y el diagnóstico graduado de la periodontitis12,13. Dado que la periodontitis induce una inflamación sistémica crónica, evaluar el SII junto con parámetros periodontales podría mejorar la identificación de individuos en riesgo de sufrir lesión microvascular cerebral oculta.
A pesar del creciente interés en el eje oral-cerebro, la literatura actual presenta varias limitaciones metodológicas. La mayoría de los estudios se han centrado en marcadores individuales de imágenes de la DVMC o en parámetros únicos de salud bucal, sin integrar la gravedad de la periodontitis, su consecuencia clínica final (pérdida dental) y las respuestas inmunitarias e inflamatorias sistémicas en una evaluación unificada. Más importante aún, la práctica clínica requiere herramientas prácticas de evaluación del riesgo, sin embargo, instrumentos visuales como nomogramas para identificar pacientes con alto riesgo de DVMC basados en perfiles inflamatorios orales y sistémicos combinados siguen siendo limitados. Los enfoques existentes de evaluación del riesgo de DVMC dependen principalmente de biomarcadores individuales o factores demográficos convencionales, lo que puede no captar adecuadamente las interacciones multifactoriales entre la inflamación sistémica y la salud bucal. Además, el desarrollo de modelos de predicción confiables requiere métodos robustos de selección de variables. Los enfoques convencionales, como la regresión escalonada, pueden ser inestables cuando se aplican a conjuntos de datos clínicos de alta dimensionalidad y pueden verse influenciados por predictores correlacionados. El enfoque de regresión mediante el operador de contracción y selección por la norma absoluta mínima (LASSO, por sus siglas en inglés) aborda estos desafíos mediante la aplicación de penalización a los coeficientes para reducir el sobreajuste e identificar los predictores más informativos para el desarrollo del modelo14.
Motivado por estas lagunas de conocimiento, este estudio transversal retrospectivo se diseñó con dos objetivos principales. En primer lugar, nuestro objetivo fue caracterizar la relación dosis-respuesta entre el número de dientes conservados y la alta carga de DBVC mediante un análisis de trazos cúbicos restringidos (RCS) para evaluar posibles efectos umbral no lineales y tendencias lineales. En segundo lugar, buscamos desarrollar un nomograma clínico exploratorio utilizando la selección de variables basada en LASSO y evaluar la reclasificación incremental del riesgo aportada por los parámetros periodontales más allá de los factores de riesgo convencionales. Planteamos la hipótesis de que integrar el estado periodontal, la pérdida dentaria y el SII en un modelo multidimensional podría proporcionar un marco visual exploratorio para estimar la carga acumulada de DBVC y mejorar la estratificación individualizada del riesgo. En la práctica clínica, el nomograma propuesto tiene la finalidad de servir como herramienta rápida y no invasiva complementaria para ayudar a los neurólogos a identificar pacientes que podrían beneficiarse de una evaluación cerebrovascular temprana o de una valoración odontológica multidisciplinaria. Sin embargo, dada su naturaleza exploratoria, su modesto desempeño discriminativo y la falta de validación externa, el nomograma no debe considerarse un sustituto del diagnóstico basado en resonancia magnética (RM). Además, su aplicación podría estar limitada en pacientes con infecciones agudas activas, enfermedades autoinmunes graves o traumatismos recientes, ya que estas condiciones pueden influir significativamente en los biomarcadores inflamatorios sistémicos y afectar la estimación del riesgo.
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Protocolo
Este estudio de asociación transversal retrospectivo incluyó pacientes consecutivos admitidos en el Departamento de Neurología del Hospital Popular N.º 2 de Changzhou por vértigo, cefalea, cribado de accidente cerebrovascular o evaluación cognitiva entre enero de 2022 y diciembre de 2024. El consentimiento informado fue dispensado debido a la naturaleza retrospectiva y no intervencionista del estudio, así como al uso de datos completamente anonimizados. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Tecnología Médica Clínica del Hospital Popular N.º 2 de Changzhou (ID de aprobación IRB: [2023] YLJSA069) y se realizó de acuerdo con las directrices institucionales.
Diseño del estudio y población de pacientes
Inicialmente, se evaluaron 850 pacientes. Los criterios de exclusión se definieron estrictamente como sigue: (1) falta de secuencias completas de resonancia magnética craneal (especialmente ausencia de imágenes ponderadas por susceptibilidad [SWI], lo que impedía una evaluación precisa de microhemorragias); (2) ausencia de registros detallados de sondaje periodontal o datos completos del recuento de dientes en boca completa; (3) datos incompletos del hemograma, impidiendo el cálculo del SII; (4) antecedente de accidente cerebrovascular masivo, tumor cerebral, traumatismo craneoencefálico o infección del sistema nervioso central; y (5) presencia de infección aguda activa, enfermedad autoinmune grave o malignidad en el último mes, para minimizar efectos de confusión sobre los marcadores inflamatorios sistémicos. Para garantizar la integridad de los datos, se utilizó un enfoque de análisis por casos completos, mediante el cual se excluyeron los individuos que presentaban falta de cualquiera de los parámetros clínico-radiológicos esenciales. Tras el cribado, se incluyó en el análisis a 234 participantes elegibles. Esta muestra, que comprende 129 eventos de alta carga, cumplió con la regla empírica de eventos-por-variable (EPV) >10 para un modelado multivariable estable.
Evaluación del Estado Periodontal y la Inflamación
Dos periodoncistas calibrados realizaron todas las evaluaciones clínicas orales utilizando una sonda periodontal estandarizada.
Antes del estudio, ambos examinadores recibieron capacitación de estandarización, y la fiabilidad entre examinadores fue excelente (κ de Cohen = 0,82). La profundidad de sondaje (PPD) y el nivel de inserción clínica (CAL) se midieron en seis sitios por diente. Según el marco de clasificación de 2018 descrito por Tonetti et al.15, la enfermedad periodontal se clasificó como leve/ausente, moderada o grave. Específicamente, los participantes se categorizaron de la siguiente manera: (1) Periodontitis leve/ausente (incluyendo salud periodontal y periodontitis en estadio I), definida como nivel de inserción clínica (CAL) interdental en el sitio con mayor pérdida de inserción ≤2 mm y profundidad de sondaje (PPD) ≤4 mm, sin pérdida de dientes relacionada con la periodontitis; (2) Periodontitis moderada (periodontitis en estadio II), definida como CAL interdental de 3–4 mm, PPD máxima ≤5 mm, y no más de cuatro dientes perdidos debido a la periodontitis; y (3) Periodontitis grave (periodontitis en estadio III/IV), definida como CAL interdental ≥5 mm, PPD ≥6 mm y/o pérdida de cuatro o más dientes debido a la destrucción periodontal15.
También se documentó el número de dientes retenidos para cada participante. Dado que mantener un mínimo de 20 dientes funcionales es un criterio clínico ampliamente aceptado para preservar la función oral básica y un envejecimiento oral exitoso16,17,18, el recuento bruto de dientes se convirtió en una variable binaria: pérdida severa de dientes (<20 dientes) frente a pérdida no severa de dientes (≥20 dientes).
En cuanto a la inflamación sistémica, el SII se derivó de muestras de sangre en ayunas recolectadas al momento de la admisión. Se recolectaron muestras de sangre venosa en tubos con EDTA y se procesaron según el protocolo clínico estándar del laboratorio hospitalario antes del análisis mediante un analizador hematológico automatizado para obtener los recuentos de neutrófilos, linfocitos y plaquetas. El índice se calculó como:
Para tener en cuenta la distribución altamente asimétrica de los valores de SII, se aplicó una transformación logarítmica natural (Log_SII) antes de incluirlos en los análisis estadísticos.
Adquisición de RM y carga total de ECVS
Todos los sujetos se sometieron a exámenes craneales estandarizados por resonancia magnética (RM) utilizando un escáner de RM de 3,0 T equipado con una bobina estándar para cabeza. El protocolo de imagen incluyó secuencias ponderadas en T1, ponderadas en T2, recuperación de inversión con supresión de líquido (FLAIR) e imágenes ponderadas en susceptibilidad (SWI), adquiridas con un grosor de corte de 5 mm. Los parámetros estándar de imagen se configuraron de la siguiente manera: imagen ponderada en T1 (tiempo de repetición [TR] = 2.000 ms, tiempo de eco [TE] = 9 ms, campo de visión [FOV] = 230 × 230 mm2, tamaño de matriz = 256 × 256); imagen ponderada en T2 (TR = 4.500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, tamaño de matriz = 256 × 256); imagen con recuperación de inversión con supresión de líquido (FLAIR) (TR = 8.500 ms, TE = 120 ms, tiempo de inversión [TI] = 2.400 ms, FOV = 230 × 230 mm2, tamaño de matriz = 256 × 256); e imagen ponderada en susceptibilidad (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, ángulo de giro = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, tamaño de matriz = 256 × 256). Todas las secuencias se adquirieron con un grosor de corte de 5 mm y un intervalo entre cortes de 1,0 mm. El modelo específico del escáner se indica en la Tabla de Materiales. Los marcadores de imagen de la ECVS fueron evaluados independientemente por dos médicos especialistas en neuroimagen ciegos respecto a los datos clínicos de los participantes. La fiabilidad interobservador de la puntuación total de carga de ECVS fue alta (kappa de Cohen = 0,85). Cualquier discrepancia se resolvió por consenso con un tercer médico senior.
De acuerdo con el consenso internacional establecido1,3, la carga acumulada de DVC se cuantificó en una escala de 0 a 4 mediante la evaluación de cuatro características de neuroimagen. Se asignó un punto por cada uno de los siguientes hallazgos en RM: (1) al menos un infarto lacunar; (2) una o más microhemorragias cerebrales (MHC); (3) espacios perivasculares ampliados (EPA) moderados a severos en los ganglios basales (grado ≥2); y (4) hiperintensidades en la sustancia blanca (HSB) severas, definidas como un puntaje de Fazekas de ≥2 en la sustancia blanca profunda o 3 en la región periventricular. Las definiciones diagnósticas siguieron estrictamente el consenso internacional Estándares para la Presentación de Cambios Vasculares en Neuroimagen (STRIVE-1)1. Las hiperintensidades en la sustancia blanca (HSB) se calificaron utilizando la escala de Fazekas19, y los espacios perivasculares ampliados (EPA) en los ganglios basales se calificaron mediante la escala visual de 4 puntos validada descrita por Potter et al.20. Para el desarrollo del modelo de evaluación de riesgo, los pacientes con una puntuación total de carga de DVC ≥2 se clasificaron como teniendo una carga alta de DVC, ya que este umbral se ha asociado consistentemente con un deterioro cognitivo acelerado y mortalidad21,22,23.
Recolección de Datos de Covariables
Las características demográficas y la historia clínica de los pacientes se extrajeron de los registros electrónicos de salud institucionales. Las variables recopiladas incluyeron edad, sexo, índice de masa corporal (BMI), estado de tabaquismo y consumo de alcohol. Además, se documentaron comorbilidades cardiovasculares y metabólicas, incluyendo dislipidemia, diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad arterial coronaria (CAD), antecedentes de infarto de miocardio (MI) y accidente cerebrovascular isquémico previo, para cada participante.
Todas las comorbilidades se confirmaron mediante la revisión de los diagnósticos médicos registrados en las historias clínicas de internación, la historia de medicamentos y las evaluaciones de laboratorio e imágenes de rutina al ingreso, de acuerdo con las guías clínicas establecidas. La hipertensión se definió como una presión arterial sistólica ≥140 mmHg, una presión arterial diastólica ≥90 mmHg o un tratamiento antihipertensivo actual. La diabetes mellitus se definió como una concentración de glucosa plasmática en ayunas ≥7,0 mmol/L, hemoglobina glucosilada (HbA1c) ≥6,5 %, o el uso de medicación hipoglucemiante. La dislipidemia se definió por anomalías lipídicas séricas en ayunas o un tratamiento actual con fármacos hipolipemiantes. La enfermedad arterial coronaria (CAD), antecedentes de infarto de miocardio (MI) y antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico previo se confirmaron mediante la historia clínica documentada y los informes históricos de imágenes neurovasculares o cardíacas disponibles en el sistema de historias clínicas electrónicas.
Análisis Estadístico y Desarrollo de Modelos
Antes del análisis estadístico, la normalidad de las variables continuas se evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las estadísticas descriptivas para las variables categóricas se resumieron como frecuencias (porcentajes) y se compararon utilizando la prueba chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera. Las variables continuas con distribución normal se expresaron como medias ± desviaciones estándar y se compararon mediante la prueba t de Student, mientras que las variables con distribución no normal se expresaron como medianas con rangos intercuartílicos y se compararon utilizando la prueba U de Mann-Whitney. Para investigar posibles patrones no lineales de dosis-respuesta entre el número de dientes retenidos y el riesgo de alta carga de CSVD, se construyó un modelo RCS ajustado por edad, hipertensión y Log_SII, utilizando cuatro nudos ubicados en los percentiles 5, 35, 65 y 95 de la distribución del número de dientes. Se realizó una prueba formal de no linealidad mediante análisis de varianza (ANOVA) para determinar si un efecto umbral o una tendencia lineal continua explicaba mejor la asociación observada.
Para realizar la selección de variables en presencia de predictores correlacionados, todas las variables basales se introdujeron en un modelo de regresión LASSO. El parámetro de ajuste óptimo (λ) se determinó mediante validación cruzada de 10 grupos y se seleccionó según el criterio de mínima desviación binomial (λmin). Se conservaron las variables con coeficientes distintos de cero para los análisis posteriores. Las variables seleccionadas se introdujeron posteriormente en un modelo de regresión logística multivariable para estimar las razones de momios (OR) e intervalos de confianza del 95 % (IC) por sus asociaciones con una alta carga de DBMC. Luego, el modelo multivariable final se utilizó para construir un nomograma clínico exploratorio para la estimación de riesgo individualizada.
Para evaluar el valor incremental de los parámetros periodontales, se comparó un modelo basal (que incluye edad, hipertensión y Log_SII) con un modelo ampliado que incorpora el grado de periodontitis y el número de dientes. El rendimiento del modelo se evaluó mediante múltiples medidas complementarias. La discriminación se analizó utilizando el área bajo la curva de característica operativa del receptor (AUC), y las diferencias entre modelos se compararon mediante la prueba de DeLong24. En el punto de corte óptimo determinado por el índice de Youden máximo, también se calcularon la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo (PPV) y el valor predictivo negativo (NPV). Se calcularon la mejora continua de la reclasificación neta (NRI) y la mejora integrada de la discriminación (IDI) para cuantificar la reclasificación incremental del riesgo proporcionada por el modelo ampliado25. La calibración se evaluó mediante gráficos de calibración generados a partir de 1.000 remuestras bootstrap implementadas con el paquete rms, y se calculó el error absoluto medio entre los riesgos predichos y observados. Para tener en cuenta un posible sobreajuste y proporcionar una evaluación imparcial del rendimiento del modelo, la validación por bootstrap incluyó corrección por optimismo, reportándose tanto el rendimiento del modelo corregido por sesgo como el aparente. Se realizó un análisis de curva de decisión (DCA) para evaluar la utilidad clínica potencial mediante la estimación del beneficio neto a lo largo de un rango de probabilidades umbral. Todos los análisis estadísticos y visualizaciones se realizaron utilizando software estadístico y los paquetes rms, glmnet, pROC, PredictABEL y dcurves. Se consideró estadísticamente significativo un valor de P bilateral <0,05.
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Resultados
Diseño del estudio y población de pacientes
Tras la exclusión de 616 individuos debido a enfermedades importantes que podrían confundir los resultados o a datos clínico-radiológicos faltantes, el análisis final incluyó a 234 participantes elegibles admitidos para evaluación neurológica (Figura 1). Los participantes se estratificaron según sus puntajes agregados de ECVS en grupos de alta carga (n = 129) y baja carga (n = 105). Las características d...
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Discusión
El presente estudio investigó la relación entre la destrucción periodontal, el número de dientes retenidos y la carga acumulada de EVMC, culminando en el desarrollo de un nomograma clínico exploratorio. Aunque los análisis univariables demostraron asociaciones entre la periodontitis grave, la pérdida dentaria y una alta carga de EVMC, la regresión logística multivariable mostró que la periodontitis grave (P = 0.580) y el número de dientes retenidos (P = 0.112) no estaban independientemente asociados con...
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Divulgaciones
Conflicto de intereses:
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
Agradecimientos
No aplicable.
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Analizador hematológico automatizado | Sysmex | XN-1000 | Utilizado para obtener recuentos de células sanguíneas periféricas para el cálculo del índice sistémico de inmunidad-inflamación (SII). |
| Tubos para recolección de sangre con EDTA (K2 EDTA) | Becton, Dickinson and Company | 367841 | Utilizados para la recolección de sangre venosa en ayunas. |
| Sistema de historial médico electrónico (EMR) | Winning Health Technology Group | Winning EMR v6.0 | Utilizado para extraer información demográfica y clínica del paciente. |
| Escáner de resonancia magnética (RM) (3,0 T) | Siemens Healthineers | MAGNETOM Prisma 3.0T | Utilizado para exámenes estandarizados de resonancia magnética craneal. |
| Bobina para cabeza en RM | Siemens Healthineers | Bobina de cabeza/cuello de 64 canales | Bobina estándar para cabeza utilizada en la adquisición de RM. |
| Probador periodontal (UNC-15) | Hu-Friedy | PCPUNC15 | Utilizado para medir la profundidad de sondaje periodontal (PPD) y el nivel de inserción clínica (CAL). |
| Paquete R: dcurves | CRAN | Versión 0.4.0 | Utilizado para el análisis de curvas de decisión (DCA). |
| Paquete R: glmnet | CRAN | Versión 4.1-8 | Utilizado para regresión mediante el operador de contracción y selección por mínimos absolutos (LASSO) y selección de variables. |
| Paquete R: pROC | CRAN | Versión 1.18.5 | Utilizado para el análisis de la curva ROC (característica operativa del receptor) y pruebas de DeLong. |
| Paquete R: PredictABEL | CRAN | Versión 1.2-4 | Utilizado para calcular la mejora continua del reajuste neto (NRI) y la mejora de la discriminación integrada (IDI). |
| Paquete R: rms | CRAN | Versión 6.7-1 | Utilizado para análisis de spline cúbico restringido (RCS), construcción de nomogramas y calibración mediante bootstrap. |
| Software R para computación estadística | R Foundation for Statistical Computing | Versión 4.3.1 | Entorno de computación estadística utilizado para todos los análisis. |
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