Artículo de método

Exploración bibliométrica y bioinformática de los puntos críticos de investigación y objetivos clave en la comorbilidad: enfermedad pulmonar intersticial e hipertensión pulmonar

DOI:

10.3791/71631

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7 de agosto de 2026

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1Graduate School, Beijing University of Chinese Medicine, 2Physical Examination Center, China-Japan Friendship Hospital, 3Qihuang School, Beijing University of Chinese Medicine, 4National Center for Integrative Medicine, China-Japan Friendship Hospital, 5School of Population Medicine and Public Health, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este protocolo utiliza la enfermedad pulmonar intersticial y la hipertensión pulmonar como ejemplos e integra la bibliometría con la bioinformática para explorar sistemática y preliminarmente sus tendencias de investigación, puntos críticos, objetivos clave y vías relacionadas. Este protocolo podía replicarse para analizar cualquier par de enfermedades modificando los indicadores.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La enfermedad pulmonar intersticial (ILD) y la hipertensión pulmonar (HP) coexisten frecuentemente como comorbilidades, lo que conduce a malos resultados clínicos y a opciones terapéuticas limitadas. Identificar importantes puntos críticos de investigación y descubrir objetivos clave de comorbilidad es esencial para mejorar el manejo de la enfermedad y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Este protocolo recupera publicaciones relevantes de las bases de datos Web of Science Core Collection y Scopus, y utiliza CiteSpace y VOSviewer para mapear puntos críticos de investigación y tendencias en evolución. Posteriormente, se identifican objetivos genéticos superpuestos asociados a ambas enfermedades a partir de la base de datos GeneCards. Se construyen redes de interacción proteína-proteína usando STRING para identificar genes centrales, y el análisis de enriquecimiento de vías KEGG se realiza utilizando el lenguaje R para dilucidar las principales vías de señalización. Los resultados muestran que la bibliometría identifica la trayectoria de desarrollo de este campo interdisciplinar desde una perspectiva macro; el análisis bioinformático revela FN1, IL6 y TNF como posibles objetivos principales de comorbilidad; y el análisis de enriquecimiento KEGG indica que las vías inmunológicas centradas en PI3K-Akt y MAPK están profundamente implicadas en la patogénesis de la comorbilidad. Al integrar ambos enfoques, este protocolo delimita sistemáticamente la trayectoria de desarrollo y los puntos críticos de investigación en la investigación de comorbilidades ILD-PH, mientras selecciona preliminarmente posibles objetivos y vías de comorbilidad. Proporciona dirección y base computacional para futuras investigaciones experimentales y validación clínica. Este marco integrado ofrece una metodología reproducible aplicable al estudio de otras comorbilidades complejas de enfermedades.

Introducción

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La enfermedad pulmonar intersticial (ILD) se refiere a un grupo de enfermedades pulmonares difusas caracterizadas patológicamente por la inflamación y fibrosis del intersticio pulmonar. Durante la progresión de la enfermedad, a menudo se complica por múltiples comorbilidades, entre las que la hipertensión pulmonar (HP) es una de las comorbilidades más comunes que afectan significativamente alpronóstico 1,2. Los datos epidemiológicos indican que la incidencia de HP en pacientes con ILD varía según el subtipo y la etapa de la enfermedad, oscilando entre el 13% y el 86%3,4,5. Esta condición comórbida no solo reduce significativamente la calidad de vida de los pacientes y aumenta su riesgo de mortalidad, sino que también agrava la carga socioeconómica y sanitaria 6,7. En contraste con la hipertensión arterial pulmonar, la patogénesis de la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad pulmonar intersticial es más compleja, implicando múltiples procesos patológicos como la vasoconstricción pulmonar hipóxica, la remodelación vascular mediada por factores pro-fibróticos e inflamatorios, y la deposición de matrizextracelular 8,9,10. Actualmente, el diagnóstico clínico y las estrategias de tratamiento para esta condición comórbida siguen siendo relativamente limitadas, y faltan fármacos específicos dirigidos. Sus mecanismos moleculares subyacentes, las vías clave de señalización y los primeros biomarcadores aún necesitan ser esclarecidossistemáticamente 11,12.

Como herramienta objetiva para detectar puntos focales de investigación y trayectorias evolutivas, la bibliometría ha adquirido una amplia aplicación en los últimosaños 13,14. El análisis bioinformático identifica objetivos clave y vías centrales integrando objetivos asociados a enfermedades previamentedescubiertos 15. Para la investigación sobre comorbilidades, integrar puntos críticos de investigación macroscópica con información de vías y objetivos a nivel molecular profundiza la comprensión de los mecanismos de comorbilidad y proporciona predicciones computacionales y orientación direccional para estudios experimentales posteriores. Sin embargo, la investigación sobre la comorbilidad de la enfermedad pulmonar intersticial y la hipertensión pulmonar aún carece de un análisis integrado sistemático que combine el mapeo macroscópico del conocimiento con redes moleculares microscópicas. En consecuencia, este estudio utilizó las bases de datos Web of Science Core Collection (WoSCC) y Scopus para describir de forma exhaustiva la trayectoria de desarrollo y los puntos calientes de investigación en la comorbilidad ILD-PH mediante métodos bibliométricos. Al mismo tiempo, se emplearon herramientas de bioinformática para identificar genes centrales y posibles vías moleculares asociadas a la comorbilidad, proporcionando una base molecular candidata y una dirección de diseño experimental para investigaciones experimentales posteriores y exploraciones dirigidas.

Protocolo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El estudio utilizó bases de datos secundarias públicas disponibles, incluyendo GeneCards, STRING y KEGG. Según el artículo 32 del Reglamento sobre Recursos Genéticos Humanos de China, estas bases de datos no implican la recogida directa de recursos genéticos humanos dentro de China; por lo tanto, no se requirió aprobación ética ni consentimiento informado para este estudio. La información detallada sobre las versiones del software y las plataformas utilizadas en esta sección se proporciona en la Tabla de Materiales.

1. Colección y organización de literatura

  1. Accede a la base de datos MeSH (Tabla de Materiales).
  2. Busca los términos de la enfermedad "Enfermedad pulmonar intersticial" y "Hipertensión pulmonar" por separado para obtener sus subtítulos asociados.
  3. Desarrollar una estrategia de búsqueda integral basada en los términos y subtítulos identificados de MeSH.
  4. El 9 de marzo de 2026, abre la base de datos WoSCC (Tabla de Materiales).
  5. Selecciona Búsqueda Avanzada. Introduce la estrategia de búsqueda: TS=("Enfermedad pulmonar parénquimata difusa" O "Enfermedades pulmonares parénquimatas difusas" O "Enfermedad pulmonar intersticial" O "Enfermedades pulmonares intersticiales") Y TS=("Hipertensión pulmonar"). Establezca el rango de fecha de publicación del 1 de enero de 2016 al 31 de diciembre de 2025 y haga clic en Buscar.
  6. Selecciona Artículos y Artículos de Revisión como tipos de documento, y elige inglés como idioma. Selecciona Registro completo y Referencias Citadas como contenido del registro. Exporta los registros en formato txt y guarda como wos.txt, luego convierte a formato csv y guarda como wos.csv.
  7. El 9 de marzo de 2026, abre la base de datos Scopus (Tabla de Materiales).
  8. Configura el campo de búsqueda en "Título"/ "Abstracto" / "Palabras clave". Introduce la estrategia de búsqueda: TÍTULO-ABS-CLAVE ("Enfermedad pulmonar parénquimata difusa" O "Enfermedades pulmonares parénquimatas difusas" O "Enfermedad pulmonar intersticial" O "Enfermedades pulmonares intersticiales")) Y CLAVE-TÍTULO-ABS("Hipertensión pulmonar"). Seleccione el rango de años desde el 1 de enero de 2016 hasta el 31 de diciembre de 2025, seleccione Medicina como área temática y haga clic en Buscar (Tabla Suplementaria 1).
  9. Haz clic en Exportar, selecciona formato CSV, exporta todos los registros recuperados y guarda como scopus.csv.
  10. Abre wos.csv, copia la columna DOI y pégala en scopus.csv. Realiza la comparación de datos, utiliza la función Eliminar duplicados en Excel para marcar registros duplicados, elimina los duplicados y obtén scopus1.csv. Para los pocos registros que carecían de un DOI, comprobamos manualmente usando una combinación de "título + autor + año" para asegurar la inclusión completa de la literatura requerida para este estudio.
  11. Crea nuevas carpetas llamadas directorio de entrada y directorio de salida. Coloca scopus1.csv obtenida tras la deduplicación en el directorio de entrada. Abre CiteSpace, haz clic en Datos, selecciona Scopus, especifica las carpetas correspondientes y haz clic en el botón Scopus (csv) > WoS para convertir el formato de datos de Scopus, unificando el formato de las dos bases de datos en formato txt. Nombra el archivo resultante scopus1.txt.
  12. Fusiona los datos de las dos bases de datos. Coloque scopus1.txt y wos.txt en CiteSpace para la deduplicación y fusión y obtener datos literarios uniformemente formateados y deduplicados: dataset.txt, para análisis posteriores (Tabla Suplementaria 2).
  13. Revisa los archivos de wos.txt y scopus.csv obtenidos para asegurarte de que el proceso de deduplicación utiliza DOI como criterio de coincidencia y que el archivo dataset.txt se ha generado con éxito.

2. Análisis de tendencias de producción de publicaciones anuales

  1. En Microsoft Excel, cuenta el número de publicaciones por año para generar dos columnas de datos (Año, Publicaciones).
  2. Selecciona el conjunto de datos, accede a Insertar > Gráfico > Cuadro de columnas para generar un gráfico de columnas con la producción anual de publicaciones.
  3. Designa el eje horizontal como Año y el eje vertical como Publicaciones.
  4. Habilitar etiquetas de datos para mostrar el número específico de publicaciones de cada año.
  5. Exporta todas las figuras en formato de archivo de imagen etiquetado (TIFF), asegurando una resolución de al menos 300 dpi.

3. Producción de publicaciones nacionales/regionales y análisis de colaboración internacional

  1. Inicia VOSviewer, selecciona Crear > Crear un mapa basado en datos bibliográficos > Lee datos de archivos de bases de datos bibliográficas16.
  2. Importa el conjunto de datos de texto plano generado en el paso 1.12.
  3. Selecciona Coautoría como tipo de análisis y Países como unidad de análisis.
  4. Fijar el número mínimo de documentos para un país en 40, manteniendo los 20 países principales por producción de publicaciones. Garantizar que la red de colaboración se centre en países de alta producción, manteniendo la claridad y legibilidad del mapa, facilitando a los lectores una comprensión intuitiva de las fuerzas internacionales centrales de investigación y los patrones de colaboración.
  5. En la interfaz Verificar elementos seleccionados , selecciona todos los países, copia la lista a Excel y exporta el número de publicaciones y el número de citas para cada país.
  6. En la tabla Excel resultante, selecciona los 10 países principales por producción de publicaciones y genera un gráfico mostrando sus cifras de publicaciones y citas.
  7. Seleccione el botón "Terminar" para construir la red nacional de colaboración y guarde la red en formato GML.
  8. Lanza Scimago Graphica e importa el archivo GML.
  9. Mapea el campo de etiquetas a País y configura el tipo de campo del clúster en Cadena.
  10. En la configuración de visualización, coloca el campo de salida de publicación (normalmente peso o un nombre similar) en el cuadro Tamaño, configura el campo del grupo como el cuadro de Color y asigna el campo de etiqueta a los cuadros Etiqueta, Descripción Emergente y Unidad.
  11. Ve a Marcos > Mapa. Usa Edge para ajustar la curvatura de líneas y Edge Color para la configuración de color de nodos.
  12. Exporta el mapa final en formato PNG.
  13. Importa el conjunto de datos de texto plano generado en el paso 1.12 a la Plataforma de Análisis Bibliométrico en Línea (https://bibliometric.com), haz clic en Subir datos de cita y selecciona Relaciones de país para generar un diagrama de acordes de colaboración nacional para visualizarlo.
  14. Un punto clave de control es ajustar adecuadamente el número mínimo de documentos para que la red resultante esté bien equilibrada y visualmente nítida, reflejando al mismo tiempo los objetivos de la investigación.

4. Análisis de la producción de publicaciones de revistas y citas

  1. Importa el mismo conjunto de datos en VOSviewer, selecciona Citación como tipo de análisis y selecciona Fuentes como unidad de análisis.
  2. Establece el número mínimo de documentos para una fuente en 5 y el número mínimo de citas en 20.
  3. En la interfaz Verificar elementos seleccionados , copia la lista de revistas a Excel para obtener el número de publicaciones y el total de citas de cada revista.
  4. Elige Terminar y se generará el mapa de la red de co-citación de revistas. Ajusta los parámetros de Atracción y Repulsión para mejorar el diseño, refina la apariencia usando el panel de Visualización y guarda el mapa como un TIFF con una resolución de al menos 300 dpi.
  5. En Excel, ordena las revistas por número de publicaciones y selecciona las 10 revistas principales por producción de publicaciones. El 9 de marzo de 2026, accede a la plataforma oficial del JCR (Table of Materials), busca cada revista respectivamente y registra su último Factor de Impacto y cuartil del JCR. Genera un gráfico mostrando las 10 mejores revistas por producción de publicaciones.
  6. En Excel, ordena las revistas por el número total de citas, selecciona las 10 principales revistas por frecuencia de citas. El 9 de marzo de 2026, recupera y registra su último Factor de Impacto y cuartil JCR desde la plataforma oficial del JCR. Genera un gráfico mostrando las 10 principales revistas por frecuencia de citas.

5. Análisis de redes de colaboración de autores de alta productividad

  1. Importa el conjunto de datos en VOSviewer, selecciona Coautoría como tipo de análisis y selecciona Autores como unidad de análisis.
  2. Establece el número mínimo de documentos para un autor en 3 para filtrar autores con cierto nivel de actividad.
  3. En la interfaz Verificar elementos seleccionados , copia la lista de autores y guarda los conteos de publicaciones y citas de los autores en un archivo Excel.
  4. Elige Terminar para producir la red de colaboración con autores, ajusta el diseño y la apariencia de la red, y guarda como formato TIFF.
  5. En Excel, ordena a los autores según su número de publicaciones, elige a los 10 investigadores más productivos y genera un gráfico de donuts para mostrar sus cifras de publicaciones.
  6. A partir del conjunto de datos original, recupera a los 10 autores principales por número de citas, identifica sus respectivos países, asigna colores distintos según el país y genera un gráfico mostrando a los 10 autores principales por frecuencia de citas.

6. Análisis de coocurrencia por palabras clave y evolución temática

  1. Inicia CiteSpace y navega a Datos > Importación/Exportación.
  2. Coloca el archivo txt exportado en el paso 1.12 en la carpeta de entrada. En la interfaz de Importación/Exportación , establece las rutas de entrada y salida, selecciona Artículo y Revisión como tipos de documento, y haz clic en Iniciar para realizar la conversión de formato de datos.
  3. Después de la conversión, copia los archivos de la carpeta de salida a la carpeta de datos. En la interfaz principal de CiteSpace, haz clic en Nuevo, configura el directorio del proyecto y el directorio de datos, selecciona WoS como fuente de datos y elige inglés como idioma.
  4. Ve al panel de segmentación temporal a la derecha, establece el span en 2016–2025, adopta una ventana de 1 año y elige Palabra clave como tipo de nodo.
  5. Aplica el índice g (k=10) para el escalado de red y selecciona las tres estrategias de poda: Pathfinder, Podar redes segmentadas y Poda de la red fusionada.
  6. Haz clic en Inicio para ejecutar el análisis. Al completarlo, utiliza la función de Optimización de Etiquetas de Agrupamiento One-Click para crear el mapa de co-ocurrencia de palabras clave.
  7. Configura la visualización de etiquetas de nodos y clústeres desde el panel de control y optimiza elementos visuales como el tamaño del nodo.
  8. Selecciona Diseño > Línea de tiempo para generar la vista de la línea de tiempo por palabra clave.
  9. En el panel de control, selecciona Burstness, haz clic en Actualizar y Ver secuencialmente, configura el número de las 25 principales palabras clave que se muestran y genera el gráfico de las 25 principales palabras clave por fuerza de ráfaga. Exporta las imágenes generadas en formato TIFF para su almacenamiento.

7. Análisis de co-citación de referencias

  1. Carga el mismo conjunto de datos en CiteSpace. Establezca el rango de tiempo y las estrategias de poda descritos en los pasos 6.4–6.5, y selecciona Cited Reference como tipo de nodo.
  2. Tras ejecutar el análisis, utiliza la función de Optimización de Etiquetas de Agrupamiento One-Click para generar el mapa de co-ocurrencia de referencia.
  3. Ajusta las etiquetas de nodos y clústeres, y selecciona Clústeres para generar el mapa de agrupación de referencia.
  4. En el panel de Burstness , configura la pantalla para mostrar las 20 referencias más citadas por frecuencia de citas y genera el gráfico de las 20 referencias co-citadas por fuerza de ráfaga.
  5. Exporta todas las imágenes en formato TIFF para su almacenamiento.

8. Análisis de redes PPI

  1. Accede a la base de datos GeneCards (https://www.genecards.org)17el 12 de marzo de 2026 y busca usando "Enfermedad pulmonar intersticial" y "Hipertensión pulmonar" como palabras clave, respectivamente. Los términos de enfermedad utilizados para la búsqueda son consistentes con los de la consulta de la literatura, y no se ampliaron variantes adicionales de términos.
  2. Exporta la lista de objetivos con una puntuación de relevancia ≥ 1 para cada búsqueda. El método de extracción consistía en ordenar por Puntuación de Relevancia y exportar todos los objetivos con una puntuación ≥ 1. El umbral de ≥ 1 se eligió porque captura la gran mayoría de los genes asociados respaldados por la literatura, minimizando los falsos positivos.
  3. Utiliza R para obtener la intersección de los dos conjuntos de objetivos, dando lugar a los objetivos relacionados con la comorbilidad ILD-PH.
  4. Accede al módulo de Múltiples Proteínas de la base de datos STRING (https://cn.string-db.org/)18, introduce la lista de objetivos de comorbilidad en el cuadro de búsqueda y selecciona Homo sapiens como especie.
  5. Haz clic en Continuar, luego en el panel de Configuración , establece la puntuación mínima de interacción requerida en Alta confianza (0,700) y activa ocultar nodos desconectados en la red19.
  6. Tras actualizar la red, descarga los datos de interacción como un archivo TSV desde el menú Exportar .
  7. Inicia Cytoscape y carga el archivo TSV a través de File > Import > Network desde el sistema de archivos.
  8. En Herramientas > NetworkAnalyzer > Análisis de Redes > Interpretación de Red, selecciona Tratar la red como no dirigida y calcula parámetros topológicos, incluido el grado del nodo.
  9. Configura la forma, color, tamaño y otros ajustes de apariencia de los nodos en el panel de Estilo , y ajusta manualmente las posiciones de los nodos para lograr un diseño claro.
  10. Guarda la imagen de red PPI a través de Archivo > exportar > imagen de red a archivo, y exporta los resultados del análisis de red a través de Archivo > Exportar > Tabla a Archivo.
  11. Abre la tabla exportada en Excel, ordena por la columna de grados descendente, elige los 20 principales objetivos clave junto con sus valores de grado, crea un gráfico de barras con etiquetas de datos y exporta en formato TIFF.

9. Análisis de enriquecimiento de vías KEGG

  1. Ejecuta R e introduce los comandos para instalar y cargar los paquetes requeridos (Tabla Suplementaria 3):
    install.packages ("BiocManager")
    BiocManager::install(c("clusterProfiler", "org. Hs.eg.db"))
    library(clusterProfiler)
    library(org. Hs.eg.db)
  2. Convierte los símbolos génicos de los objetivos de comorbilidad ILD-PH en identificadores Entrez usando la función bitr(). En R, introduce:
    coma_entrez <- bitr(coma_genes, fromType = "SYMBOL", toType = "ENTREZID", OrgDb = org. Hs.eg.db)
  3. Realizar análisis de enriquecimiento usando la función enrichKEGG() con los siguientes parámetros: organismo = "tiene", pvalueCutoff = 0,05, qvalueCutoff = 0,05. Se utilizó el método Benjamini-Hochberg (BH) para la corrección de pruebas múltiples. Introduce el siguiente código:
    kegg_result <- enrichKEGG(gene = coma_entrez$ENTREZID,
    organismo = "tiene",
    pvalueCutoff = 0,05,
    qvalueCutoff = 0,05,
    use_internal_data = FALSO)
    NOTA: valor p: el valor p original, que representa la probabilidad de observar el nivel dado de enriquecimiento; valor q: la FDR (Tasa de Descubrimiento de Falsos) tras la corrección de Benjamini-Hochberg, controlando la tasa de falsos positivos. En este estudio, se utilizó q < 0,05 como criterio para un enriquecimiento significativo.
  4. Filtra los resultados usando las palabras clave "Enfermedades humanas" y "Metabolismo" para eliminar las vías asociadas a enfermedades y metabolismo humanos, manteniendo las vías asociadas a procesos biológicos. Las vías de enfermedades humanas y metabolismo describen principalmente los mecanismos generales de las enfermedades y redes metabólicas, que están débilmente asociadas con la fibrosis, la inflamación y los mecanismos de remodelación vascular de la comorbilidad ILD-PH. Por ello, se excluyeron para centrar los resultados en las vías clave de señalización. Aquí entra:
    kegg_result_df <- as.data.frame(kegg_result)
    kegg_filtered <- kegg_result_df[!grepl("Enfermedades humanas|Metabolismo", kegg_result_df$Descripción), ]
  5. Ordena las rutas en orden descendente por recuento de genes, selecciona las 10 mejores vías, genera un gráfico de puntos usando la función dotplot() y exporta el gráfico en formato PNG. Aquí entra:
    top10_pathways <- cabeza(kegg_filtered[orden(kegg_filtered$Conteo, decreciente = VERDADERO), ], 10)
    dotplot_result <- dotplot(enrichResult(select(top10_pathways)), showCategory = 10)
    ggsave("KEGG_dotplot.png", dotplot_result, ancho = 8, altura = 6, dpi = 300)
  6. Extrae las 10 vías principales y sus genes objetivo asociados, construye una tabla de dos columnas (nombre de la vía, gen objetivo) y guarda la tabla como un archivo TXT delimitado por tabulación.
  7. Importa el archivo en Cytoscape, configura las diferencias de forma y color entre los nodos de la ruta y los nodos destino a través del panel de Estilo , refina manualmente la disposición y exporta la imagen de red20 de la vía-destino.

Resultados

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Recuperación de datos y cribado

En total, se recopilaron 2.400 registros de la base de datos Scopus, mientras que se identificaron 696 en la base de datos WoSCC. Tras fusionar ambos conjuntos de datos y eliminar 533 registros duplicados, finalmente se incluyeron un total de 2.563 publicaciones únicas para un análisis bibliométrico posterior (Figura 1).

Tendencias anuales de producción de publicaciones

La publicación anual en el campo de la enfermedad pulmonar intersticial y la hipertensión pulmonar desde 2016 hasta 2025 se muestra en la Figura 2. Durante el periodo de diez años, el número de publicaciones mostró una tendencia fluctuante al alza. Se mantuvo relativamente estable durante los primeros cuatro años, seguido de aumentos rápidos durante 2020–2022 y 2023–2025, alcanzando dos máximos en 2022 y 2025, respectivamente. En total, el número de publicaciones aumentó de 142 en 2016 a 402 en 2025, lo que representa casi tres veces más (Figura 2).

Producción de publicaciones nacionales y colaboración internacional

Un total de 20 países alcanzaron el umbral de al menos 40 publicaciones y fueron incluidos en el análisis de la red nacional de colaboración. Estados Unidos lideró tanto en producción de publicaciones como en frecuencia de citas, con 823 publicaciones y 21.943 citas. Italia ocupó el segundo puesto con 271 publicaciones (7.037 citas), seguida de Francia (237 publicaciones, 8.172 citas), el Reino Unido (231 publicaciones, 9.764 citas) y Japón (205 publicaciones, 3.221 citas). China ocupó el sexto puesto con 185 publicaciones y 2.978 citas, mientras que Alemania ocupó el séptimo puesto con 184 publicaciones y 7.932 citas (Figura 3A, Tabla 1).

En términos de colaboración internacional, los indicadores de fuerza total de los enlaces revelaron que Estados Unidos (fuerza total del vínculo = 523), Italia (448), Reino Unido (447), Alemania (443) y Francia (405) mostraron las relaciones colaborativas más estrechas (Figura 3B). El análisis de redes de colaboración identificó tres principales grupos. El primer clúster estaba formado por 10 países europeos, incluyendo Bélgica, Francia, Alemania, Grecia, Italia, Países Bajos, Polonia, España, Suiza y Turquía, formando una red europea de investigación altamente interconectada. El segundo grupo comprendía nueve países, entre ellos Australia, Brasil, Canadá, China, India, Japón, Corea del Sur, Reino Unido y Estados Unidos. Este clúster se centró en Estados Unidos mientras integraba importantes fuerzas de investigación de Asia, América y Oceanía, presentando un patrón de colaboración interregional. El tercer grupo incluía únicamente a Austria, mostrando un patrón de colaboración relativamente independiente (Figura 3C).

Producción de publicaciones en revistas y análisis de citas

Entre las revistas que publican en este campo, Journal of Clinical Medicine (54 artículos), Pulmonary Circulation (53 documentos) y Clinical Rheumatology (51 documentos) ocuparon el mayor número de publicaciones, siendo Chest (FI = 8,6, Q1) y Frontiers in Immunology (FI = 5,9, Q1) los factores de impacto más altos entre las 10 principales revistas en términos de productividad (Figura 4A). En cuanto al impacto de las citas, European Respiratory Journal (1.885 citas), Journal of Heart and Lung Transplantation (1.817 citas) y European Respiratory Review (1.600 citas) emergieron como las revistas más influyentes (Figura 4B). La red de co-ocurrencia de revistas reveló un alto grado de agrupación entre revistas de medicina respiratoria, reumatología y trasplantes, y se requiere colaboración multidisciplinar para gestionar la comorbilidad de la ILD y la HP (Figura 4C).

Producción de publicaciones de autores y red de colaboración

Entre los autores más productivos, Nathan y Steven D, de Estados Unidos, lideraron con 45 publicaciones, seguidos por un grupo de autores franceses, entre ellos Launay, David (27), Cottin, Vincent (27) y Humbert, Marc (26), destacando a Francia como un contribuyente clave en este campo (Figura 5A, Tabla 2). En cuanto al impacto de las citas, Nathan, Steven D también lideró con 2.446 citas, mientras que Humbert, Marc (1.675), Cottin, Vincent (1.347) y Shlobin, Oksana A (1.153) demostraron una influencia considerable, con Estados Unidos y Francia dominando la lista de autores más citados (Figura 5B). La red de colaboración con autores identificó un total de seis clústeres. En general, el patrón de colaboración fue predominantemente nacional, con una colaboración internacional relativamente limitada (Figura 5C).

Co-ocurrencia de palabras clave y evolución temática

Entre las palabras clave de alta frecuencia, además de términos comunes en el índice de bases de datos como "humano" y "artículo", palabras clave específicas de la enfermedad como "hipertensión pulmonar", "enfermedad pulmonar intersticial" y "esclerosis sistémica" ocupaban posiciones centrales, reflejando los principales temas de investigación en este campo (Tabla 3). El análisis de centralidad reveló que los términos relacionados con fármacos terapéuticos (azatioprina, terapia con corticosteroides), términos del diseño del estudio (ensayo controlado aleatorizado, artículo clínico, informe de caso) y descriptores de síntomas (dispnea) mostraron una alta centralidad entre los medios, sirviendo como enlaces puente que conectaban diferentes temas como etiología, síntomas, diagnóstico, tratamiento y pronóstico. En general, la investigación en este campo se basa en gran medida en la evidencia clínica, especialmente en estudios clínicos relacionados con la terapia inmunosupresora (Figura 6A, Tabla 4).

Según el análisis de las 25 principales palabras clave con los estallidos de citas más fuertes ilustrados en la Figura 6B, se puede observar una evolución temporal en el enfoque de la investigación. Los primeros estallidos incluyeron términos como "fisiopatología" y "capacidad de difusión pulmonar" (2016–2020), seguidos de un énfasis a mitad de periodo en "diagnóstico diferencial" y "lavado pulmonar" (2018–2022), con estallidos recientes que destacaron "COVID-19", "fatiga", "NT-proBNP" y "unidad de cuidados intensivos" (2021–2025), reflejando un cambio de mecanismos fundamentales hacia procedimientos diagnósticos, identificación de biomarcadores y gestión de cuidados críticos.

La vista de la línea temporal ilustra la evolución temporal de los temas clave de investigación (Figura 6C). Los primeros estallidos (2016–2020) incluyeron términos como "revista prioritaria", "fisiopatología", "capacidad de difusión pulmonar", "ensayo controlado aleatorizado (tema)" y "tomografía", reflejando un énfasis en los mecanismos fisiopatológicos fundamentales y la imagen diagnóstica. Los episodios de medio periodo (2018–2022) presentaron "diagnóstico diferencial", "lavado pulmonar", "esteroides" y "guía de práctica", indicando una transición hacia procedimientos diagnósticos y manejo clínico. Los estallidos recientes (2021–2025) abarcaron "enfermedad por coronavirus 2019", "pruebas de laboratorio", "fatiga", "péptido natriurético pro cerebro terminal amino", "unidad de cuidados intensivos" y "característica operativa del receptor", destacando intereses emergentes en los impactos relacionados con la COVID-19, la identificación de biomarcadores y los cuidados críticos, demostrando una progresión desde la fisiopatología básica y las pruebas de función pulmonar hacia herramientas de evaluación clínica y terapias dirigidas.

Análisis de co-citas de referencias

La red de co-citación de referencia identificó 16 grupos principales, siendo los mayores clústeres centrados en fibrosis pulmonar idiopática, esclerosis sistémica, enfermedad del tejido conectivo, hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar progresiva, reflejando los dominios fundamentales de conocimiento en este campo (Figura 7A). La referencia más citada fue un estudio sobre el manejo clínico de la esclerosis sistémica, seguido de un estudio sobre la eficacia de la treprostinil inhalada para la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad pulmonar intersticial, y un estudio que actualizó la definición hemodinámica y la clasificación clínica de la hipertensiónpulmonar 4,21,22 (Tabla 5). En cuanto a centralidad entre medias, un ensayo controlado aleatorizado que comparó micofenolato mofetil con ciclofosfamida oral para la enfermedad pulmonar intersticial sistémica relacionada con la esclerosis sistémica fue el mejor clasificado, seguido de cerca por un estudio sobre terapia combinada inicial para hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo, lo que indica los roles puente clave de estos dos estudios en la conexión de diferentes dominios deinvestigación 23,24 (Figura 7B, Tabla 6). El análisis de estallidos de citas reveló una evolución temporal de trabajos influyentes en este campo: los primeros estallos (2016-2019) incluyeron la clasificación ATS/ERS de neumonías intersticiales idiopáticas y el estudio DETECT para el cribado de hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerosis sistémica; los estallidos de medio periodo (2017-2021) abarcaron las directrices ESC/ERS de 2015 para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar y el ensayo SLS II para la enfermedad pulmonar intersticial relacionada con la esclerodermia; los estallidos recientes (2020-2025) incluyeron la guía de práctica clínica ATS/ERS/JRS/ALAT de 2022 para fibrosis pulmonar idiopática y el estudio del nintedanib en la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva. Esta evolución refleja un cambio de la clasificación diagnóstica hacia estrategias terapéuticasdirigidas 25,26,27,28 (Figura 7C).

Análisis de IBP de objetivos genéticos superpuestos

Mediante análisis del diagrama de Venn, se identificaron 271 genes superpuestos asociados con la ILD y la PH (Figura 8A). A partir de ella, se estableció una red de IBP para explorar las relaciones funcionales entre estos objetivos compartidos (Tabla Suplementaria 4). La red PPI constaba de 271 nodos y 3.414 aristas, con un grado medio de nodo de 25,2, lo que indica una red densamente interconectada. La visualización de la red PPI revela una arquitectura altamente interconectada con múltiples clústeres funcionales (Figura 8B). Los 20 genes principales clasificados por centralidad de grado incluyen FN1, IL6, TNF, AKT1, EGFR, TGFB1, CTNNB1, IL1B, TP53, MMP9, ALB, STAT3, INS, IL10, CXCL8, CCL2, ICAM1, IFNG, SMAD4 y CRP, destacando estas moléculas como núcleos centrales dentro de la red de interacción (Figura 8C). Los procesos inflamatorios y fibróticos pueden servir como factores candidatos a la comorbilidad, que requieren validación experimental. Las vías enriquecidas sugieren posibles vías candidatas centrales implicadas en el mecanismo de comorbilidad.

Análisis de enriquecimiento de vías KEGG

Para dilucidar aún más los mecanismos funcionales subyacentes a la comorbilidad de la ILD y la HP, se realizó un análisis de enriquecimiento de vías KEGG sobre los objetivos genéticos superpuestos (Tabla suplementaria 5). Las vías más significativamente enriquecidas incluyeron la vía de señalización PI3K-Akt, la vía de señalización de la relaxina, la vía de señalización de integrina, la vía de señalización FoxO, la adhesión focal, la vía de señalización HIF-1, la senescencia celular, la vía de señalización TGF-beta, la vía de señalización MAPK y la vía de señalización de la fosfolipasa D (Figura 8D). La red vía-objetivo visualiza las interconexiones entre estas vías enriquecidas y los genes hub identificados en la red PPI (Figura 8E). Cabe destacar que genes centrales como AKT1, EGFR, TGFB1, IL6, TNF y FN1 participaron en múltiples vías, especialmente en la señalización PI3K-Akt, MAPK y TGF-beta, lo que sugiere que estas vías representan mecanismos candidatos que requieren una validación experimental o clínica adicional.

Puntos de comprobación de validación y reproducibilidad del protocolo

La validación de protocolos requiere confirmar que cada módulo alcanza las salidas esperadas y cumple con los puntos clave de control de reproducibilidad. Para el módulo de bibliometría, los resultados esperados incluyen un gráfico de columnas con la producción anual de publicaciones, un mapa de la red nacional de colaboración y tablas de clasificación de las 10 principales revistas y autores. Los puntos de comprobación de reproducibilidad son: el número de registros deduplicados debe representar más del 80% de los registros originales recuperados, la conversión de datos de CiteSpace debe completarse sin errores, y los nodos principales de los países deben ser claramente distinguibles en la red de colaboración. Para el módulo de análisis de redes PPI, los resultados esperados incluyen un grafo de red PPI con ≥250 nodos y ≥3.000 aristas, así como una lista de los 20 genes hub principales ordenados por grado. Los puntos de control son: el umbral de confianza en STRING debe estar establecido en 0,700, el grado medio de nodo calculado por Cytoscape debe ser ≥20, y la red no debe contener nodos aislados desconectados. Para el módulo de análisis de enriquecimiento KEGG, las salidas esperadas son un gráfico de puntos de las 10 principales rutas significativas y un grafo camino–red objetivo. Los puntos de control requieren que el análisis de enriquecimiento arroje p < 0,05 y q < 0,05, que tras excluir las categorías de "Enfermedades Humanas" y "Metabolismo", permanezcan al menos 5 vías, y que el gráfico de puntos muestre una clara tendencia decreciente en el recuento génico con la clasificación.

figure-results-1
Figura 1: Diagrama de Venn de los resultados de recuperación de bases de datos. Este diagrama ilustra el número de registros recuperados de las bases de datos Scopus y Web of Science Core Collection (WoSCC), así como el número de registros duplicados eliminados. El área de solapamiento representa registros duplicados identificados por el DOI, y se indican los registros únicos finales usados para el análisis bibliométrico. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

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Figura 2: Resultados de investigación y citas sobre enfermedad pulmonar intersticial de la hipertensión pulmonar (2016–2025). Producción anual de publicaciones y tendencias de citas en la investigación de ILD y PH (2016–2025). El gráfico de barras muestra el número anual de artículos, mientras que el gráfico de líneas representa la frecuencia acumulada de citas. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

figure-results-3
Figura 3: Producción de publicaciones nacionales/regionales y colaboración internacional. (A) Clasificación nacional de publicaciones y citaciones; (B) Diagrama de acordes de colaboración internacional; (C) Redes internacionales de colaboración. En esta figura se ilustran los rankings nacionales de publicaciones y citas, los vínculos de colaboración entre países mediante un diagrama de acordes y los patrones de agrupación de redes internacionales de colaboración. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

figure-results-4
Figura 4: Producción de publicaciones de revistas y citas. (A) Las 10 mejores revistas por volumen de publicaciones; (B) Las principales revistas por impacto en las citas; (C) Red de co-ocurrencia de diarios. Ordenadas por volumen de publicaciones y número de citas, las 10 mejores revistas se presentan con sus factores de impacto y cuarteles. La red muestra de forma intuitiva el volumen de publicaciones de revistas y las relaciones colaborativas. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

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Figura 5: Red de colaboración de autores de alta productividad. (A) 10 autores más productivos; (B) Los 10 mejores autores por impacto en las citas; (C) Red de colaboración con autores. Los autores se ordenaban según el número de publicaciones e influencia de las citas. Las afiliaciones por país de los 10 principales autores se extrajeron de los archivos descargados de Web of Science y se presentaron en una figura. La red de agrupamiento ilustra de forma clara e intuitiva los patrones de colaboración entre autores. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

figure-results-6
Figura 6: Co-ocurrencia de palabras clave y evolución temática. (A) Agrupamiento de co-ocurrencia de palabras clave; (B) Las 25 mejores palabras clave de ráfaga rápida; (C) Cronología de evolución de palabras clave. El análisis de palabras clave se realizó utilizando CiteSpace con el índice g configurado a 10 y el algoritmo de bosque aleatorio. El mapa de co-ocurrencia se generó ajustando el tamaño y el color del nodo, y se realizó un análisis de agrupamiento en los nodos para obtener el mapa del clúster. La vista de la línea temporal ilustra principalmente las tendencias y cambios de investigación durante la última década. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

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Figura 7: Análisis de co-citas de referencias. (A) Análisis de conglomerados de referencias co-citadas. (B) Red de co-citas de referencias altamente citadas. (C) Las 20 principales referencias con los estallidos de citas más fuertes. El análisis de referencias co-citadas se realizó usando CiteSpace con el índice g establecido en 10 y el algoritmo de bosque aleatorio. La red de co-citaciones se generó ajustando el tamaño y el color de los nodos, y se realizó análisis de agrupamiento en los nodos para obtener el mapa de conglomerados, revelando diferentes áreas temáticas de investigación. La detección de ráfagas de citas identificó las 20 referencias con los estallidos de citas más fuertes y sus periodos activos, con énfasis en reflejar los cambios en los puntos críticos de investigación durante la última década. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

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Figura 8: Identificación de dianas centrales relacionadas con comorbilidades ILD-PH y vías enriquecidas. (A) Diagrama de Venn que muestra genes superpuestos asociados con ILD y PH. (B) Red de interacción proteína-proteína (PPI). (C) Los 20 principales objetivos del hub identificados en la red de PPI. (D) Análisis de enriquecimiento de vías KEGG de objetivos genéticos superpuestos. (E) Red de interacción que ilustra los vínculos entre las vías de señalización y sus genes objetivo correspondientes. Se obtuvieron genes relacionados con comorbilidades como la intersección de dianas de ILD y PH a partir de GeneCards. Se construyó una red PPI (confianza ≥ 0,700) usando STRING, visualizada en Cytoscape, y los 20 mejores hubs se seleccionaron por grado de nodo. Se realizó el enriquecimiento KEGG (q < 0,05, corrección BH), excluyendo las vías de enfermedad y metabolismo en humanos. Se construyó una red vía-objetivo para mostrar asociaciones entre las vías de señalización y sus genes objetivo correspondientes. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

RangoPaísDocumentosCitasCita media por artículoFuerza total del enlace
1EE. UU.8232194326.7523
2Italia271703726.0448
3Francia237817234.5407
4Reino Unido231976442.3447
5Japón205322115.7147
6China185297816.168
7Alemania184793243.1443
8Canadá153598239.1282
9España133512238.5294
10Australia123433435.2217

Tabla 1: Los 10 países con mayor producción de publicaciones y frecuencia de citas. Los datos se recuperaron de las bases de datos Web of Science Core Collection y Scopus el 9 de marzo de 2026 y se fusionaron tras la deduplicación. Los países se clasificaban por el número total de publicaciones (Documentos). "Fuerza total del enlace" indica la suma de las fortalezas de colaboración con otros países en la red de coautoría de VOSviewer. La cita media por artículo se calcula como Citas / Documentos.

RangoAutorDocumentosCitasPaís
1Nathan, Steven D452446EE. UU.
2Launay, David27784Francia
3Cottin, Vincent271347Francia
4Humbert, Marc261675Francia
5nikpour, mandana22250Australia
6Allanore, Yannick21482Francia
7Stevens, Wendy20236Australia
8Hachulla, Eric20706Francia
9Khanna, Dinesh20755EE. UU.
10Proudman, Susanna17163Australia

Tabla 2: Los 10 autores más productivos en el campo de la ILD y las PH. Los autores se clasificaron según el número total de publicaciones. Solo se incluyeron autores con al menos 3 publicaciones. Los recuentos de citas representan el número total de veces que se han citado las publicaciones del autor en el conjunto de datos. La afiliación por país se basa en la institución principal del autor, tal como se recoge en los artículos recuperados.

RangoPalabras claveConde
1humano2311
2Hipertensión pulmonar2289
3Enfermedad pulmonar intersticial2201
4Artículo1719
5Humanos1544
6Femenino1444
7masculino1410
8Adulto1276
9Edad mediana903
10Estudio clínico principal897

Tabla 3: Las 10 principales palabras clave por frecuencia. Las palabras clave se recuperaron del conjunto de datos deduplicado y se analizaron usando CiteSpace. La frecuencia indica el número de ocurrencias de cada palabra clave en el título, resumen o campos de palabras clave de la literatura recuperada. Los términos genéricos de indexación son asignados automáticamente por las bases de datos y reflejan prácticas de indexación en lugar de un enfoque específico de investigación.

RangoPalabras claveCentralidad
1humano0.95
2Artículo0.71
3Azatioprina0.44
4Característica clínica0.43
5Ensayo controlado aleatorizado (tema)0.42
6Terapia con corticosteroides0.41
7Humanos0.39
8Artículo clínico0.35
9Informe del caso0.35
10Dispnea0.28

Tabla 4: Las 10 principales palabras clave por centralidad. La centralidad se calculó usando CiteSpace para identificar palabras clave que sirven como puentes entre diferentes clústeres de investigación. Valores de centralidad más altos indican una conectividad más fuerte y un papel mediador mayor en la red de co-ocurrencia.

RangoCondeReferencias citadas
168Khanna D, 2017, ESCLEROSIS SISTÉMICA @ LANCET, V390, P1685-1699
241Thenappan T, 2021, TREPROSTINIL INHALADO EN HIPERTENSIÓN PULMONAR DEBIDO A ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL @ N ENGL J MED, V384, P325-334
336Celermajer DS, 2019, DEFINICIONES HEMODINÁMICAS Y CLASIFICACIÓN CLÍNICA ACTUALIZADA DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR @ EUR RESPIR J, V0, P53
432Cottin V, 2020, ESPECTRO DE ENFERMEDADES PULMONARES FIBRÓTICAS @ N ENGL J MED, V383, P958-968
529Shlobin OA, 2020, EL PROBLEMA CON LA HIPERTENSIÓN PULMONAR DEL GRUPO 3 EN LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL: DILEMAS EN EL DIAGNÓSTICO Y EL DILEMA DEL TRATAMIENTO @ CHEST, V158, P1651-1664
627Gahlemann M, 2019, NINTEDANIB PARA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL ASOCIADA A ESCLEROSIS SISTÉMICA @ N ENGL J MED, V380, P2518-2528
726Cottin V, 2019, NINTEDANIB EN ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES FIBROSANTES PROGRESIVAS @ N ENGL J MED, V381, P1718-1727
826Richeldi L, 2022, FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA (UNA ACTUALIZACIÓN) Y FIBROSIS PULMONAR PROGRESIVA EN ADULTOS: UNA GUÍA OFICIAL DE PRÁCTICA CLÍNICA AT/ERS/JRS/ALAT @ AM J RESPIR CRIT CARE MED, V205, P0
924Clements PJ, 2016, MICOFENOLATO MOFETIL VERSUS CICLOFOSFAMIDA ORAL EN LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL RELACIONADA CON LA ESCLERODERMIA (SLS II): UN ENSAYO ALEATORIZADO CONTROLADO EN GRUPOS PARALELOS DOBLE CIEGO @ LANCET RESPIR MED, V4, P708-719
1023Hoeper MM, 2022, 2022 GUÍAS ESC/ERS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR @ EUR HEART J, V43, P3618-3731

Tabla 5: Las 10 referencias más citadas. Las referencias citadas se recuperaron del conjunto de datos deduplicado y se analizaron usando CiteSpace. "Conteo" se refiere a la frecuencia con la que una referencia fue co-citada en la literatura. Solo se muestran las referencias con el mayor número de co-citas.

RangoCentralidadReferencias citadas
10.42Clements PJ, 2016, MICOFENOLATO MOFETIL VERSUS CICLOFOSFAMIDA ORAL EN LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL RELACIONADA CON LA ESCLERODERMIA (SLS II): UN ENSAYO ALEATORIZADO CONTROLADO EN GRUPOS PARALELOS DOBLE CIEGO @ LANCET RESPIR MED, V4, P708-719
20.41Barbera JA, 2017, TERAPIA COMBINADA INICIAL CON AMBRISENTÁN Y TADALAFILO EN HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR ASOCIADA A ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVO (CTD-PAH): ANÁLISIS DE SUBGRUPOS DEL ENSAYO AMBITION @ ANN RHEUM DIS, V76, P1219-1227
30.32Hachulla E, 2013, SUPERVIVENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR ASOCIADA A ESCLEROSIS SISTÉMICA EN LA ERA MODERNA DEL MANEJO @ ANN RHEUM DIS, V72, P1940-1946
40.26Visovatti S, 2019, TRATAMIENTO DE PREVALENCIA Y RESULTADOS DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR COEXISTENTE Y LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA @ ARTHRITIS RHEUMATOL, V71, P1339-1349
50.25Dimopoulos K, 2014, BOSENTAN EN HIPERTENSIÓN PULMONAR ASOCIADA CON NEUMONÍA INTERSTICIAL IDIOPÁTICA FIBRÓTICA @ AM J RESPIR CRIT CARE MED, V190, P208-217
60.24Smith P, 2021, TREPROSTINIL INHALADO EN HIPERTENSIÓN PULMONAR DEBIDO A ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL @ N. ENGL. J. MED, V384, P325-334
70.24Pausch C, 2022, FENOTIPADO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR IDIOPÁTICA: ANÁLISIS DE REGISTRO @ LANCET RESPIR MED, V10, P937-948
80.21Cottin V, 2019, NINTEDANIB EN ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES FIBROSANTES PROGRESIVAS @ N ENGL J MED, V381, P1718-1727
90.21Beghetti M, 2016, 2015 DIRECTRICES ESC/ERS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR: EL GRUPO DE TRABAJO CONJUNTO PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR DE LA SOCIEDAD EUROPEA DE CARDIOLOGÍA (ESC) Y LA SOCIEDAD EUROPEA DE RESPIRATORIO (ERS): AVALADO POR: ASOCIACIÓN EUROPEA DE CARDIOLOGÍA PEDIÁTRICA Y CONGÉNITA (AEPC) @ SOCIEDAD INTERNACIONAL PARA EL TRASPLANTE DE CORAZÓN Y PULMÓN (ISHLT), VEur. Corazón J, p67-119
100.21Pope JE, 2018, ALGORITMOS DE TRATAMIENTO PARA LA ESCLEROSIS SISTÉMICA SEGÚN EXPERTOS @ ARTHRITIS RHEUMATOL, V70, P1820-1828

Tabla 6: Las 10 principales referencias en cuanto a centralidad. La centralidad se calculaba usando CiteSpace. Mide la importancia de una referencia como puente que conecta diferentes grupos de co-citas. Valores más altos indican que la referencia desempeña un papel clave en la integración de diversos temas de investigación.

Tabla suplementaria 1: Parámetros de búsqueda en bases de datos para Web of Science Core Collection y Scopus. Esta tabla detalla las versiones de la base de datos, fechas de acceso, campos de búsqueda, rangos de fechas, tipos de documentos, restricciones de idioma y filtros de área temática aplicados durante el proceso de recuperación de la literatura. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 2: Registros completos de la literatura recuperados de Web of Science y Scopus antes y después de la eliminación de duplicados. Esta tabla presenta los registros completos exportados de todos los documentos identificados de la Web of Science Core Collection y Scopus. La tabla contiene tres secciones: registros solo de WoSCC, registros solo de Scopus y la lista fusionada deduplicada. Se identificaron y eliminaron registros duplicados basándose en el DOI. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 3: Scripts R utilizados para el procesamiento, análisis y visualización de datos en este estudio. Esta tabla enumera todos los scripts R utilizados en este estudio, incluyendo los de análisis bibliométrico, fusión y deduplicación de datos, generación de diagramas de Venn y tareas estadísticas y de trazado para genes que se intersectan. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 4: Datos en bruto de interacción proteína-proteína (IBP). Esta tabla presenta los datos específicos descargados de la base de datos STRING y visualizados durante el paso de análisis PPI. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 5: Datos en bruto detallados de las vías KEGG recuperados para este estudio. Esta tabla presenta los datos completos en bruto del análisis de enriquecimiento de vías KEGG (Enciclopedia de Genes y Genomas de Kioto), incluyendo el ID de vía, el nombre de la vía, el número de genes de entrada asignados a la vía, la lista de genes implicados y los parámetros específicos de enriquecimiento. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Discusión

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudio representa la primera aplicación integrada de la bibliometría y la bioinformática para explorar la comorbilidad de la ILD y la HP. Revisa sistemáticamente la trayectoria del desarrollo, la estructura del conocimiento y las tendencias punteras en este campo durante la última década, e identifica los genes centrales y las principales vías de señalización subyacentes a este estado comórbido a nivel molecular. Desde una perspectiva de tendencia macroeconómica, el número anual de publicaciones en este campo aumentó de 142 en 2016 a 402 en 2025, representando un aumento casi triple, reflejando un crecimiento sostenido en la atención académica a la comorbilidad ILD-PH. Se observaron picos significativos en dos periodos: 2020–2022 y 2023–2025. El punto de inflexión de crecimiento alrededor de 2020 coincidió con la pandemia de COVID-19; es posible que la pandemia haya estimulado indirectamente un aumento de la investigación relacionada induciendo o agravando la ILD y la HP. El pico entre 2022 y 2023 puede atribuirse al aumento de la exploración, validación y aplicación clínica preliminar de los métodos de tratamiento dePH-ILD 29,30,31. Este último aumento podría explicarse en parte por el desarrollo de nuevas terapias dirigidas y la aplicación de la inteligencia artificial en el diagnóstico 32,33,34.

En cuanto a las contribuciones nacionales y la colaboración internacional, Estados Unidos lideró con 823 publicaciones y un total de 21.943 citas. Su posición central se refleja no solo en el volumen de producción, sino también en su significativamente mayor fuerza total de enlaces en la red de colaboración internacional en comparación con otros países, formando una extensa red colaborativa. Los países europeos, incluyendo Italia, Francia y el Reino Unido, siguieron de cerca, constituyendo un clúster de investigación altamente interconectado con estrechos lazos de cooperativa. Entre los países asiáticos, Japón y China ocuparon el quinto y sexto lugar en volumen de publicaciones, respectivamente, pero sus citas por artículo siguen siendo notablemente menores que las de países europeos como Alemania y Francia, lo que indica que su influencia académica en este campo requiere una mejora adicional. En cuanto a la distribución de revistas, revistas de alto impacto, como European Respiratory Journal y Journal of Heart and Lung Transplantation, publican los hallazgos más influyentes en este campo, mientras que revistas especializadas como Journal of Clinical Medicine y Pulmonary Circulation contribuyen con la mayor parte de la producción de publicaciones. Este patrón de distribución demuestra que la investigación en este campo se publica principalmente en revistas especializadas en respiración, además de implicar colaboración multidisciplinar. A nivel de autor, el académico estadounidense Nathan, Steven D, ocupó el primer puesto tanto en número de publicaciones como en citaciones, convirtiéndose en el investigador central más influyente en este campo. Los académicos franceses Launay, David, Cottin, Vincent y Humbert y Marc formaron la segunda fuerza de investigación más grande centrada en Francia. Esta distribución es muy coherente con el dominio de Estados Unidos y Francia observado en análisis de países y revistas, confirmando aún más el papel principal de estas dos naciones en la investigación sobre comorbilidades ILD-PH.

La integración de bibliometría y bioinformática en este protocolo ofrece un marco analítico de doble capa que va más allá de cualquiera de los dos métodos por sí solos. La bibliometría recoge tendencias de investigación a nivel macro, redes de colaboración y puntos críticos en evolución a partir de la literatura, proporcionando una visión panorámica del campo. La bioinformática, por otro lado, extrae datos moleculares de bases de datos públicas para identificar genes candidatos, interacciones proteicas y vías enriquecidas. Al vincular ambas capas, este enfoque permite a los investigadores evaluar si un objetivo o vía molecular se alinea con intereses clínicos emergentes, generando así hipótesis que son tanto apoyadas por la literatura como mecanísticamente plausibles. Esta sinergia es especialmente valiosa para comorbilidades complejas como ILD-PH, donde la integración interdisciplinar suele faltar.

En cuanto a la trayectoria evolutiva de los temas de investigación, los análisis de co-ocurrencia y detección de ráfagas de palabras clave y referencias revelan colectivamente un camino de desarrollo en este campo: desde la comprensión de los mecanismos de la enfermedad, hasta la exploración de normas de diagnóstico y tratamiento, y después la gestión precisa y la evaluación del pronóstico. Durante 2016–2020, la aparición de palabras clave de estallido como "fisiopatología", "capacidad de difusión pulmonar" y "tomografía" reflejó investigaciones fundamentales sobre los mecanismos patológicos de la ILD-PH y los métodos de evaluación de función/imagen pulmonar. De 2018 a 2022, palabras clave en ráfagas como "diagnóstico diferencial", "guía de práctica" y "esteroide" indicaron que el diagnóstico clínico estandarizado y el tratamiento se convirtieron en el centro de atención. Entre 2021 y 2025, palabras clave de ráfaga como "COVID-19", "fatiga", "NT-proBNP", "unidad de cuidados intensivos" y "característica de operación del receptor" demostraron un cambio en los puntos críticos de investigación hacia la precisión y la gestión de cuidados críticos. Esta tendencia evolutiva se ve respaldada por el análisis de referencias: los primeros estudios pioneros establecieron la base diagnóstica, incluyendo la clasificación de neumonías intersticiales idiopáticas y el estudio DETECT para cribado. Los documentos de directrices a medio plazo, como las directrices ESC/ERS de hipertensión pulmonar de 2015, promovieron la estandarización del diagnóstico y tratamiento. Más recientemente, publicaciones explosivas, incluyendo la guía de práctica clínica actualizada de la IPF y el ensayo con nintedanib en la ILD fibrosante progresiva, señalaron un cambio del tratamiento empírico a intervenciones de precisión dirigidas.

A nivel de mecanismo molecular, el análisis bioinformático identificó 271 genes relacionados con la comorbilidad ILD-PH, y el análisis posterior de redes reveló la posible base molecular de esta comorbilidad. Una red PPI mostró una alta conectividad entre 20 genes centrales, incluyendo FN1, IL6, TNF, AKT1, EGFR y STAT1. Entre ellos, FN1 es un componente clave de la matriz extracelular (ECM) y participa en el ensamblaje y remodelado dela matriz 35,36,37. El proceso fibrótico en la ILD puede conducir a una deposición excesiva de ECM, lo que se especula que desencadena la remodelación vascular pulmonar mediante mecanotransducción y secuestro de factores de crecimiento. Factores inflamatorios como IL6, TNF e IL1B no solo provocan lesiones inflamatorias en la ILD, sino que también pueden participar en la iniciación y progresión de la HP activando las células endoteliales y promoviendo la proliferación del músculoliso 38,39,40,41. El análisis de enriquecimiento de vías KEGG mapeó aún más estos genes centrales a redes críticas de señalización, incluyendo las vías PI3K-Akt, TGF-β, MAPK, HIF-1 e integrina. Estas vías han sido previamente verificadas como participantes en la patogénesis de la fibrosis pulmonar y la hipertensión pulmonar. Específicamente, la vía de señalización TGF-β está implicada tanto en la fibrosis pulmonar como en la remodelación vascular, actuando como un puente molecular clave que conecta la ILD y el PH 42,43,44; la vía de señalización HIF-1 regula la vasoconstricción y la remodelación vascular 45,46; y la vía PI3K-Akt está ampliamente implicada en la supervivencia, proliferación e inflamación celular 47,48,49. Basándose en el análisis bioinformático anterior, este estudio sugiere preliminarmente que la ILD y el PH pueden compartir la activación de múltiples vías de señalización. La investigación futura debería centrarse en las siguientes direcciones: primero, explorar los mecanismos estratificados por subtipo de la comorbilidad ILD-PH, incluyendo las características moleculares de subgrupos distintos como IPF-PH y CTD-ILD-PH; segundo, desarrollar fármacos dirigidos para la comorbilidad y promover la traducción clínica; Tercero, fortalecer la construcción de redes colaborativas multicéntricas globales.

Para mejorar la reproducibilidad práctica de este protocolo, este estudio analiza los siguientes pasos propensos a problemas. En primer lugar, puede producirse incompatibilidad en la exportación de bases de datos cuando diferentes bases de datos utilizan etiquetas de campo o formatos de archivo inconsistentes. Recomendamos exportar registros en formato de texto plano con un conjunto de etiquetas estandarizado como "Registro completo y referencias citadas" para Web of Science y "exportación CSV con todos los campos disponibles" para Scopus. En segundo lugar, los conflictos de coincidencia duplicada suelen surgir cuando falta el DOI o contiene pequeñas variaciones como espacios extra o letras minúsculas. Nuestro protocolo utiliza DOI como clave principal de deduplicación. Si un registro carece de un DOI, utiliza una clave compuesta que combine título, nombres de autores, año de publicación y revista. Para las discrepancias debidas a un formato inconsistente, aplica un paso de normalización de cadenas que elimina la puntuación, convierte a minúsculas y recorta espacios en blanco. En tercer lugar, la sensibilidad umbral en análisis bioinformáticos, como el corte combinado de puntuación en STRING o los cortes de valor p y logFC en expresión diferencial, puede influir fuertemente en la red PPI resultante y en las listas de genes hub. Si se observa inestabilidad, seleccione un umbral más conservador o integre evidencia de varias bases de datos. Cuarto, los errores de filtrado y salida de KEGG pueden aparecer como anotaciones de rutas ausentes o fallos en la recuperación de mapas actualizados de caminos. Esto suele deberse a una versión desactualizada de la API KEGG o a un código de organismo incorrecto. Asegúrate de que la última versión de la herramienta de enriquecimiento, como clusterProfiler, esté instalada y que el parámetro organismo esté correctamente configurado, por ejemplo, "has" para humanos. Si la salida contiene vías sin ningún gen mapeado, verifica que los identificadores de genes de entrada coincidan con la versión de la base de datos de anotaciones. Al intentar estos ajustes, los investigadores pueden identificar y resolver preliminarmente los problemas correspondientes.

En conjunto, este protocolo combina la identificación de hotspots a nivel macro mediante bibliometría con la minería de objetivos de comorbilidad mediante bioinformática como un enfoque exploratorio preliminar, lo que puede aportar información útil para la investigación en el campo de las comorbilidades. No obstante, deben reconocerse varias limitaciones de este protocolo. En cuanto a la reproducibilidad, la transferibilidad de este marco a otras comorbilidades de enfermedades puede depender de factores como la cobertura de bases de datos, la estrategia de búsqueda, la terminología de la enfermedad y la disponibilidad de conjuntos de datos moleculares relevantes. El componente bibliométrico excluye artículos no ingleses, lo que puede limitar la exhaustividad del mapa de conocimientos. El componente de bioinformática se basa en bases de datos públicas con fuentes de datos heterogéneas y composiciones muestrales, lo que puede afectar la reproducibilidad y la consistencia entre conjuntos de datos de los resultados. Además, la fecha de las actualizaciones de la base de datos también puede influir en los resultados. Por último, todos los hallazgos en bioinformática son asociativos y generadores de hipótesis en lugar de causales, y aún se requiere una validación adicional mediante modelos animales o estudios clínicos de cohortes antes de poder aplicarse a nuevas cuestiones de investigación.

Divulgaciones

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Los autores no reportan conflictos de interés en esta obra.

Agradecimientos

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Los autores agradecen con gratitud el apoyo financiero del Proyecto Principal de Ciencias y Tecnologías No Transmisibles sobre Enfermedades Crónicas No Transmisibles - Ciencia y Tecnología Nacional (2024ZD0522300, 2024ZD0522301) y del Fondo del Instituto Central de Investigación sin ánimo de lucro de la Academia China de Ciencias Médicas (01-ZHCH330-2022).

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Bibliometric Online Analysis PlatformK-Synth Srl (Bibliometric)https://bibliometric.comPlataforma de análisis en línea; módulo: Relaciones entre países; genera diagrama de acordes de colaboración entre países; accedido el 10 de marzo de 2026
CiteSpaceDrexel University6.4.R1Análisis bibliométrico; segmentación temporal: 2016–2025; tipos de nodos: palabras clave, referencias; poda: Pathfinder + Redes segmentadas podadas
clusterProfiler (paquete R)Guangchuang Yu et al.4.13.2Análisis de enriquecimiento KEGG; umbrales: p < 0.05, q < 0.2
CytoscapeConsorcio Cytoscape3.10.3Visualización y análisis de redes; plugin: CytoHubba; algoritmo: centralidad de grado; utilizado para la identificación de genes hub
GeneCardsInstituto Weizmann de Cienciahttps://www.genecards.orgBase de datos de información genética; versión de la base de datos 5.22; accedido el 12 de marzo de 2026; criterio de filtrado: Puntaje de relevancia ≥ 1
Journal Citation Reports (JCR)Clarivate Analyticshttps://jcr.clarivate.comFactor de impacto y recuperación de cuartiles de revistas; accedido el 9 de marzo de 2026
KEGGKyoto Encyclopedia of Genes and Genomeshttps://www.kegg.jpBase de datos de rutas; accedido a través de la API de clusterProfiler el 13 de marzo de 2026; especie: hsa
MeSH DatabaseBiblioteca Nacional de Medicina (NLM)https://meshb.nlm.nih.govBase de datos de consulta de términos MeSH; accedido el 9 de marzo de 2026; utilizado para construir la estrategia de búsqueda
Microsoft ExcelMicrosoft Corporation16.88 (Microsoft 365)Estadísticas de datos y generación de gráficos; utilizado para recuento de publicaciones, deduplicación, trazado de gráficos
org.Hs.eg.db (paquete R)Bioconductor Core Team3.20.0Base de datos de anotación del genoma humano; utilizado para la conversión de ID de genes
RR Core Team4.4.2Entorno de computación estadística y de trazado; fecha de ejecución: 13 de marzo de 2026
Scimago GraphicaScimago Lab2Herramienta de visualización; diseño: proyección de mapa; curvatura de borde: 0.5; asignación de color: por grupo
ScopusElsevierhttps://www.scopus.comBase de datos de recuperación de literatura; Edición completa de Elsevier Scopus 2026; fecha de recuperación: 9 de marzo de 2026
STRINGEMBL12.0 / https://cn.string-db.orgBase de datos de interacción proteína-proteína; accedido el 12 de marzo de 2026; umbral de puntuación de interacción: 0.7 (alta confianza); tipo de red: físico + funcional
VOSviewerUniversidad de Leiden1.6.20Análisis bibliométrico; coautoría como tipo de análisis; método de normalización: fuerza de asociación
Web of Science Core CollectionClarivate Analyticshttps://www.webofscience.comBase de datos de recuperación de literatura; cubre sub-bases de datos SCIE y SSCI; fecha de recuperación: 9 de marzo de 2026

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