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Artículo de investigación
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11 de septiembre de 2026
* These authors contributed equally
Un marco multietapa anclado genéticamente que integra la aleatorización mendeliana, la transcriptómica tumoral y los análisis a nivel de célula individual priorizó a MAP1LC3A como un gen relacionado con la ferroptosis asociado a la susceptibilidad al glioblastoma y como candidato para validación experimental futura.
El glioblastoma (GBM) sigue siendo una malignidad altamente agresiva, y la contribución de los genes relacionados con la ferroptosis a la susceptibilidad de la enfermedad aún no se comprende completamente. Se aplicó un marco genéticamente anclado y multietapa para priorizar los genes relacionados con la ferroptosis asociados al GBM. De los 483 genes curados de FerrDb V2, 315 presentaron cis-eQTLs (loci cuantitativos de expresión candidatos en cis) en eQTLGen, 250 conservaron al menos tres instrumentos independientes tras el agrupamiento por desequilibrio de ligamiento, y 226 generaron estimaciones válidas de aleatorización mendeliana ponderadas por varianza inversa (IVW) utilizando un estudio de asociación del genoma completo para GBM que incluyó 6.183 casos y 18.169 controles. Treinta y cuatro genes cumplieron los criterios exploratorios de descubrimiento de P < 0,05 y una tasa de error tipo I de Benjamini–Hochberg (BH-FDR) < 0,20, con estimaciones concordantes en dirección de la aleatorización mendeliana bayesiana ponderada (BWMR). La aleatorización mendeliana en la etapa de replicación, utilizando cis-eQTLs de sangre total de GTEx V10, respaldó cuatro genes: ATG7, RPTOR, MAP1LC3A y CHMP6. La evaluación en tres cohortes transcriptómicas independientes de tumor–control demostró que MAP1LC3A estaba consistentemente subregulado en el tejido tumoral y mostró una estimación agrupada de efectos aleatorios significativa (cambio en el log₂ de expresión, −1,273; intervalo de confianza del 95 %, −1,625 a −0,920; tasa de error tipo I = 0,016), mientras que los otros tres genes carecían de apoyo estadístico comparable entre cohortes. Posteriormente, se realizó un análisis computacional de "knockout" virtual en una submuestra equilibrada por pacientes de 2.400 células malignas seleccionadas de 4.916 células elegibles procedentes de 20 tumores de GBM en adultos de tipo salvaje para IDH. En cinco ejecuciones independientes, se identificaron 3, 15, 4 y 7 genes descendientes robustos para ATG7, RPTOR, MAP1LC3A y CHMP6, respectivamente. Los conjuntos de consenso resultantes incluyeron 17 genes únicos, siendo RND3 compartido por los cuatro objetivos. El análisis de Gene Ontology indicó enriquecimiento en procesos de adhesión celular y de superficie celular, mientras que ninguna vía KEGG o Reactome permaneció significativa tras la corrección por múltiples comparaciones. En conjunto, estos hallazgos priorizan a MAP1LC3A para futuras investigaciones experimentales, al tiempo que distinguen la asociación genética, la concordancia en la expresión tumoral y la perturbación computacional de la evidencia definitiva de causalidad o mecanismo.
El glioblastoma (GBM) sigue siendo un paradigma de malignidad refractaria al tratamiento. A pesar de la clasificación molecular cada vez más refinada y de la atención multidisciplinaria, las mejoras sostenibles en los resultados para los pacientes han sido limitadas1. En pacientes con aptitud médica, el tratamiento actual consiste en la resección quirúrgica máxima segura, seguida de radioterapia con temozolomida administrada de forma concurrente y adyuvante, un régimen establecido en un ensayo aleatorizado fundamental y mantenido en las guías clínicas contemporáneas1,2. Sin embargo, la infiltración difusa y la amplia heterogeneidad celular y molecular limitan el control sostenible de la enfermedad, y la mayoría de los pacientes finalmente experimentan progresión o recurrencia, para las cuales no existe un tratamiento estándar universalmente eficaz1,3. Esta persistente brecha entre los avances en la caracterización de la enfermedad y los resultados clínicos subraya la necesidad de identificar dependencias moleculares biológicamente relevantes que puedan orientar estrategias terapéuticas novedosas para el GBM.
La ferroptosis es una forma dependiente del hierro de muerte celular regulada, caracterizada por la peroxidación incontrolada de fosfolípidos y el fracaso de las defensas antioxidantes celulares, lo que la distingue mecanísticamente de la apoptosis y otros programas canónicos de muerte celular4,5. Este proceso es particularmente relevante en el caso del GBM, donde alteraciones genéticas y la plasticidad metabólica reconfiguran la homeostasis del hierro, el equilibrio redox y el metabolismo lipídico. Perfiles genómicos y lipidómicos integrados han demostrado que la eliminación de CDKN2A redistribuye ácidos grasos poliinsaturados oxidables, creando así una susceptibilidad a la ferroptosis dependiente del genotipo en modelos de GBM6. Asimismo, análisis emparejados de tumores primarios y recurrentes han identificado alteraciones asociadas a la recaída en GPX4, ACSL4 y otros reguladores de la ferroptosis7. También se ha demostrado que la modulación experimental de las vías de defensa contra la ferroptosis influye en la respuesta al temozolomida en células de GBM y modelos de xenoinjertos8. En conjunto, estos hallazgos identifican a la ferroptosis como una vulnerabilidad terapéutica biológicamente plausible en el GBM. Sin embargo, principalmente reflejan asociaciones con el estado tumoral o observaciones experimentales dependientes del contexto, y no establecen si la variación constitutiva en la expresión génica relacionada con la ferroptosis contribuye a la susceptibilidad hereditaria al GBM.
La mayoría de los estudios humanos que investigan la ferroptosis en glioma se han basado en análisis de expresión diferencial, modelado de supervivencia y subtipificación molecular utilizando conjuntos de datos de TCGA, CGGA y GEO9,10. Aunque estos estudios establecieron la relevancia pronóstica de los programas transcripcionales relacionados con la ferroptosis, su diseño observacional no puede determinar si la alteración en la expresión génica contribuye a la susceptibilidad del GBM o si, por el contrario, representa una consecuencia del desarrollo tumoral. Posteriormente, la aleatorización mendeliana a nivel del transcriptoma ha identificado genes regulados genéticamente y dependientes del tejido asociados con el riesgo de glioma, mientras que estudios más recientes basados en locus de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) y locus de rasgos cuantitativos de proteína (pQTL) han comenzado a priorizar posibles dianas terapéuticas para el GBM11,12. Sin embargo, las investigaciones previas generalmente han adoptado enfoques orientados al transcriptoma completo o centrados en dianas farmacológicas, en lugar de evaluar un conjunto preespecificado y exhaustivo de genes relacionados con la ferroptosis. Además, pocos estudios han integrado un gran estudio de asociación genómica amplia (GWAS) del GBM con una aleatorización mendeliana en etapa de replicación utilizando una fuente independiente de eQTL, seguido de una evaluación en múltiples cohortes transcriptómicas de tumor–control. Esta distinción es importante porque la regulación genética de la expresión génica varía considerablemente entre tejidos, y las asociaciones de eQTL derivadas de sangre no pueden asumirse como reflejo de los efectos reguladores dentro de tumores cerebrales11,13. Por lo tanto, se necesita un marco integrador que combine asociación genética, aleatorización mendeliana en etapa de replicación, transcriptómica tumoral transversal a cohortes y predicción funcional basada en células individuales derivadas de pacientes, para identificar genes relacionados con la ferroptosis que cuenten con evidencia convergente sobre su participación en el GBM.
Este estudio investigó si la expresión genéticamente regulada de genes relacionados con la ferroptosis se asocia con la susceptibilidad al GBM. Se combinaron análisis de aleatorización mendeliana en etapa de descubrimiento y en etapa de replicación con análisis de expresión génica en tres cohortes transcriptómicas independientes de tumores y controles. Los genes respaldados por ambas etapas de aleatorización mendeliana se evaluaron posteriormente en datos transcriptómicos de células individuales derivadas de pacientes, utilizando perturbación virtual para caracterizar las respuestas transcripcionales predichas en células malignas. En lugar de priorizar genes únicamente en función de firmas de expresión tumoral, este marco multietapa aprovechó primero la variación genética heredada y luego evaluó patrones de expresión relevantes para la enfermedad junto con perfiles computacionales de perturbación a nivel celular. La evidencia convergente resultante se utilizó para priorizar genes relacionados con la ferroptosis para futuras investigaciones experimentales en el GBM.
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Este estudio obtuvo una exención de revisión ética por parte del Comité de Ética Médica del Primer Hospital Popular de Zhaoqing (número de referencia B2026-08-03). El estudio utilizó datos genéticos y transcriptómicos de nivel resumen, recopilados retrospectivamente y sin identificación, incluyendo datos de acceso controlado aprobados por los Comités de Acceso a Datos procedentes de EGAD00010001657 y conjuntos de datos obtenidos de GEO, eQTLGen y GTEx, de acuerdo con sus condiciones aplicables de acceso y uso. No se reclutaron nuevos participantes, no se recolectaron biospecímenes y no se accedió a datos a nivel de participante que pudieran identificarse. La aprobación ética y el consentimiento informado para los estudios originales fueron obtenidos por los generadores correspondientes de los datos, y los datos de acceso controlado se utilizaron de conformidad con el Acuerdo de Acceso a Datos aplicable.
Diseño del estudio
Este estudio empleó un marco multietapa para priorizar genes relacionados con la ferroptosis asociados a la susceptibilidad del glioblastoma (GBM) y evaluar sus efectos transcripcionales relevantes para la enfermedad (Figura 1). Primero, los genes relacionados con la ferroptosis, curados de FerrDb V2, se evaluaron mediante aleatorización mendeliana de dos muestras (MR) con datos de locus de rasgo cuantitativo de expresión en cis (cis-eQTL) y un amplio estudio de asociación del genoma completo (GWAS) para GBM. La MR ponderada por varianza inversa (IVW) sirvió como método principal de cribado, la aleatorización mendeliana bayesiana ponderada (BWMR) proporcionó una evaluación complementaria de la robustez, y se utilizó un conjunto de datos independiente de eQTL para la MR en la etapa de replicación. Segundo, los genes respaldados por los análisis genéticos se evaluaron en tres cohortes transcriptómicas independientes de tumor–control, seguidos de un metaanálisis entre cohortes. Tercero, se utilizaron datos transcriptómicos de células individuales derivados de pacientes para realizar una perturbación genética virtual en células malignas e identificar respuestas transcripcionales descendentes reproducibles. Estas respuestas se caracterizaron posteriormente mediante análisis de enriquecimiento funcional y análisis de redes compartidas. En conjunto, los análisis genéticos se diseñaron para identificar genes asociados a la susceptibilidad del GBM, mientras que los análisis transcriptómicos y de célula individual evaluaron la concordancia biológica y generaron hipótesis para validaciones experimentales posteriores.
Fuentes de datos
Los genes relacionados con la ferroptosis se obtuvieron de FerrDb V2, obteniéndose 483 genes humanos únicos con codificación proteica tras la armonización de los símbolos génicos y la eliminación de entradas duplicadas14. Se utilizaron estadísticas resumidas de cis-eQTL (loci cuantitativos de expresión en cis) de sangre total del Consorcio eQTLGen como conjunto de datos de exposición para la aleatorización mendeliana (MR) en la etapa de descubrimiento, mientras que los datos de cis-eQTL en sangre total de la versión V10 de GTEx sirvieron como conjunto de datos de exposición independiente para la MR en la etapa de replicación11,15. Las asociaciones con el resultado del glioblastoma (GBM) se obtuvieron de estadísticas resumidas de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) con acceso controlado disponibles a través del European Genome-phenome Archive, que incluyen 6.183 casos y 18.169 controles de ascendencia europea16. La expresión tisular de los genes priorizados genéticamente se evaluó en tres cohortes independientes del Gene Expression Omnibus (GEO): GSE196533, que comprende 61 muestras de glioma grado 4 anotadas como GBM en los metadatos depositados y nueve muestras de cerebro no neoplásico; GSE4290, que incluye muestras de GBM y de cerebro no tumoral derivadas de epilepsia; y GSE116520, que contiene especímenes pareados del núcleo tumoral y peritumorales junto con controles no neoplásicos17,18,19. Se utilizaron datos de Smart-seq2 derivados de pacientes del conjunto GSE131928 para el análisis virtual de perturbación en células malignas20. Las características de los conjuntos de datos y sus respectivos roles analíticos se resumen en Tabla 1. Todos los análisis se realizaron utilizando conjuntos de datos previamente recolectados y desidentificados, para los cuales se había obtenido aprobación ética y consentimiento informado en los estudios originales.
Selección del instrumento genético y armonización de datos
Los instrumentos candidatos se restringieron a los loci de rasgos cuantitativos de expresión en cis (cis-eQTLs) asociados con la expresión génica a nivel de significancia genómica completa (P < 5 × 10⁻8). Las variantes se agruparon utilizando el panel de referencia europeo del Proyecto 1000 Genomas con un umbral de desequilibrio de ligamiento (LD) de r2 < 0,001 dentro de una ventana de 10.000 kb. Se excluyeron de los análisis primarios de aleatorización mendeliana (MR) los genes que conservaron menos de tres instrumentos independientes tras la agrupación. Dado el objetivo de cribado exploratorio, se estableció previamente un mínimo de tres instrumentos para conservar genes con apoyo escaso pero fuerte de cis-eQTLs, permitiendo al mismo tiempo la estimación mediante IVW con múltiples instrumentos. Este umbral se acompañó de una agrupación estricta por LD y filtrado por estadístico F; las estimaciones basadas únicamente en tres o cuatro instrumentos se interpretaron con cautela, y los análisis de sensibilidad se realizaron solo cuando metodológicamente era aplicable. La fuerza del instrumento se evaluó para cada variante mediante el estadístico F (F = β2/SE2), donde β y SE representan la estimación del efecto del cis-eQTL y su error estándar, respectivamente. Se excluyeron las variantes con F < 10 para minimizar el sesgo por instrumentos débiles21,22. Los conjuntos de datos de exposición y resultado se armonizaron alineando los alelos de efecto y las direcciones del efecto. Se excluyeron las variantes duplicadas, las variantes no disponibles en el conjunto de datos GWAS de GBM y las variantes con codificación alélica incompatible. Debido a que las frecuencias de los alelos de efecto no estaban disponibles para el GWAS de GBM, se eliminaron las variantes palindrómicas con orientación de cadena ambigua en lugar de inferirlas. Por la misma razón, no se realizó una prueba formal de direccionalidad de Steiger.
Los análisis de aleatorización mendeliana
Se evaluó la asociación entre la expresión génica predicha genéticamente y la susceptibilidad al GBM mediante aleatorización mendeliana de dos muestras (MR). En la etapa de descubrimiento, solo se incluyeron genes con al menos tres instrumentos independientes de locus cuantitativo de expresión cis (cis-eQTL), y el método ponderado por varianza inversa (IVW) se utilizó como enfoque analítico principal. Las estimaciones del efecto se informaron como razones de momios (OR) con intervalos de confianza del 95 % (IC) por cada unidad de aumento en la expresión génica predicha genéticamente. Para tener en cuenta las pruebas múltiples entre los genes evaluados, los valores P de IVW se ajustaron mediante el procedimiento de Benjamini–Hochberg23. Se conservaron como candidatos exploratorios los genes con P < 0,05 y una tasa de descubrimiento falso de Benjamini–Hochberg (BH-FDR) < 0,20. Se eligió este umbral de FDR relativamente permisivo para reducir la exclusión prematura de genes potencialmente relevantes durante la etapa de descubrimiento; por lo tanto, el estatus de candidato se interpretó junto con análisis posteriores, y no como evidencia confirmatoria. Posteriormente, se aplicó la aleatorización mendeliana ponderada bayesiana (BWMR) a los candidatos de la etapa de descubrimiento, utilizando los mismos instrumentos armonizados24. La concordancia entre los resultados de IVW y BWMR se evaluó según la significación estadística y la dirección del efecto. Siempre que el número de instrumentos disponibles lo permitió, se realizaron la prueba Q de Cochran, la prueba del intercepto MR-Egger, MR-PRESSO y análisis leave-one-out para evaluar la heterogeneidad, la pleiotropía horizontal, las variantes atípicas influyentes y el efecto de polimorfismos de nucleótido único (SNP) individuales22.
Se realizó la replicación en la etapa de validación mediante datos de eQTL cis en sangre total de GTEx V10. Se aplicó el método de la razón de Wald cuando solo estaba disponible un instrumento, mientras que se utilizó el método IVW para los genes con dos o más instrumentos. La replicación se definió por un valor de P < 0,05, BH-FDR < 0,20 y una dirección del efecto consistente con la estimación correspondiente en la etapa de descubrimiento. Dado que varias estimaciones de replicación de GTEx se basaron únicamente en uno o dos instrumentos, se interpretaron como evidencia de apoyo a la replicación, más que como evidencia independiente de causalidad.
Evaluación transcriptómica entre cohortes
Los cuatro genes priorizados mediante los análisis de aleatorización mendeliana (MR) en las etapas de descubrimiento y replicación se evaluaron en tres cohortes transcriptómicas independientes. Para GSE196533, los datos brutos de conteo de secuenciación de ARN se analizaron utilizando DESeq225. Se excluyeron los genes con conteos inferiores a 10 en todos los muestras excepto dos, mientras que los cuatro genes objetivo se conservaron independientemente del filtrado de expresión. Se evaluó la expresión diferencial entre 61 muestras de glioma grado 4 anotadas como GBM en los metadatos depositados y nueve muestras de cerebro no neoplásico.
Para GSE4290, se excluyeron cuatro muestras que carecían de un diagnóstico histopatológico explícito, quedando 77 muestras de GBM y 23 muestras de cerebro sin tumor. Las intensidades de la matriz procesadas se transformaron mediante log2, se normalizaron por cuantiles y se analizaron utilizando modelos lineales robustos de Bayes empírico implementados en limma26. Cuando múltiples sondas se asignaban al mismo gen, se seleccionó la sonda con la expresión media más alta en todas las muestras incluidas, independientemente de la significancia de la expresión diferencial.
GSE116520 incluyó especímenes apareados de núcleo tumoral y peritumorales de 17 pacientes, junto con ocho controles no neoplásicos. Los datos de expresión depositados, transformados logarítmicamente y normalizados por cuantiles, se analizaron utilizando limma. Las correlaciones intra-paciente entre muestras de núcleo tumoral y peritumorales se consideraron mediante bloqueo a nivel del paciente y la función duplicateCorrelation. La comparación entre núcleo tumoral y control fue la prespecificada para el metaanálisis entre cohortes, mientras que las comparaciones peritumorales y la tendencia ordenada control–peritumoral–núcleo tumoral se evaluaron por separado.
Los cambios específicos del estudio en el log2 de la razón de expresión y los errores estándar se agruparon utilizando un modelo de efectos aleatorios con verosimilitud máxima restringida y una inferencia de Hartung–Knapp, tal como se implementó en metafor. La heterogeneidad entre estudios se evaluó mediante el estadístico Q de Cochran y la I2. Los valores P agrupados para los cuatro genes diana se ajustaron utilizando el procedimiento de Benjamini–Hochberg. Se consideró un apoyo transcripcional sólido cuando la tasa de descubrimientos falsos (FDR) del metaanálisis fue < 0,05, hubo significancia del FDR a nivel de cohorte en al menos dos conjuntos de datos y la dirección de los efectos fue concordante en las tres cohortes.
Análisis virtual de eliminación a nivel de célula individual
Se utilizaron datos derivados de pacientes mediante Smart-seq2 del conjunto GSE131928 para evaluar los cuatro genes replicados por MR en células malignas. Las células malignas adultas se identificaron según las anotaciones proporcionadas en el estudio original, y se seleccionó aleatoriamente un número igual de células de cada paciente elegible para minimizar el desequilibrio en la representación de pacientes. Se realizó un silenciamiento virtual mediante scTenifoldKnk y se repitió en cinco ejecuciones independientes. Los genes con un valor de P ajustado por Benjamini–Hochberg < 0,05 en una ejecución individual se consideraron significativos. Los genes descendentes reproducidos en al menos tres de las cinco ejecuciones se definieron como el conjunto principal de consenso, mientras que para el análisis de sensibilidad se aplicó un criterio más estricto de cuatro de cinco. Estos resultados se interpretaron como predicciones computacionales de perturbación transcripcional, y no como evidencia de regulación molecular directa.
Enriquecimiento funcional y análisis de redes compartidas
Se realizó un análisis de enriquecimiento funcional utilizando genes diana específicos identificados de forma reproducible en al menos tres de cinco simulaciones virtuales de interrupción génica. El enriquecimiento de vías en Gene Ontology (GO), el Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) y Reactome se evaluó mediante pruebas hipergeométricas unilaterales, utilizando como conjunto génico de fondo los 1.004 genes incluidos en la inferencia de la red. Los valores de P se ajustaron por separado para cada base de datos de anotación utilizando el procedimiento de Benjamini–Hochberg, y se consideró estadísticamente significativo un valor de P ajustado < 0,05.
Se construyó una red bipartita para representar las relaciones entre los cuatro objetivos de eliminación génica y sus genes descendentes de consenso. Los genes asociados con múltiples objetivos se identificaron en función de su grado compartido, y se cuantificó el solapamiento entre los conjuntos de genes específicos de cada objetivo mediante recuentos de intersección y los índices de Jaccard. Las aristas de la red representan asociaciones entre perturbaciones computacionales reproducibles y no deben interpretarse como evidencia de interacciones moleculares directas.
Análisis estadístico y reproducibilidad
A menos que se indique lo contrario, las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y los múltiples comparaciones se ajustaron mediante el procedimiento de Benjamini–Hochberg. Los criterios de significancia específicos para cada análisis se describen en las secciones correspondientes. Todos los análisis se realizaron utilizando R o Python. Los procedimientos aleatorizados utilizaron semillas predeterminadas, y el código analítico, las versiones del software y los ajustes detallados de parámetros se archivaron para garantizar la reproducibilidad. Todos los conjuntos de datos se habían recopilado previamente y se encontraban desidentificados; se obtuvo la aprobación ética y el consentimiento informado en los estudios originales.
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Selección de genes relacionados con la ferroptosis e instrumentos genéticos
Se obtuvo un total de 483 genes relacionados con la ferroptosis de FerrDb V2 (Figura 1). Entre estos, 315 genes coincidieron con el conjunto de datos eQTLGen y tenían al menos un locus candidato cis de rasgo cuantitativo de expresión (cis-eQTL). Después del agrupamiento por desequilibrio de ligamiento, 250 genes conservaron al menos tres instrumentos candidatos independien...
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Este estudio integró asociación genética, aleatorización mendeliana (MR) en etapa de replicación, transcriptómica tumoral y modelado de células individuales derivadas de pacientes para priorizar genes relacionados con la ferroptosis asociados a la susceptibilidad del glioblastoma (GBM). El tamizado de 483 genes curados frente a un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) de GBM, que incluyó 6.183 casos y 18.169 controles, identificó 34 candidatos en la etapa de descubrimiento, cuatro de los cuales—ATG7, RPTOR, MA...
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Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
Los autores agradecen al equipo de Genómica del Cáncer del Instituto de Investigación del Cáncer por proporcionar acceso a las estadísticas resumidas del estudio de asociación del genoma completo (GWAS) de glioma a través del Archivo Europeo de Genoma-Fenoma (conjunto de datos EGAD00010001657). La generación original de estos datos fue financiada por Cancer Research UK, incluyendo el Fondo Bobby Moore, el Wellcome Trust y el DJ Fielding Medical Research Trust (C1298/A8362).
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| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| BWMR | Paquete R | BWMR | Randomización mendeliana bayesiana ponderada |
| DESeq2 | Bioconductor | Versión 1.46.0 | Análisis de expresión diferencial de secuenciación de ARN |
| FerrDb V2 | FerrDb | Versión 2 | Fuente de 483 genes relacionados con la ferroptosis curados |
| Microarreglo masivo de glioblastoma | NCBI Gene Expression Omnibus | GSE4290 | Cohorte de evaluación transcriptómica |
| Estadísticas resumidas de GWAS de glioblastoma | Archivo Europeo de Genoma-Fenoma | EGAD00010001657 | Datos de resultado con acceso controlado; 6.183 casos y 18.169 controles |
| Secuenciación de ARN de una sola célula Smart-seq2 de glioblastoma | NCBI Gene Expression Omnibus | GSE131928 | Análisis de eliminación virtual en células malignas |
| Secuenciación masiva de ARN de glioma grado 4 | NCBI Gene Expression Omnibus | GSE196533 | Cohorte de evaluación transcriptómica |
| Estadísticas resumidas de cis-eQTL de sangre entera de GTEx | Proyecto Genotipo-Expresión Tisular | GTEx V10 | Datos de exposición en etapa de replicación |
| limma | Bioconductor | Versión 3.62.2 | Análisis de expresión diferencial de microarreglos |
| metafor | Paquete R | Versión 4.8-0 | Metanálisis de efectos aleatorios |
| R | Foundation R para la Computación Estadística | Versión 4.4.2 | Ambiente de computación estadística |
| scTenifoldKnk | Paquete R | Versión 1.0.3 | Análisis de eliminación virtual a nivel de célula individual |
| Microarreglo masivo de zona central del tumor y tejido peritumoral | NCBI Gene Expression Omnibus | GSE116520 | Cohorte de evaluación transcriptómica |
| TwoSampleMR | Paquete R | Versión 0.6.29 | Randomización mendeliana de dos muestras |
| Estadísticas resumidas de cis-eQTL de sangre entera | Consortium eQTLGen | eQTLGen | Datos de exposición en etapa de descubrimiento |
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