Desarrollo y validación interna de un nomograma exploratorio para la carga de la enfermedad de pequeños vasos cerebrales mediante parámetros periodontales

Resumen

Este protocolo describe el desarrollo y la validación interna de un nomograma exploratorio que integra parámetros periodontales y factores de riesgo convencionales para estimar la carga de enfermedad de pequeños vasos cerebrales con fines de estratificación individualizada del riesgo.

Resumen

La enfermedad cerebrovascular de pequeños vasos (CSVD) es una causa importante de accidente cerebrovascular y deterioro cognitivo, pero la contribución de la enfermedad periodontal a la carga total de CSVD aún no está clara. Nuestro objetivo fue desarrollar y validar internamente un nomograma clínico exploratorio que incorporara parámetros periodontales para estimar una carga elevada de CSVD. Un total de 234 individuos se sometieron a imágenes por resonancia magnética (MRI) para evaluar la carga total de CSVD (puntuación 0–4). Se registró la gravedad de la periodontitis y el número de dientes conservados. Los predictores óptimos seleccionados mediante regresión por contracción y selección mediante operador absoluto (LASSO) se introdujeron en un modelo de regresión logística multivariable para construir el nomograma, que se evaluó en cuanto a discriminación, calibración y utilidad clínica. El análisis de trazos cúbicos restringidos mostró una relación lineal dosis-respuesta entre la pérdida de dientes y una carga elevada de CSVD (P por no linealidad = 0,332). El análisis multivariable identificó la edad avanzada y la hipertensión como factores pronósticos independientes; sin embargo, las asociaciones de periodontitis grave (P = 0,580) y pérdida severa de dientes (P = 0,112) se atenuaron y no mostraron asociación independiente con una carga elevada de CSVD tras el ajuste. El nomograma mostró una discriminación moderada (área bajo la curva = 0,675) y una calibración favorable validada mediante bootstrap (error absoluto medio = 0,038). El análisis de curva de decisión sugirió una posible utilidad clínica en umbrales de riesgo seleccionados, aunque la interpretación sigue siendo exploratoria debido a la falta de validación externa. Aunque la periodontitis grave y la pérdida de dientes mostraron asociaciones univariables con una carga elevada de CSVD, no resultaron ser predictores independientes tras el ajuste multivariable. Este nomograma exploratorio proporciona un marco preliminar de visualización para la estratificación individualizada del riesgo y requiere una validación externa adicional antes de su implementación clínica.

Introducción

La enfermedad de los pequeños vasos cerebrales (CSVD) es un trastorno microvascular crónico y silencioso del cerebro que se reconoce ampliamente como una de las principales causas vasculares de accidente cerebrovascular, deterioro cognitivo y discapacidad de la movilidad en adultos mayores¹. Históricamente, los marcadores individuales de resonancia magnética (RM) de la CSVD, incluyendo hiperintensidades en la sustancia blanca (WMH), infartos lacunares, microhemorragias cerebrales (CMBs) y espacios perivasculares ampliados (EPVS), se evaluaban de forma independiente. Sin embargo, estos fenotipos de neuroimagen frecuentemente coexisten y están impulsados por mecanismos patológicos compartidos, particularmente la disfunción endotelial y la fuga microvascular². En consecuencia, declaraciones recientes de consenso recomiendan el uso de un sistema de puntuación del grado total de CSVD³. Esta métrica integrada refleja de manera más completa el impacto acumulativo de la lesión microvascular cerebral que los marcadores de imagen individuales y proporciona un indicador superior del deterioro neurológico general⁴.

La etiología de la ECVS aún no se comprende por completo; sin embargo, se reconoce cada vez más que la inflamación sistémica crónica de bajo grado contribuye de forma clave al daño endotelial cerebral y a la alteración de la barrera hematoencefálica⁵. En este contexto, la periodontitis, una enfermedad inflamatoria inducida por biofilm disbiótico altamente prevalente que afecta los tejidos de soporte dental, ha surgido como un factor de riesgo potencialmente modificable para las enfermedades neurovasculares dentro del marco del eje oral-cerebral⁶. La periodontitis grave no solo provoca una destrucción progresiva del hueso alveolar y la pérdida dental eventual, sino que también actúa como un reservorio persistente de patógenos periodontales y citocinas proinflamatorias⁷. Estos mediadores inflamatorios pueden ingresar a la circulación sistémica, contribuyendo así al remodelado vascular y a la aterogénesis⁸.

Estudios epidemiológicos recientes han demostrado una asociación entre la periodontitis grave y un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico⁹. Sin embargo, la evidencia sobre su relación con la carga acumulada de la enfermedad vascular cerebral pequeña (CSVD) sigue siendo limitada y fragmentaria. Además, la pérdida de dientes, la consecuencia clínica final de la enfermedad periodontal, se ha asociado con el deterioro cognitivo y la mortalidad cardiovascular¹⁰. No obstante, la relación dosis-respuesta entre la pérdida de dientes y el daño cerebrovascular sigue siendo poco comprendida. En concreto, no está claro si el riesgo de CSVD aumenta tras alcanzar un umbral crítico de dientes restantes o si sigue un patrón dosis-respuesta lineal continuo.

Aunque la asociación entre la destrucción periodontal y la lesión microvascular cerebral es biológicamente plausible, los mecanismos inmuno-inflamatorios sistémicos que subyacen a esta relación requieren una caracterización adicional. Los biomarcadores inflamatorios convencionales, incluidos los recuentos aislados de subpoblaciones de leucocitos y la proteína C reactiva de alta sensibilidad, podrían no captar adecuadamente la complejidad de la respuesta inmuno-inflamatoria del huésped en entornos clínicos. El Índice Sistémico de Inflamación-Inmunidad (SII), calculado a partir de los recuentos periféricos de plaquetas, neutrófilos y linfocitos, ha surgido recientemente como un biomarcador inflamatorio integral¹¹. El SII refleja el equilibrio entre la actividad inflamatoria sistémica y el estado inmunitario. Niveles elevados de SII han demostrado valor pronóstico en una variedad de trastornos cerebrovasculares al predecir la gravedad del accidente cerebrovascular agudo y resultados funcionales desfavorables, y también se han asociado con la carga global de enfermedad vascular cerebral pequeña (CSVD), deterioro cognitivo y el diagnóstico graduado de la periodontitis^12,13. Dado que la periodontitis induce una inflamación sistémica crónica, evaluar el SII junto con parámetros periodontales podría mejorar la identificación de individuos en riesgo de sufrir lesión microvascular cerebral oculta.

A pesar del creciente interés en el eje oral-cerebro, la literatura actual presenta varias limitaciones metodológicas. La mayoría de los estudios se han centrado en marcadores individuales de imágenes de la DVMC o en parámetros únicos de salud bucal, sin integrar la gravedad de la periodontitis, su consecuencia clínica final (pérdida dental) y las respuestas inmunitarias e inflamatorias sistémicas en una evaluación unificada. Más importante aún, la práctica clínica requiere herramientas prácticas de evaluación del riesgo, sin embargo, instrumentos visuales como nomogramas para identificar pacientes con alto riesgo de DVMC basados en perfiles inflamatorios orales y sistémicos combinados siguen siendo limitados. Los enfoques existentes de evaluación del riesgo de DVMC dependen principalmente de biomarcadores individuales o factores demográficos convencionales, lo que puede no captar adecuadamente las interacciones multifactoriales entre la inflamación sistémica y la salud bucal. Además, el desarrollo de modelos de predicción confiables requiere métodos robustos de selección de variables. Los enfoques convencionales, como la regresión escalonada, pueden ser inestables cuando se aplican a conjuntos de datos clínicos de alta dimensionalidad y pueden verse influenciados por predictores correlacionados. El enfoque de regresión mediante el operador de contracción y selección por la norma absoluta mínima (LASSO, por sus siglas en inglés) aborda estos desafíos mediante la aplicación de penalización a los coeficientes para reducir el sobreajuste e identificar los predictores más informativos para el desarrollo del modelo¹⁴.

Motivado por estas lagunas de conocimiento, este estudio transversal retrospectivo se diseñó con dos objetivos principales. En primer lugar, nuestro objetivo fue caracterizar la relación dosis-respuesta entre el número de dientes conservados y la alta carga de DBVC mediante un análisis de trazos cúbicos restringidos (RCS) para evaluar posibles efectos umbral no lineales y tendencias lineales. En segundo lugar, buscamos desarrollar un nomograma clínico exploratorio utilizando la selección de variables basada en LASSO y evaluar la reclasificación incremental del riesgo aportada por los parámetros periodontales más allá de los factores de riesgo convencionales. Planteamos la hipótesis de que integrar el estado periodontal, la pérdida dentaria y el SII en un modelo multidimensional podría proporcionar un marco visual exploratorio para estimar la carga acumulada de DBVC y mejorar la estratificación individualizada del riesgo. En la práctica clínica, el nomograma propuesto tiene la finalidad de servir como herramienta rápida y no invasiva complementaria para ayudar a los neurólogos a identificar pacientes que podrían beneficiarse de una evaluación cerebrovascular temprana o de una valoración odontológica multidisciplinaria. Sin embargo, dada su naturaleza exploratoria, su modesto desempeño discriminativo y la falta de validación externa, el nomograma no debe considerarse un sustituto del diagnóstico basado en resonancia magnética (RM). Además, su aplicación podría estar limitada en pacientes con infecciones agudas activas, enfermedades autoinmunes graves o traumatismos recientes, ya que estas condiciones pueden influir significativamente en los biomarcadores inflamatorios sistémicos y afectar la estimación del riesgo.

Protocolo

Este estudio retrospectivo de asociación transversal incluyó pacientes consecutivos admitidos en el Departamento de Neurología del Hospital Popular N.º 2 de Changzhou por vértigo, cefalea, cribado de accidente cerebrovascular o evaluación cognitiva entre enero de 2022 y diciembre de 2024. Se dispensó el consentimiento informado debido al carácter retrospectivo, no intervencionista del estudio y al uso de datos completamente anonimizados. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Tecnología Médica Clínica del Hospital Popular N.º 2 de Changzhou (ID de aprobación del comité de investigación: [2023] YLJSA069) y se llevó a cabo de acuerdo con las directrices institucionales.

Diseño del estudio y población de pacientes

Inicialmente, se evaluaron a 850 pacientes. Los criterios de exclusión se definieron estrictamente como sigue: (1) ausencia de secuencias completas de resonancia magnética craneal (especialmente falta de imágenes ponderadas por susceptibilidad [SWI], lo que impedía una evaluación precisa de microhemorragias); (2) ausencia de registros detallados de sondaje periodontal o datos del recuento completo de dientes en boca; (3) datos incompletos de hemograma, impidiendo el cálculo del SII; (4) antecedente de accidente cerebrovascular masivo, tumor cerebral, lesión cerebral traumática o infección del sistema nervioso central; y (5) presencia de infección aguda activa, enfermedad autoinmune grave o malignidad en el último mes, para minimizar efectos de confusión sobre los marcadores inflamatorios sistémicos. Para garantizar la integridad de los datos, se utilizó un enfoque de análisis de casos completos, mediante el cual se excluyeron los individuos que presentaban falta de cualquiera de los parámetros clínico-radiológicos esenciales. Tras el cribado, se incluyó en el análisis a 234 participantes elegibles. Esta muestra, que comprende 129 eventos de alta carga, cumplió la regla general de eventos por variable (EPV) >10 para un modelado multivariable estable.

Evaluación del estado periodontal y de la inflamación

Dos periodoncistas calibrados realizaron todas las evaluaciones orales clínicas utilizando una sonda periodontal estandarizada.

Antes del estudio, ambos examinadores recibieron capacitación de estandarización, y la fiabilidad entre examinadores fue excelente (κ de Cohen = 0,82). La profundidad de sondaje (PPD) y el nivel de inserción clínica (CAL) se midieron en seis sitios por diente. Según el marco de clasificación de 2018 descrito por Tonetti et al.¹⁵, la enfermedad periodontal se clasificó como leve/ausente, moderada o grave. Específicamente, los participantes se categorizaron de la siguiente manera: (1) Periodontitis leve/ausente (incluyendo salud periodontal y periodontitis en estadio I), definida como nivel de inserción clínica (CAL) interdental en el sitio con mayor pérdida de inserción ≤2 mm y profundidad de sondaje (PPD) ≤4 mm, sin pérdida de dientes relacionada con la periodontitis; (2) Periodontitis moderada (periodontitis en estadio II), definida como CAL interdental de 3–4 mm, PPD máxima ≤5 mm, y no más de cuatro dientes perdidos debido a la periodontitis; y (3) Periodontitis grave (periodontitis en estadio III/IV), definida como CAL interdental ≥5 mm, PPD ≥6 mm y/o pérdida de cuatro o más dientes debido a la destrucción periodontal¹⁵.

También se documentó el número de dientes conservados para cada participante. Dado que mantener un mínimo de 20 dientes funcionales es un referente clínico ampliamente aceptado para preservar la función oral básica y un envejecimiento oral exitoso^16,17,18, el recuento absoluto de dientes se convirtió en una variable binaria: pérdida severa de dientes (<20 dientes) frente a pérdida no severa de dientes (≥20 dientes).

En cuanto a la inflamación sistémica, el SII se derivó de muestras de sangre obtenidas en ayunas al momento del ingreso. Se recolectaron muestras de sangre venosa en tubos con EDTA y se procesaron de acuerdo con el protocolo estándar del laboratorio clínico del hospital antes del análisis mediante un analizador hematológico automatizado para obtener los recuentos de neutrófilos, linfocitos y plaquetas. El índice se calculó como:

Para tener en cuenta la distribución altamente sesgada de los valores de SII, se aplicó una transformación logarítmica natural (Log_SII) antes de incluirlos en los análisis estadísticos.

Adquisición de RM y carga total de ECVS

Todos los sujetos se sometieron a exámenes de resonancia magnética craneal estandarizados utilizando un escáner de resonancia magnética de 3,0 T equipado con una bobina estándar para cabeza. El protocolo de imagen incluyó secuencias ponderadas en T1, ponderadas en T2, recuperación de inversión con supresión del líquido cefalorraquídeo (FLAIR) e imágenes ponderadas en susceptibilidad (SWI), adquiridas con un grosor de corte de 5 mm. Los parámetros estándar de imagen se configuraron de la siguiente manera: imagen ponderada en T1 (tiempo de repetición [TR] = 2.000 ms, tiempo de eco [TE] = 9 ms, campo de visión [FOV] = 230 × 230 mm², tamaño de la matriz = 256 × 256); imagen ponderada en T2 (TR = 4.500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm², tamaño de la matriz = 256 × 256); imágenes con recuperación de inversión con supresión de líquido (FLAIR) (TR = 8.500 ms, TE = 120 ms, tiempo de inversión [TI] = 2.400 ms, FOV = 230 × 230 mm², tamaño de la matriz = 256 × 256); e imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, ángulo de giro = 15°, FOV = 230 × 230 mm², tamaño de la matriz = 256 × 256). Todas las secuencias se adquirieron con un grosor de corte de 5 mm y un intervalo entre cortes de 1,0 mm. El escáner específico se indica en la Tabla de Materiales. Los marcadores de imagen de la ECVS fueron evaluados independientemente por dos médicos especialistas en neuroimagen, ciegos respecto a los datos clínicos de los participantes. La fiabilidad interobservador del puntaje total de carga de ECVS fue alta (Cohen’s κ = 0,85). Las discrepancias se resolvieron por consenso con un tercer médico senior.

De acuerdo con el consenso internacional establecido^1,3, la carga acumulada de ECVS se cuantificó en una escala de 0 a 4 mediante la evaluación de cuatro características de neuroimagen. Se asignó un punto por cada uno de los siguientes hallazgos en resonancia magnética: (1) al menos un infarto lacunar; (2) una o más microhemorragias cerebrales (MHC); (3) espacios perivasculares ampliados (EPA) moderados a severos en los ganglios basales (grado ≥2); y (4) hiperintensidades severas de la sustancia blanca (HSB), definidas como una puntuación de Fazekas de ≥2 en la sustancia blanca profunda o de 3 en la región periventricular. Las definiciones diagnósticas siguieron estrictamente el consenso internacional Estándares para la Presentación de Cambios Vasculares en Neuroimagen (STRIVE-1)¹. Las hiperintensidades de la sustancia blanca (HSB) se calificaron utilizando la escala de Fazekas¹⁹, y los espacios perivasculares ampliados (EPA) en los ganglios basales se calificaron utilizando la escala visual validada de 4 puntos descrita por Potter et al.²⁰. Para el desarrollo del modelo de evaluación de riesgo, los pacientes con una puntuación total de carga de ECVS de ≥2 se clasificaron como teniendo una carga alta de ECVS, ya que este umbral se ha asociado consistentemente con un deterioro cognitivo acelerado y mortalidad^21,22,23.

Recolección de Datos de Variables de Confusión

Las características demográficas y la historia clínica de los pacientes se extrajeron de los registros electrónicos de salud institucionales. Las variables recopiladas incluyeron edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), estado de tabaquismo y consumo de alcohol. Además, se documentaron comorbilidades cardiovasculares y metabólicas, incluyendo dislipidemia, diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad arterial coronaria (CAD), antecedentes de infarto de miocardio (MI) y accidente cerebrovascular isquémico previo, para cada participante.

Todas las comorbilidades se confirmaron mediante la revisión de los diagnósticos médicos registrados en los historiales clínicos de internación, la historia de medicamentos y las evaluaciones rutinarias de laboratorio e imágenes al momento del ingreso, de acuerdo con las guías clínicas establecidas. La hipertensión se definió como una presión arterial sistólica ≥140 mmHg, una presión arterial diastólica ≥90 mmHg o tratamiento antihipertensivo actual. La diabetes mellitus se definió como una concentración de glucosa plasmática en ayunas ≥7,0 mmol/L, hemoglobina glucosilada (HbA1c) ≥6,5 %, o el uso de medicamentos hipoglucemiantes. La dislipidemia se definió por anomalías lipídicas séricas en ayunas o tratamiento actual con fármacos hipolipemiantes. La enfermedad arterial coronaria (CAD), el antecedente de infarto de miocardio (MI) y el accidente cerebrovascular isquémico previo se confirmaron mediante la historia clínica documentada y los informes históricos de imágenes neurovasculares o cardíacas disponibles en el sistema de historial clínico electrónico.

Análisis Estadístico y Desarrollo del Modelo

Antes del análisis estadístico, se evaluó la normalidad de las variables continuas mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las estadísticas descriptivas para las variables categóricas se resumieron como frecuencias (porcentajes) y se compararon utilizando la prueba chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera. Las variables continuas con distribución normal se expresaron como medias ± desviaciones estándar y se compararon mediante la prueba t de Student, mientras que las variables con distribución no normal se expresaron como medianas con rangos intercuartílicos y se compararon utilizando la prueba U de Mann-Whitney. Para investigar posibles patrones de dosis-respuesta no lineales entre el número de dientes conservados y el riesgo de alta carga de DBVC, se construyó un modelo de splines cúbicos restringidos (RCS) ajustado por edad, hipertensión y Log_SII, utilizando cuatro nudos colocados en los percentiles 5, 35, 65 y 95 de la distribución del número de dientes. Se realizó una prueba formal de no linealidad mediante análisis de varianza (ANOVA) para determinar si un efecto umbral o una tendencia lineal continua explicaba mejor la asociación observada.

Para realizar la selección de variables en presencia de predictores correlacionados, todas las variables basales se introdujeron en un modelo de regresión LASSO. El parámetro de ajuste óptimo (λ) se determinó mediante validación cruzada de 10 grupos y se seleccionó según el criterio de mínima desviación binomial (λ_min). Se conservaron las variables con coeficientes distintos de cero para los análisis posteriores. Las variables seleccionadas se introdujeron posteriormente en un modelo de regresión logística multivariable para estimar las odds ratios (OR) e intervalos de confianza del 95 % (IC del 95 %) respecto a su asociación con una alta carga de DBMC. A continuación, se utilizó el modelo multivariable final para construir un nomograma clínico exploratorio destinado a la estimación individualizada del riesgo.

Para evaluar el valor incremental de los parámetros periodontales, se comparó un modelo basal (que incluye edad, hipertensión y Log_SII) con un modelo ampliado que incorpora el grado de periodontitis y el número de dientes. El rendimiento del modelo se evaluó mediante múltiples medidas complementarias. La discriminación se analizó utilizando el área bajo la curva de característica de operación del receptor (AUC), y las diferencias entre modelos se compararon mediante la prueba de DeLong²⁴. En el punto de corte óptimo determinado por el índice de Youden máximo, también se calcularon la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo (PPV) y el valor predictivo negativo (NPV). Se calcularon la mejora continua de la reclasificación neta (NRI) y la mejora integrada de la discriminación (IDI) para cuantificar la reclasificación incremental del riesgo proporcionada por el modelo ampliado²⁵. La calibración se evaluó mediante gráficos de calibración generados a partir de 1.000 remuestras bootstrap implementadas con el paquete rms, y se calculó el error absoluto medio entre los riesgos predichos y observados. Para tener en cuenta un posible sobreajuste y proporcionar una evaluación imparcial del rendimiento del modelo, la validación por bootstrap incluyó corrección por optimismo, reportándose tanto el rendimiento del modelo corregido por sesgo como el aparente. Se realizó un análisis de curva de decisión (DCA) para evaluar la utilidad clínica potencial mediante la estimación del beneficio neto a lo largo de un rango de probabilidades umbral. Todos los análisis estadísticos y visualizaciones se realizaron utilizando software estadístico y los paquetes rms, glmnet, pROC, PredictABEL y dcurves. La significancia estadística se definió como un valor P bilateral menor de <0,05.

Resultados

Diseño del estudio y población de pacientes

Tras la exclusión de 616 individuos debido a enfermedades importantes que podrían confundir los resultados o a datos clínico-radiológicos faltantes, el análisis final incluyó a 234 participantes elegibles admitidos para evaluación neurológica (Figura 1). Los participantes se estratificaron según sus puntajes agregados de enfermedad vascular cerebral pequeña (CSVD) en grupos de alta carga (n = 129) y baja carga (n = 105). Las características demográficas y clínicas basales de ambos grupos se presentan en la Tabla 1. Los participantes con alta carga de CSVD eran mayores que aquellos con baja carga de CSVD (67,71 ± 7,41 años frente a 64,91 ± 7,74 años, P = 0,005) y presentaban una mayor prevalencia de hipertensión (63,6 % frente a 48,6 %, P = 0,024). La prevalencia de accidente cerebrovascular isquémico previo también fue mayor en el grupo de alta carga, aunque la diferencia no alcanzó significancia estadística (21,7 % frente a 12,4 %, P = 0,076). En cuanto a los parámetros de salud bucal, la prevalencia de periodontitis grave fue mayor en el grupo de alta carga (52,7 % frente a 16,2 %, P < 0,001), acompañada de una mayor profundidad media de sondaje del bolsillo periodontal (PPD; 4,88 mm frente a 2,54 mm, P < 0,001) y mayor nivel de inserción clínica (CAL; 4,54 mm frente a 2,12 mm, P < 0,001). Los participantes del grupo de alta carga también conservaban menos dientes naturales (18,39 ± 8,15 frente a 24,36 ± 6,21, P < 0,001). Además, los valores de Log_SII fueron mayores en el grupo de alta carga que en el de baja carga (6,48 ± 0,52 frente a 6,27 ± 0,45, P = 0,001). El estado de tabaquismo, el índice de masa corporal y la distribución por sexo no difirieron significativamente entre los grupos.

Figura 1. Diagrama de flujo de la selección de participantes del estudio. Diagrama de flujo que ilustra la selección de participantes para el estudio transversal retrospectivo. Se examinaron pacientes consecutivos admitidos en el Departamento de Neurología del Hospital Popular N.º 2 de Changzhou entre enero de 2022 y diciembre de 2024 por mareos, dolores de cabeza, cribado de accidente cerebrovascular o evaluación cognitiva. Se aplicaron secuencialmente los criterios de exclusión antes de estratificar a los participantes en grupos con baja y alta carga de enfermedad de pequeños vasos cerebrales (CSVD). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Variable	Bajo grado de carga de EVC (n = 105)	Alto grado de carga de EVC (n = 129)	Valor P
Edad (años), media ± DE	64,91 ± 7,74	67,71 ± 7,41	0,005
Sexo masculino, n (%)	49 (46,7)	69 (53,5)	0,358
Índice de masa corporal (kg/m²), media ± DE	24,24 ± 2,92	23,62 ± 3,12	0,122
Hipertensión, n (%)	51 (48,6)	82 (63,6)	0,024
Diabetes mellitus, n (%)	27 (25,7)	30 (23,3)	0,76
Dislipidemia, n (%)	55 (52,4)	59 (45,7)	0,358
Enfermedad arterial coronaria, n (%)	20 (19,0)	26 (20,2)	0,87
Infarto de miocardio, n (%)	4 (3,8)	4 (3,1)	>0,999*
Antecedente de accidente cerebrovascular isquémico, n (%)	13 (12,4)	28 (21,7)	0,076
Grado de periodontitis, n (%)			<0,001
Sano/Leve	45 (42,9)	21 (16,3)
Moderado	43 (41,0)	40 (31,0)
Grave	17 (16,2)	68 (52,7)
Número de dientes conservados, media ± DE	24,36 ± 6,21	18,39 ± 8,15	<0,001
Profundidad media de sondaje del bolsillo (PPD, mm), mediana (RIC)	2,54 (2,12–4,13)	4,88 (3,65–6,21)	<0,001
Nivel medio de inserción clínica (CAL, mm), mediana (RIC)	2,12 (0,89–3,76)	4,54 (3,12–6,45)	<0,001
Log_SII, media ± DE	6,27 ± 0,45	6,48 ± 0,52	0,001
Proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP, mg/L), mediana (RIC)	1,45 (0,76–2,54)	2,89 (1,56–4,32)	<0,001
Homocisteína (Hcy, µmol/L), mediana (RIC)	12,34 (9,87–15,65)	15,76 (12,45–19,82)	<0,001

Tabla 1: Características basales de la población de estudio según la carga de enfermedad de pequeños vasos cerebrales (CSVD). Las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar (DE) o mediana (rango intercuartílico [RIC]), según corresponda. Las variables categóricas se presentan como número (porcentaje). * Valor de P calculado mediante la prueba exacta de Fisher debido al pequeño tamaño de las celdas. Todas las demás comparaciones categóricas se realizaron utilizando la prueba de chi-cuadrado de Pearson, salvo indicación contraria. Abreviaturas: BMI, índice de masa corporal; CAL, nivel de inserción clínica; CAD, enfermedad arterial coronaria; CSVD, enfermedad de pequeños vasos cerebrales; DM, diabetes mellitus; Hcy, homocisteína; hs-CRP, proteína C reactiva de alta sensibilidad; HTN, hipertensión; IQR, rango intercuartílico; Log_SII, logaritmo natural del índice sistémico de inmunidad-inflamación; MI, infarto de miocardio; PPD, profundidad de sondaje del bolsillo; SD, desviación estándar; SII, índice sistémico de inmunidad-inflamación.

Evaluación del estado periodontal y de la inflamación

La distribución de los puntajes totales de carga de ECVCD según el grado de periodontitis se muestra en la Figura 2. La proporción de participantes con puntajes más altos de ECVCD aumentó conforme empeoró la gravedad de la periodontitis, y la prueba de Cochran-Armitage demostró una tendencia significativa (P < 0,001). La asociación entre el número de dientes retenidos y la probabilidad de una alta carga de ECVCD se evaluó además mediante análisis RCS (Figura 3). Tras ajustar por edad, hipertensión y Log_SII, la prueba formal respaldó un patrón lineal de respuesta a la dosis en lugar de un efecto umbral no lineal (P por no linealidad = 0,332). La probabilidad estimada de una alta carga de ECVCD aumentó progresivamente conforme disminuyó el número de dientes retenidos. Sin embargo, las estimaciones en los recuentos más bajos de dientes deben interpretarse con cautela debido a los intervalos de confianza más amplios.

Figura 2. Distribución del grado total de enfermedad cerebral por pequeños vasos (CSVD) según el grado de periodontitis. Gráfico de barras apiladas que muestra la distribución proporcional de periodontitis leve/sana, moderada y grave según los puntajes totales de carga de CSVD (0–4). La prueba de tendencia de Cochran-Armitage demostró una tendencia significativamente creciente en la gravedad de la periodontitis a medida que aumentaba la carga de CSVD (P para la tendencia <0.001). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 3. Análisis de trazos cúbicos restringidos de la asociación entre el número de dientes conservados y una alta carga de enfermedad de pequeños vasos cerebrales (CSVD). Modelo de trazos cúbicos restringidos (RCS) que muestra la asociación entre el número de dientes conservados y el logaritmo de las probabilidades (log odds) de una carga elevada de CSVD, ajustado por edad, hipertensión y el logaritmo natural del Índice Sistémico de Inflamación-Inmunidad (Log_SII). La línea roja continua representa las probabilidades logarítmicas estimadas, y la región sombreada representa el intervalo de confianza del 95 % (IC). La prueba de no linealidad no fue estadísticamente significativa (P para no linealidad = 0,332), lo que respalda una asociación lineal. Las estimaciones en los recuentos más bajos de dientes deben interpretarse con precaución debido a intervalos de confianza más amplios. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Análisis Estadístico y Desarrollo del Modelo

Se utilizó la regresión del operador de contracción y selección por mínimos absolutos con validación cruzada de 10 pliegues para la selección de variables entre los parámetros basales (Figura Suplementaria 1). El procedimiento conservó la edad, la hipertensión, el grado de periodontitis y el número de dientes conservados como características principales. En el modelo subsiguiente de regresión logística multivariable (Tabla 2), la edad (razón de momios [OR] = 1,06, intervalo de confianza del 95 % [IC]: 1,02–1,10, P = 0,008) y la hipertensión (OR = 2,02, IC 95 %: 1,16–3,55, P = 0,014) se asociaron independientemente con una alta carga de DBMC. La periodontitis grave (OR = 1,73, IC 95 %: 0,25–12,19, P = 0,580) y el número de dientes conservados (OR = 0,94, IC 95 %: 0,87–1,01, P = 0,112) no alcanzaron significación estadística, lo que indica que sus asociaciones se atenuaron tras el ajuste multivariable. Estos parámetros periodontales se mantuvieron en el modelo final como características exploratorias de perfilado. En el Figura Suplementaria 2 se presentan análisis por subgrupos de la asociación entre periodontitis grave y alta carga de DBMC. La dirección de la asociación fue generalmente consistente en los subgrupos preespecificados. Específicamente, las OR fueron 1,88 (IC 95 %: 0,19–18,57) en mujeres y 1,76 (IC 95 %: 0,12–25,14) en hombres; 2,44 (IC 95 %: 0,21–28,53) en participantes con hipertensión y 1,48 (IC 95 %: 0,11–19,34) en aquellos sin hipertensión; y 2,12 (IC 95 %: 0,23–19,82) en participantes de ≥65 años y 1,45 (IC 95 %: 0,10–21,05) en aquellos de <65 años. No se observaron interacciones estadísticamente significativas para el sexo (P_interacción = 0,916), el estado de hipertensión (P_interacción = 0,627) o la edad (P_interacción = 0,684), lo que indica que no hay evidencia de modificación del efecto en estos análisis exploratorios por subgrupos.

Variable	Ratio de momios (OR)	Intervalo de confianza del 95 % (IC)	Valor P
Edad	1.06	1.02–1.10	0.008
Hipertensión	2.02	1.16–3.55	0.014
Log_SII	0.35	0.07–1.81	0.214
Recuento de dientes conservados	0.94	0.87–1.01	0.112
Grado de periodontitis
Sano/Leve (Referencia)	1	—	—
Moderado	1.41	0.51–3.90	0.51
Grave	1.73	0.25–12.19	0.58

Tabla 2:  Análisis de regresión logística multivariable de los factores asociados con una alta carga de enfermedad de pequeños vasos cerebrales (CSVD). Las variables incluidas en el modelo de regresión logística multivariable se seleccionaron mediante regresión con operador de contracción y selección por mínima norma absoluta (LASSO). La categoría de periodontitis leve/saludable sirvió como categoría de referencia. La razón de momios (OR) para el número de dientes conservados representa el cambio en la probabilidad de presentar una alta carga de CSVD asociado con cada diente adicional conservado. Abreviaturas: CI, intervalo de confianza; CSVD, enfermedad de pequeños vasos cerebrales; LASSO, operador de contracción y selección por mínima norma absoluta; Log_SII, logaritmo natural del índice sistémico de inmunidad-inflamación; OR, razón de momios.

Se construyó un nomograma clínico a partir del modelo multivariable final como marco exploratorio de visualización para la evaluación individualizada del riesgo de ECVS (Figura 4). El nomograma ilustra la contribución de la edad, la hipertensión, el Log_SII, el grado de periodontitis y el número de dientes conservados a la probabilidad estimada de una alta carga de ECVS. Para evaluar el valor incremental potencial de los parámetros periodontales, se comparó un modelo básico que incluía edad, hipertensión y Log_SII con un modelo ampliado que incorporaba adicionalmente el grado de periodontitis y el número de dientes conservados (Tabla 3). El análisis de la curva ROC mostró un AUC de 0,688 (IC 95 %: 0,621–0,755) para el modelo ampliado y de 0,656 (IC 95 %: 0,587–0,726) para el modelo básico; la diferencia no fue estadísticamente significativa según la prueba de DeLong (P = 0,263) (Figura 5A). El modelo ampliado arrojó una mejora neta continua de la reclasificación (NRI) de 0,454 (P < 0,001) y un IDI de 0,052 (P < 0,001). La calibración se evaluó mediante 1.000 remuestras bootstrap. La gráfica de calibración mostró concordancia entre las probabilidades estimadas y observadas de eventos, con un error absoluto medio de 0,038 (Figura 5B). El análisis de curva de beneficio neto (DCA) indicó un beneficio neto potencial para el modelo ampliado en un rango seleccionado de probabilidades umbral (Figura 6). Sin embargo, este beneficio aparente debe interpretarse con cautela, ya que la mejora del AUC no fue estadísticamente significativa y no se realizó una validación externa.

Métrica	Modelo basal	Modelo ampliado	Valor P / Mejora
AUC (IC del 95 %)	0.656 (0.587–0.726)	0.688 (0.621–0.755)	0.263 (DeLong)
Sensibilidad	—	0.512	—
Especificidad	—	0.8	—
Valor predictivo positivo (VPP)	—	0.759	—
Valor predictivo negativo (VPN)	—	0.571	—
Mejora continua del reajuste neto (NRI)	—	0.454	<0.001
Mejora de la discriminación integrada (IDI)	—	0.052	<0.001

Tabla 3: Comparación del rendimiento predictivo entre los modelos básico y ampliado. El modelo básico incluyó edad, hipertensión y Log_SII. El modelo ampliado incorporó adicionalmente el grado de periodontitis y el recuento de dientes conservados. La capacidad de discriminación del modelo se evaluó mediante el área bajo la curva de característica de operación del receptor (AUC), y las diferencias entre las AUC se compararon utilizando la prueba de DeLong. Se calcularon la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (PPV) y valor predictivo negativo (NPV) empleando el punto de corte óptimo determinado por el índice de Youden máximo. Se utilizó la mejora continua neta de la reclasificación (NRI) y la mejora integrada de la discriminación (IDI) para evaluar el rendimiento predictivo incremental del modelo ampliado. Abreviaturas: AUC, área bajo la curva de característica de operación del receptor; CI, intervalo de confianza; IDI, mejora integrada de la discriminación; Log_SII, logaritmo natural del índice sistémico de inmunidad-inflamación; NPV, valor predictivo negativo; NRI, mejora neta de la reclasificación; PPV, valor predictivo positivo.

Figura 4. Nomograma para estimar la probabilidad de una alta carga de enfermedad de pequeños vasos cerebrales (CSVD). Nomograma desarrollado a partir del modelo final de regresión logística multivariable. Para estimar la probabilidad de una alta carga de CSVD en un individuo, localice el valor del paciente para cada predictor, asigne la puntuación correspondiente en el eje «Puntos», sume las puntuaciones individuales para obtener los puntos totales y proyecte la puntuación total sobre la escala de probabilidad para estimar el riesgo predicho de una alta carga de CSVD. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 5. Discriminación y calibración de los modelos predictivos. (A) Curvas de característica operativa del receptor (ROC) que comparan el modelo básico y el modelo ampliado. La discriminación del modelo se evaluó mediante el área bajo la curva de característica operativa del receptor (AUC), y las diferencias entre modelos se analizaron utilizando la prueba de DeLong. (B) Gráfico de calibración del modelo ampliado generado utilizando 1.000 remuestras bootstrap. Se muestran conjuntamente las curvas de calibración aparente, corregida por sesgo e ideal, junto con los límites de confianza (CL). El desempeño de calibración se evaluó mediante el error absoluto medio entre las probabilidades predichas y observadas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 6. Análisis de la curva de decisión de los modelos predictivos. Análisis de la curva de decisión (DCA) que compara el beneficio neto del modelo basal y del modelo ampliado en un rango de probabilidades umbral. Las estrategias «Tratar a todos» y «No tratar a nadie» se muestran como curvas de referencia. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

En general, los resultados demostraron asociaciones significativas sin ajustar entre la gravedad de la enfermedad periodontal, la pérdida de dientes y una alta carga de DVMC, junto con una asociación lineal entre la disminución del número de dientes conservados y el aumento del riesgo de DVMC. Sin embargo, la periodontitis grave y el recuento de dientes conservados no mostraron asociación independiente con una alta carga de DVMC tras el ajuste multivariable. Los hallazgos respaldan el uso exploratorio de parámetros periodontales dentro de un modelo preliminar de visualización de riesgo, pero no respaldan su interpretación como predictores independientes ni al nomograma como una herramienta de cribado clínicamente aplicable.

Disponibilidad de datos:

El conjunto de datos a nivel de participante desidentificado que sustenta los resultados informados en este estudio se proporciona como Tabla Suplementaria 1 y se presenta junto con este manuscrito.

Figura suplementaria 1. Selección de variables mediante regresión con operador de contracción y selección por mínima norma absoluta (LASSO). El parámetro de ajuste (λ) se optimizó mediante validación cruzada de 10 grupos basada en la desviación binomial. Las líneas verticales punteadas indican los valores óptimos de λ correspondientes al criterio mínimo y al criterio de un error estándar (1-SE).Haga clic aquí para descargar este archivo.

Figura suplementaria 2. Análisis por subgrupos de la asociación entre periodontitis grave y alta carga de enfermedad de pequeños vasos cerebrales (CSVD, por sus siglas en inglés). Gráfico de bosque que muestra las odds ratios (OR) e intervalos de confianza del 95 % (IC 95 %) para la asociación entre periodontitis grave y alta carga de CSVD en subgrupos predefinidos. La línea vertical punteada indica una OR de 1,0.Haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 1. Conjunto de datos a nivel de participante desidentificado que respalda los análisis presentados en este estudio. El conjunto de datos incluye características demográficas anonimizadas, factores de riesgo vascular, variables del examen periodontal, mediciones de laboratorio, hallazgos de imágenes por resonancia magnética (IRM), puntuaciones de carga de la enfermedad de pequeños vasos cerebrales (CSVD) y variables de evaluación entre evaluadores utilizadas para los análisis estadísticos. Las definiciones de las variables corresponden a las descritas en la sección de Protocolo.Haga clic aquí para descargar este archivo.

Discusión

El presente estudio investigó la relación entre la destrucción periodontal, el número de dientes retenidos y la carga acumulada de EVMC, culminando en el desarrollo de un nomograma clínico exploratorio. Aunque los análisis univariables demostraron asociaciones entre la periodontitis grave, la pérdida dentaria y una alta carga de EVMC, la regresión logística multivariable mostró que la periodontitis grave (P = 0.580) y el número de dientes retenidos (P = 0.112) no estaban independientemente asociados con una alta carga de EVMC tras el ajuste por factores de riesgo cardiovascular convencionales, incluyendo la edad e hipertensión. Por consiguiente, estos parámetros periodontales no deben interpretarse como predictores independientes de una alta carga de EVMC en esta cohorte. Más bien, sus asociaciones observadas se atenuaron tras el ajuste multivariable. Estudios previos que examinaron la relación entre la salud bucal y las enfermedades cerebrovasculares se han centrado principalmente en marcadores neuroimagenológicos individuales, como infartos lacunares o la carga de hiperintensidades en la sustancia blanca²⁶. En contraste, el presente estudio adoptó la puntuación total de carga de EVMC como resultado principal, de acuerdo con las recomendaciones contemporáneas de neuroimagen y los marcos conceptuales actuales para la enfermedad de los pequeños vasos cerebrales, proporcionando una evaluación más completa de la lesión microvascular cerebral difusa^1,3,27.

Un hallazgo notable del análisis de RCS fue la ausencia de una asociación no lineal estadísticamente significativa (P para no linealidad = 0,332), lo que respalda una relación lineal continua entre la disminución del número de dientes retenidos y el aumento de la probabilidad de una alta carga de DBVP, en lugar de un efecto umbral definido. El umbral de 20 dientes retenidos utilizado para la estratificación se seleccionó según criterios clínicos establecidos para la dentición funcional y el envejecimiento oral exitoso, y no se derivó del análisis de splines^16,17,18. Es fundamental destacar que el umbral de 20 dientes retenidos utilizado para la estratificación binaria se especificó previamente antes del análisis de los datos. Este punto de corte se eligió sobre la base del consenso clínico establecido respecto a la dentición funcional y el envejecimiento oral exitoso (por ejemplo, la iniciativa «8020» de la OMS) para representar el número mínimo de dientes generalmente considerado necesario para mantener la función oral básica, y no se derivó del conjunto actual de datos. La pérdida dental y la enfermedad periodontal crónica siguen siendo problemas importantes de salud pública debido a sus asociaciones con la función oral deteriorada y la salud sistémica²⁸. Evidencia reciente también sugiere una relación potencialmente bidireccional dentro del eje oral-cerebral, según la cual la enfermedad cerebral de pequeños vasos podría estar asociada, a su vez, con un deterioro periodontal acelerado²⁹. Para optimizar la selección de predictores, se implementó un modelo de regresión LASSO utilizando optimización por descenso por coordenadas³⁰. En comparación con los enfoques convencionales de regresión escalonada, LASSO proporciona un marco de regularización que puede mejorar la estabilidad del modelo y reducir el sobreajuste cuando se consideran simultáneamente variables clínicas correlacionadas³¹. Las variables conservadas tras la selección mediante LASSO se introdujeron posteriormente en el modelo de regresión logística multivariable para el desarrollo del nomograma. Aunque Log_SII no se conservó en el procedimiento automatizado de selección de variables mediante LASSO, se incluyó deliberadamente como una covariable clínica preespecificada en ambos modelos de predicción, el basal y el ampliado, debido a su relevancia clínica establecida como marcador de inflamación sistémica en enfermedades cerebrovasculares y periodontitis. Este enfoque garantizó el ajuste por el estado inflamatorio sistémico, permitiendo al mismo tiempo evaluar la contribución adicional de las variables periodontales. Dado que LASSO es una técnica predictiva de selección de variables y no un método de inferencia causal, la inclusión o exclusión de variables individuales no debe interpretarse como evidencia de la presencia o ausencia de multicolinealidad o importancia causal.

Desde el punto de vista biológico, la periodontitis grave se caracteriza como una infección disbiótica localizada que puede contribuir a respuestas inflamatorias sistémicas³². Se ha demostrado que el tratamiento periodontal reduce los marcadores inflamatorios sistémicos y mejora la función endotelial periférica, lo que respalda una asociación entre la salud bucal y la función vascular³³. Los patógenos periodontales, incluyendo Porphyromonas gingivalis, y sus componentes lipopolisacarídicos pueden ingresar a la circulación sistémica durante la masticación o procedimientos de higiene bucal, y se han detectado componentes bacterianos en tejidos nerviosos³⁴. Se ha propuesto que la exposición sistémica crónica a estos estímulos inflamatorios podría ser un mecanismo que contribuye a la disfunción endotelial y al deterioro de la barrera hematoencefálica, procesos implicados en la patogénesis de la enfermedad cerebral de pequeños vasos³⁵. Para evaluar la utilidad clínica del modelo predictivo resultante, se realizó un análisis de decisión por curva (DCA) para evaluar el beneficio neto potencial en un rango de probabilidades umbral³⁶. Aunque el DCA sugirió ventajas potenciales frente a estrategias por defecto, representa un desempeño teórico del modelo y no establece un beneficio clínico real ni mejoras en los resultados para los pacientes. Para promover un informe transparente y facilitar la evaluación independiente y la replicación, el desarrollo y la presentación de este flujo de trabajo exploratorio siguieron la declaración Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)³⁷. Este marco de informe es relevante porque se ha planteado la hipótesis de que la inflamación bucal crónica de bajo grado interactúa con vías metabólicas sistémicas implicadas en la neurodegeneración cerebral³⁸. La evaluación del modelo incorporó medidas de validación establecidas junto con índices adicionales de rendimiento predictivo³⁹. De manera más amplia, este enfoque refleja las posibles implicaciones sistémicas de la inflamación mucosa localizada⁴⁰. No obstante, dada la modesta capacidad discriminativa del modelo (AUC = 0,688), la falta de mejora estadísticamente significativa en el AUC en comparación con el modelo basal según la prueba de DeLong (P = 0,263) y los amplios intervalos de confianza asociados a las variables de salud bucal, el nomograma propuesto debe interpretarse estrictamente como un marco preliminar y exploratorio de visualización, y no como una herramienta clínicamente aplicable para la práctica neurológica rutinaria.

Varios pasos metodológicos son importantes para la reproducibilidad y la implementación exitosa del flujo de trabajo propuesto, y pueden influir en el desempeño del modelo informado. Primero, los exámenes periodontales deben ser altamente estandarizados, con examinadores calibrados que realicen mediciones de profundidad de sondaje y nivel de inserción clínica en seis sitios por diente, según el marco de clasificación EFP/AAP de 2018¹⁵. Segundo, la reproducibilidad de la neuroimagen depende de protocolos estandarizados de adquisición de imágenes por resonancia magnética de 3,0 T, que incluyan secuencias de recuperación de inversión con atenuación de líquido (FLAIR, por sus siglas en inglés) e imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI, por sus siglas en inglés), junto con criterios de puntuación consensuados y validados para la carga total de enfermedad cerebral por pequeños vasos (CSVD, por sus siglas en inglés)¹. Tercero, la recolección de sangre y el procesamiento de laboratorio deben estandarizarse utilizando muestras de sangre venosa en ayunas y procedimientos consistentes de manejo de especímenes para garantizar el cálculo confiable del logaritmo natural del Índice Sistémico de Inflamación-Inmunidad (Log_SII). Otras medidas que podrían mejorar la implementación incluyen el registro dental electrónico para reducir errores de entrada manual de datos y procedimientos estandarizados para el manejo de datos faltantes.

A pesar de estas consideraciones metodológicas, deben reconocerse varias limitaciones. El diseño transversal retrospectivo, realizado en un solo centro, impide establecer conclusiones sobre causalidad. Además, aunque la inclusión de 129 eventos con alta carga de ECVS cumplió con el criterio de eventos por variable para un desarrollo estable del modelo, el tamaño relativamente pequeño de la muestra limitó el poder estadístico de los análisis multivariables. El modelo tampoco tuvo en cuenta varios posibles factores de confusión, incluyendo las prácticas de higiene bucal (por ejemplo, frecuencia de cepillado y uso del hilo dental) y el tratamiento periodontal previo, ambos factores que podrían influir en el estado periodontal. Asimismo, no puede descartarse la causalidad inversa, ya que los pacientes con ECVS avanzada o discapacidad postróquica pueden presentar deterioro cognitivo, disfunción motora y menor destreza manual, lo que potencialmente compromete las prácticas de higiene bucal⁴¹ y reduce el uso de atención odontológica rutinaria⁴². En consecuencia, la periodontitis avanzada podría, en parte, representar una consecuencia y no una causa del deterioro neurovascular. Por último, el diseño retrospectivo impidió la recolección de muestras de placa subgingival para secuenciación de ARNr 16S o perfilado metagenómico, lo que limitó la investigación de posibles relaciones entre el microbioma oral y los mediadores inflamatorios circulantes o los biomarcadores relacionados con el amiloide⁴³. La ausencia de una cohorte externa independiente para validación sigue siendo una limitación importante, y aún no se ha establecido la generalizabilidad del modelo propuesto a otras poblaciones. Se requieren estudios prospectivos multicéntricos futuros con estimación formal del tamaño de la muestra, validación externa e incorporación de marcadores biológicos adicionales.

En conclusión, la periodontitis grave y la retención de menos de 20 dientes mostraron asociaciones significativas univariables con una alta carga de DVMC; sin embargo, estas asociaciones se atenuaron tras el ajuste multivariable y no se asociaron independientemente con una alta carga de DVMC en esta cohorte. El nomograma clínico propuesto, que integra parámetros periodontales con factores de riesgo convencionales, proporciona un marco preliminar, no invasivo y exploratorio para la visualización individualizada del riesgo, más que una herramienta de cribado clínicamente validada. Se requiere validación externa en cohortes independientes antes de considerar su aplicación clínica rutinaria. Aunque se necesitan estudios longitudinales para aclarar la relación causal entre la salud bucal y la DVMC, mantener una buena salud periodontal y preservar la dentición funcional siguen siendo aspectos importantes para futuras investigaciones multidisciplinarias sobre enfermedades cerebrovasculares relacionadas con la edad.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Analizador hematológico automatizado	Sysmex	XN-1000	Utilizado para obtener recuentos de células sanguíneas periféricas para el cálculo del índice sistémico de inmunidad-inflamación (SII).
Tubos para recolección de sangre con EDTA (K2 EDTA)	Becton, Dickinson and Company	367841	Utilizados para la recolección de sangre venosa en ayunas.
Sistema de historial médico electrónico (EMR)	Winning Health Technology Group	Winning EMR v6.0	Utilizado para extraer información demográfica y clínica del paciente.
Escáner de resonancia magnética (RM) (3,0 T)	Siemens Healthineers	MAGNETOM Prisma 3.0T	Utilizado para exámenes estandarizados de resonancia magnética craneal.
Bobina para cabeza en RM	Siemens Healthineers	Bobina de cabeza/cuello de 64 canales	Bobina estándar para cabeza utilizada en la adquisición de RM.
Probador periodontal (UNC-15)	Hu-Friedy	PCPUNC15	Utilizado para medir la profundidad de sondaje periodontal (PPD) y el nivel de inserción clínica (CAL).
Paquete R: dcurves	CRAN	Versión 0.4.0	Utilizado para el análisis de curvas de decisión (DCA).
Paquete R: glmnet	CRAN	Versión 4.1-8	Utilizado para regresión mediante el operador de contracción y selección por mínimos absolutos (LASSO) y selección de variables.
Paquete R: pROC	CRAN	Versión 1.18.5	Utilizado para el análisis de la curva ROC (característica operativa del receptor) y pruebas de DeLong.
Paquete R: PredictABEL	CRAN	Versión 1.2-4	Utilizado para calcular la mejora continua del reajuste neto (NRI) y la mejora de la discriminación integrada (IDI).
Paquete R: rms	CRAN	Versión 6.7-1	Utilizado para análisis de spline cúbico restringido (RCS), construcción de nomogramas y calibración mediante bootstrap.
Software R para computación estadística	R Foundation for Statistical Computing	Versión 4.3.1	Entorno de computación estadística utilizado para todos los análisis.