La imagen por resonancia magnética de contraste de fase (PC-MRI) y la resonancia magnética de flujo en cuatro dimensiones (4D-Flow) revelan una asociación alterada entre la dinámica del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la vasculatura cerebral en la enfermedad de Alzheimer, lo que refleja posibles alteraciones del sistema glinfático y ofrece un método cuantitativo no invasivo como biomarcador complementario y para el monitoreo de la enfermedad.
Artículo de investigación
Evaluación cuantitativa de la asociación vasculares del líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer mediante imágenes de resonancia magnética de contraste de fase y flujo 4D
* These authors contributed equally
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Resumen
Resumen
Desde una perspectiva neuropatológica, el cambio patológico más conocido hasta la fecha en la enfermedad de Alzheimer (EA) es principalmente la hiperfosforilación de la proteína tau, que conduce a la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares (ONF) y al depósito de proteína amiloide, es decir, la acumulación de la proteína amiloide (Aβ) y otros agregados proteicos fuera de las células, lo que resulta en ovillos neurofibrilares. El sistema gliatilinfático, impulsado por la pulsación arterial, elimina desechos, incluida la beta-amiloide, a través de los espacios perivasculares (EPV). En la EA, se ha observado por separado la disfunción vascular y la alteración del sueño de ondas lentas, y se hipotetiza que ambos factores podrían comprometer la eliminación gliatilinfática. Sin embargo, los vínculos causales entre estos factores aún no se han demostrado, y el ciclo auto-reforzante propuesto—según el cual el fallo vascular podría agravar el depósito de proteínas y causar un mayor daño vascular—es especulativo. Este estudio utilizó resonancia magnética de fase-contraste cinética bidimensional (RM-PC) y resonancia magnética de flujo tetradimensional (4D-Flujo) para cuantificar parámetros hidrodinámicos, incluido el flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el acueducto cerebral (AC) y el flujo sanguíneo en la arteria carótida interna (ACI). Se observó una asociación alterada entre el LCR y los vasos sanguíneos en la EA, lo que sugiere una posible participación del sistema gliatilinfático. La integración de métricas de flujo del LCR y del flujo vascular proporciona un marco prometedor de biomarcadores para la detección temprana y el seguimiento de la EA. La RM-PC y el 4D-Flujo revelan una asociación alterada entre el LCR y los vasos sanguíneos en la enfermedad de Alzheimer, lo que refleja una posible alteración del sistema gliatilinfático y ofrece un método cuantitativo no invasivo como biomarcador complementario y para el monitoreo de la enfermedad.
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (AD) es el tipo más común de demencia, un trastorno neurológico progresivo e irreversible caracterizado por pérdida de memoria y disfunción cognitiva1,2. Dado que su incidencia global está aumentando rápidamente3, la detección y la intervención tempranas han recibido una atención significativa a nivel mundial.
La etiología precisa de la EA sigue siendo poco clara debido a su compleja fisiopatología. Las características neuropatológicas clave incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares derivados de la hiperfosforilación de la proteína tau y placas extracelulares de amiloide-β (Aβ)1. Evidencia acumulada sugiere que la eliminación deficiente de Aβ, más que su sobreproducción, es un factor principal en la deposición amiloide, promoviendo así el inicio y la progresión de la enfermedad4. Una vía crítica para la eliminación de Aβ en el cerebro es el sistema gliofático, una red de eliminación de desechos perivascular mediada por la acuaporina-4 (AQP4)5,6. La disfunción del sistema gliofático compromete la entrada del líquido cefalorraquídeo (LCR) al parénquima cerebral a través de los espacios paravasculares, dificultando así el intercambio entre el LCR y el líquido intersticial (LIS) y obstaculizando la eliminación de desechos metabólicos, incluido el Aβ7. Las alteraciones en los biomarcadores de la EA, detectables mediante PET o análisis del LCR, pueden preceder a los síntomas clínicos en varios años8. Estudios en ratones modelo de EA indican anomalías en el sistema gliofático que ocurren antes de la deposición de Aβ9,10, destacando su papel en la eliminación de desechos cerebrales mediante vías perivasculares.
La dinámica del LCR y la hemodinámica cerebral son fundamentales para comprender el envejecimiento y el deterioro cognitivo. El LCR mantiene la homeostasis del SNC, facilita la eliminación de desechos y proporciona protección mecánica. El patrón de flujo sanguíneo cerebral está relacionado con diversos factores, incluida la compliancia del tejido cerebral, la integridad vascular, los cambios en la presión intracraneal11 y el depósito cortical de tau12,13. El flujo sanguíneo cerebral, la pulsación arterial y la vasomoción son indicadores clave de la salud cerebrovascular, especialmente en poblaciones de edad avanzada y con enfermedad de Alzheimer (EA)14. Las alteraciones en la dinámica del LCR se asocian con diversas enfermedades neurológicas, incluidas la EA y la hidrocefalia de presión normal (HPN)15,16. Estudios recientes han encontrado que la gravedad de la enfermedad de Alzheimer podría estar relacionada con cambios en la permeabilidad del plexo coroideo, lo que sugiere que los trastornos de la circulación del LCR desempeñan un papel en el desarrollo de la EA17.
Técnicas de imagen avanzadas como la RM de flujo 4D y la RM de fase-contraste (PC) cine 2D han mejorado significativamente la capacidad de evaluar estos cambios dinámicos. La RM-PC cuantifica de forma no invasiva la velocidad, dirección e intensidad de la señal del flujo arterial, venoso y del LCR intracraneal durante un ciclo cardíaco18. La RM de flujo 4D registra el flujo sanguíneo tridimensional a lo largo del tiempo, permitiendo una evaluación hemodinámica completa, incluyendo el esfuerzo cortante en la pared y la velocidad de la onda del pulso19. Trabajos fundacionales previos utilizando RM-PC cine 2D han establecido su valor en la cuantificación de la dinámica del flujo del LCR y sanguíneo1,20,21,22. Por ejemplo, las pulsaciones cerebroarteriales elevadas medidas mediante RM-PC 2D se han relacionado con daño microvascular y deterioro cognitivo en poblaciones ancianas23. Recientemente, estudios que emplean RM de flujo sanguíneo 4D han proporcionado información fundamental sobre la relación entre la dinámica cerebrovascular y el deterioro cognitivo, mostrando algunas investigaciones que el aumento de la pulsatividad arterial está asociado con el deterioro cognitivo, particularmente en poblaciones con DA y CMI24. Mientras tanto, los últimos avances en RM-PC en tiempo real ofrecen una perspectiva más profunda para capturar fenómenos de flujo transitorios25.
Este estudio tiene como objetivo utilizar la RM-PC para cuantificar marcadores hidrodinámicos del LCR en el acueducto cerebral e indicadores hemodinámicos de los macrovasos cervicales, explorar las diferencias entre los grupos con EA, CIM y controles normales, y correlacionar estos parámetros con las puntuaciones cognitivas. La integración de estas modalidades de imagen podría mejorar las capacidades diagnósticas e informar estrategias terapéuticas dirigidas para trastornos neurológicos15.
Protocolo
Participantes
Los participantes fueron reclutados del Departamento de Neurología del Hospital Municipal de Ningde y de la Universidad Normal de Ningde entre noviembre de 2022 y noviembre de 2023. Siguiendo los criterios de inclusión y exclusión, se incluyeron 35 pacientes (16 con EA, 19 con CMI) y 25 controles ancianos sanos (NC). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes y de las familias de aquellos con deterioro cognitivo. Este estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. El Comité de Ética del Hospital Municipal de Ningde otorgó la aprobación (Número de aprobación: 20200901).
Los criterios de inclusión fueron tener entre 50 y 85 años, disposición para someterse a resonancia magnética y otorgar consentimiento informado, y capacidad para completar el estudio de imagen con ayuda familiar o en varias sesiones si fuera necesario. Los criterios de exclusión incluyeron la presencia de tumores cerebrales; enfermedad cardiovascular grave; antecedentes de enfermedad psiquiátrica; traumatismo craneoencefálico previo; trastornos neurológicos importantes como infecciones del sistema nervioso central, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, epilepsia o esclerosis múltiple; enfermedades sistémicas graves; implantes metálicos no extraíbles; discapacidades sensoriales severas que impidieran la evaluación cognitiva; artefactos en las imágenes; y ser zurdo.
Los diagnósticos de enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI) y cognición normal (NC) fueron establecidos por dos neurólogos utilizando los criterios del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA). El diagnóstico de AD probable requería una disminución cognitiva y funcional progresiva; el MCI requería un deterioro cognitivo objetivo con función diaria preservada; la NC requería ausencia de anomalías cognitivas o neurológicas. Se llegó a un diagnóstico por consenso para todos los participantes. La confirmación mediante biomarcadores no estuvo disponible de manera uniforme, lo cual constituye una limitación del estudio. Todas las herramientas y materiales utilizados en este estudio se enumeran en la Tabla de Materiales.
Datos clínicos
Se recopilaron datos demográficos y clínicos, incluyendo edad, sexo, nivel educativo, antecedentes médicos (hipertensión, diabetes, hiperlipidemia) y hallazgos del examen físico. La función cognitiva se evaluó mediante el examen del estado mental breve (MMSE) y la evaluación cognitiva de Montreal (MoCA).
Adquisición de imágenes
La adquisición de imágenes se realizó en un escáner de RM de 3,0 T utilizando una bobina dedicada para cabeza y cuello. El protocolo de imagen incluyó recuperación de inversión con supresión de líquido ponderada en T2 (T2-FLAIR), imagen de difusión (DWI), imagen ponderada en T1 en plano sagital e imagen de contraste de fase por RM (que comprende secuencias cine de contraste de fase 2D y flujo 4D). Todos los participantes fueron colocados en posición supina, con la cabeza primero, inmovilizando la cabeza con almohadillas de espuma y aplicando protección auditiva para reducir los artefactos por movimiento.
Resonancia magnética de contraste de fase cinematográfica bidimensional
Se adquirió una secuencia de contraste de fase cinematográfica 2D (corte de PC rápida cinematográfica) perpendicular al acueducto cerebral medio, tal como se definió en las imágenes localizadoras sagitales ponderadas en T1. Los parámetros de adquisición fueron los siguientes: campo de visión, 24 × 24 cm; grosor de corte, 5,0 mm; tiempo de repetición/tiempo de eco, 20,2/6,1 ms; matriz, 288 × 256; tamaño de píxel, 0,83 × 0,94 mm; ancho de banda, 31,25 kHz; número de excitaciones, 1,0; ángulo de giro, 20°; velocidad de codificación, 12 cm/s; compuerta periférica; y 20–30 fases por ciclo cardíaco. La velocidad de codificación se seleccionó para capturar adecuadamente el flujo del LCR en el acueducto sin producir plegado de señal. La duración de la adquisición varió entre 1 y 3 minutos, dependiendo de la frecuencia cardíaca del participante.
Resonancia magnética de flujo en cuatro dimensiones
Se realizó una secuencia de flujo 4D (Sag 4D Flow) para cubrir la región carotídea cervical. Los parámetros de imagen fueron los siguientes: campo de visión, 24 × 24 cm; grosor de corte, 1,0 mm; espaciado entre cortes, 2,0 mm; 40–50 cortes; tiempo de repetición/tiempo de eco, 6,6/2,8 ms; matriz, 180 × 180; tamaño de píxel, 1,33 × 1,33 mm; ancho de banda, 62,50 kHz; número de excitaciones, 1,0; ángulo de giro, 15°; velocidad de codificación, 50 cm/s; y 20–30 fases por ciclo cardíaco. Se eligió una velocidad de codificación de 50 cm/s para captar adecuadamente el flujo arterial carotídeo mientras se minimizaba el aliasing. La duración de la adquisición osciló entre 1 y 3 minutos, dependiendo de la frecuencia cardíaca. Todas las imágenes se analizaron utilizando un software especializado de postprocesamiento (Tabla de materiales).
Procesamiento y análisis de imágenes
Análisis de parámetros relacionados con el líquido cefalorraquídeo
Las imágenes bidimensionales de fase y magnitud cine PC se analizaron utilizando un software especializado de posprocesamiento (Figura 1A–D). Dos radiólogos (cada uno con tres años de experiencia en neuroimagen) trazaron de forma independiente regiones de interés (ROIs) a lo largo del borde externo del acueducto cerebral en su área de sección transversal máxima, identificada en el localizador sagital ponderado en T1 y confirmada en la imagen de magnitud. Cada radiólogo delineó la ROI dos veces, con un intervalo de al menos dos semanas entre sesiones. Se realizó una corrección de fase de fondo utilizando el algoritmo integrado de corrección de tejido estacionario del software, que resta la fase media de una región de tejido estático (colocada en el parénquima del mesencéfalo adyacente al acueducto) de las imágenes de fase codificadas por velocidad, con el fin de minimizar los efectos de corrientes parásitas y del término de Maxwell. Se obtuvieron los siguientes parámetros para cada participante: velocidad sistólica máxima (velocidad pico sistólica, PSV), velocidad diastólica máxima (velocidad pico diastólica, PDV), volumen sistólico neto y curvas de flujo. Se registró el área de sección transversal del acueducto (Figura 2). La fiabilidad entre observadores y la fiabilidad intraobservador se evaluaron mediante coeficientes de correlación intraclase (ICC) de efectos aleatorios de dos vías para acuerdo absoluto; ambos superaron 0,90 para todos los parámetros.
Figura 1: Adquisición y procesamiento de imágenes del flujo de líquido cefalorraquídeo. (A) Imagen localizadora sagital ponderada en T1 que muestra la colocación del corte 2D de cine fase-contrastado, establecido perpendicularmente al acueducto cerebral medio (línea discontinua). (B) Imagen de magnitud de la secuencia cine 2D que muestra la estructura anatómica del acueducto cerebral. (C) Imagen de fase de la secuencia cine 2D que muestra la intensidad de la señal del flujo de LCR. Abreviaturas: CA = acueducto cerebral; LCR = líquido cefalorraquídeo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Curva representativa de la velocidad del flujo del líquido cefalorraquídeo. Curva de tiempo frente a velocidad de flujo que muestra el patrón bifásico y cuasi-sinusoidal del flujo del LCR durante un ciclo cardíaco completo. La curva ilustra los cambios en la velocidad durante la sístole y la diástole. Abreviaturas: LCR = líquido cefalorraquídeo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Análisis de parámetros relacionados con el flujo de la arteria carótida interna
Los datos de flujo en cuatro dimensiones se reconstruyeron y analizaron utilizando el módulo de flujo 4D en un software especializado de postprocesamiento. Se aplicó una corrección de desplazamiento de fase mediante un ajuste polinómico de primer orden a regiones de tejido estático. La arteria carótida interna izquierda (ACI-I) se aisló utilizando una herramienta de segmentación semiautomática basada en umbral con refinamiento manual, lo que generó un volumen angiográfico tridimensional. Se calculó automáticamente una línea central del vaso, y se colocaron tres planos transversales ortogonales a dicha línea central en el segmento C1 (aproximadamente 2–3 cm por encima de la bifurcación carotídea), con un espaciado de 5 mm entre planos adyacentes. Se seleccionó la arteria carótida interna izquierda para el análisis debido a su trayecto anatómico y características de flujo consistentes; no se evaluó la arteria carótida interna derecha para minimizar la duración del escaneo y la carga para el participante. Aunque en este estudio exploratorio se adoptó un enfoque unilateral por viabilidad, en investigaciones futuras se justifica una evaluación bilateral. Para cada plano, se delineó la luz del vaso mediante un algoritmo semiautomático de detección de bordes con ajuste manual en cada fase cardíaca (aproximadamente 20 cuadros por ciclo) (Figura 3A–D).
A partir de los contornos del lumen con resolución temporal, se calcularon los siguientes parámetros: velocidad máxima del flujo, volumen de flujo por ciclo cardíaco y el esfuerzo cortante medio en la pared (WSS). El WSS se derivó utilizando la fórmula:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_pared (1)
donde µ = 0,004 Pa·s es la viscosidad sanguínea supuesta, y ∂v/∂r es el gradiente de velocidad normal a la pared del vaso, obtenido ajustando un perfil parabólico a los datos de velocidad cercanos a la pared en cada posición circunferencial y promediando sobre la circunferencia de la luz. Se generaron mapas de velocidad de flujo, vectoriales y de WSS, y se trazaron curvas de tiempo-flujo y tiempo-WSS. Los valores de los tres planos se promediaron para obtener un valor representativo único por participante. Todo el procesamiento de imágenes fue realizado independientemente por los mismos dos radiólogos, y se utilizó el promedio de sus mediciones para el análisis estadístico (Figura 4).
Figura 3: Reconstrucción tridimensional y análisis hemodinámico de la arteria carótida interna izquierda. (A) Reconstrucción tridimensional renderizada por volumen de la arteria carótida izquierda tras la segmentación del vaso. (B) Ubicación de los tres planos de análisis transversal (Flujo 1–3) a lo largo del segmento C1. (C) Mapas de velocidad del flujo. (D) Diagramas vectoriales que muestran la dirección del flujo. (E) Mapas de tensión tangencial en la pared. Abreviaturas: LICA = arteria carótida interna izquierda; WSS = tensión tangencial en la pared. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Curvas de posprocesamiento de la arteria carótida interna izquierda. Curvas de flujo en función del tiempo (panel izquierdo) y curvas de esfuerzo cortante en la pared en función del tiempo (panel derecho) durante un ciclo cardíaco. Diferentes colores representan los tres planos de muestreo (rojo, amarillo, verde). Abreviaturas: LICA = arteria carótida interna izquierda; WSS = esfuerzo cortante en la pared. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Análisis estadístico
Los datos se analizaron utilizando software estadístico estándar (Tabla de Materiales). Las variables con distribución normal, evaluadas mediante la prueba de Shapiro-Wilk, se expresaron como media ± DE y se compararon mediante ANOVA de un factor. Las variables no normalmente distribuidas se expresaron como mediana (RIC) y se compararon mediante la prueba de Kruskal-Wallis. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado. Se utilizó ANCOVA con edad y nivel educativo como covariables para las comparaciones entre grupos, con corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. La correlación de Spearman y la regresión lineal múltiple evaluaron las relaciones entre las mediciones de imágenes y las cognitivas, ajustando por factores de riesgo vascular (hipertensión, diabetes, hiperlipidemia). Se realizó un análisis de característica operativa del receptor (ROC) para evaluar el rendimiento diagnóstico de cada parámetro de imagen. Se calcularon el área bajo la curva (AUC), sensibilidad y especificidad. Los análisis ROC se realizaron sin ajuste por covariables para evaluar el rendimiento discriminativo intrínseco de cada parámetro. Sin embargo, dadas las diferencias observadas entre grupos en edad y educación, análisis complementarios ajustados por estas covariables arrojaron hallazgos consistentes. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05 bilateral. Una lista completa de los materiales y equipos utilizados en este estudio se proporciona en la Tabla de Materiales.
Resultados
Información clínica basal y puntuaciones cognitivas
La cohorte incluyó 16 participantes con EA, 19 con CMI y 25 con CN. Los grupos eran comparables en cuanto a sexo, peso, altura, IMC, factores de riesgo cardiovascular y frecuencia cardíaca (p > 0,05), pero diferían en edad (p = 0,026) y años de educación (p = 0,033) (Tabla 1). Como era de esperar, las puntuaciones totales y parciales del MMSE y del MoCA difirieron significativamente entre los grupos (todas p < 0,001), con EA < CMI < CN (Tabla 2).
Comparación de las diferencias entre grupos en los parámetros relacionados con el líquido cefalorraquídeo
Todos los acueductos estaban permeables. El flujo de LCR en la CA mostró una pulsación bifásica durante el ciclo cardíaco (Figura 2). En las imágenes de fase, una señal alta (blanca, Figura 5A) indicaba flujo en dirección rostral a caudal (misma dirección que el gradiente de codificación), mientras que una señal baja (negra, Figura 5B) indicaba flujo en dirección caudal a rostral (opuesta al gradiente de codificación). Después de ajustar por covariables, el grupo con DEM tuvo un volumen sistólico neto mayor que el de CN (p = 0,041). El VDP fue menor en DEM (p = 0,024) y en EA (p = 0,002) en comparación con CN. La VPS fue menor en EA frente a CN (p = 0,001) y frente a DEM (p = 0,025). El área del acueducto no mostró diferencias significativas entre los grupos (Tabla 3).
Figura 5: Imágenes de contraste de fase del flujo de líquido cefalorraquídeo en el acueducto cerebral. (A) Imagen de fase que muestra el LCR como una señal alta (blanco), lo que indica flujo en dirección rostral a caudal (misma que el gradiente de codificación). (B) Imagen de fase que muestra el LCR como una señal baja (negro), lo que indica flujo en dirección caudal a rostral (opuesta al gradiente de codificación). Barras de escala: 5 mm. Abreviaturas: CA = acueducto cerebral; LCR = líquido cefalorraquídeo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Comparación de las diferencias entre grupos en los parámetros relacionados con la arteria carótida interna
La velocidad máxima de flujo en la ACI fue menor en el grupo de DA en comparación con el de CN (p = 0.001) y el de DEM (p = 0.023). La tensión tangencial media en la pared fue menor en el grupo de DA en comparación con el de CN (p = 0.003). El volumen de flujo por ciclo no mostró diferencias entre grupos (Tabla 4).
Resultados del análisis de correlación de los índices del líquido cefalorraquídeo y de la arteria carótida interna con las puntuaciones cognitivas
La velocidad sistólica máxima de la arteria carótida, la velocidad diastólica máxima, la velocidad máxima de flujo de la ACI y el esfuerzo cortante medio en la pared mostraron correlación positiva con las puntuaciones totales del MMSE y del MoCA (todas p < 0,001) (Tabla 5). Se observaron asociaciones más fuertes con las subpuntuaciones de orientación, cálculo, evocación y memoria.
Análisis multivariable
Después de ajustar por hipertensión, diabetes y hiperlipidemia, la velocidad máxima de flujo de la ACI presentó una correlación positiva con la VPS de la CA (β = 0.155, p < 0.001), mientras que el ECD medio de la ACI presentó una correlación negativa con la VPD de la CA (β = −0.134, p = 0.005) (Tabla 6).
Análisis de la característica operativa del receptor
El análisis de la característica operativa del receptor mostró que la velocidad sistólica pico de la arteria carótida, la velocidad diastólica pico, la velocidad máxima de flujo de la ACIi y el esfuerzo cortante medio en la pared podían diferenciar la enfermedad de Alzheimer de los controles normales (AUC 0,760–0,848, p < 0,05) (Tabla 7) (Figura 6). Dadas las diferencias entre grupos en edad y nivel educativo, se realizaron análisis adicionales de ROC ajustando por estas covariables, que arrojaron resultados similares, lo que sugiere que el rendimiento discriminativo no se vio sustancialmente afectado por la edad o el nivel educativo. La velocidad máxima de flujo de la ACIi presentó el AUC más alto (0,848), con una sensibilidad del 72,0 % y una especificidad del 93,8 % en un punto de corte de 36,91 cm/s. Para diferenciar la enfermedad de Alzheimer del deterioro cognitivo leve, la VSP de la carótida, la velocidad máxima de flujo de la ACIi y el ECP medio mostraron un valor diagnóstico moderado (AUC 0,740–0,743, p < 0,05) (Tabla 8) (Figura 7).
Figura 6: Curvas de característica operativa del receptor para diferenciar la enfermedad de Alzheimer del control normal. Curvas ROC para la velocidad sistólica pico en el acueducto cerebral, la velocidad diastólica pico en el acueducto cerebral, la velocidad máxima de flujo en la arteria carótida interna izquierda y el esfuerzo cortante medio en la pared de la arteria carótida interna izquierda. Abreviaturas: AD = enfermedad de Alzheimer; AUC = área bajo la curva; CA = acueducto cerebral; LICA = arteria carótida interna izquierda; NC = control normal; ROC = característica operativa del receptor. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 7: Curvas características de operación del receptor para diferenciar la enfermedad de Alzheimer del deterioro cognitivo leve. Curvas ROC para la velocidad sistólica pico en el acueducto cerebral, la velocidad diastólica pico en el acueducto cerebral, la velocidad máxima de flujo en la arteria carótida interna izquierda y el esfuerzo cortante medio en la pared de la arteria carótida interna izquierda. Abreviaturas: AD = enfermedad de Alzheimer; AUC = área bajo la curva; CA = acueducto cerebral; LICA = arteria carótida interna izquierda; MCI = deterioro cognitivo leve; ROC = característica de operación del receptor. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS:
El conjunto de datos numéricos que respalda los análisis estadísticos de este estudio, incluidos los parámetros del flujo del LCR, los parámetros hemodinámicos de la AICL, el grupo de diagnóstico y la frecuencia cardíaca, está disponible como Tabla Suplementaria 1. Este conjunto de datos se utilizó como entrada directa para todas las comparaciones entre grupos, análisis de correlación, modelos de regresión y análisis ROC informados en el manuscrito. La escala de evaluación cognitiva para los participantes del estudio se presenta en la Tabla Suplementaria 2. Los datos demográficos y clínicos no están disponibles públicamente para proteger la privacidad de los participantes; las estadísticas resumidas se proporcionan en las Tablas 1 y 2. Los datos de imágenes DICOM en bruto no están disponibles debido al volumen de datos y limitaciones de privacidad. Todos los datos están disponibles bajo solicitud razonable al autor correspondiente, sujeto a la aprobación del comité de revisión institucional. No se generó ningún código personalizado; los análisis utilizaron software comercial (IBM SPSS Statistics).
| NC (n = 25) | DEMCI (n = 19) | EA (n = 16) | p | |
| Sexo (H/M) | 13/12 | 4/15 | 5/11 | 0.094 |
| Edad (año) | 62,24 ± 4,82 | 60,63 ± 8,17 | 69,44 ± 8,49 | 0,026* |
| Peso (kg) | 59,00 ± 7,59 | 61,00 ± 7,97 | 55,06 ± 9,58 | 0,141 |
| Altura (m) | 1,62 ± 0,08 | 1,59 ± 0,07 | 1,60 ± 0,08 | 0,413 |
| IMC (kg/m²) | 22,39 ± 2,51 | 23,69 ± 2,18 | 21,54 ± 3,13 | 0,054 |
| Hipertensión (Sí/No) | 5/20 | 7/12 | 6/10 | 0,349 |
| Diabetes (Sí/No) | 2/23 | 4/15 | 0/16 | 0,063 |
| Hiperlipidemia (Sí/No) | 6/19 | 1/18 | 2/14 | 0,194 |
| Trastornos del sueño (Sí/No) | 1/24 | 4/15 | 4/12 | 0,092 |
| Años de educación (año) | 5,00 (10,50) | 5,00 (12,00) | 0,00 (2,00) | 0,033* |
| Frecuencia cardíaca | 69,52 ± 11,02 | 67,63 ± 9,59 | 70,75 ± 13,26 | 0,709 |
Tabla 1: Características clínicas basales de los participantes en el estudio. Los datos se presentan como media ± desviación estándar, mediana (rango intercuartílico) o número (%). Abreviaturas: AD = Alzheimer's disease; BMI = body mass index; F = female; M = male; MCI = mild cognitive impairment; NC = normal control. *p < 0.05 indica una diferencia estadísticamente significativa.
| NC (n = 25) | EMC (n = 19) | EA (n = 16) | p | |
| Puntuación MMSE | ||||
| puntuación total | 27.80 ± 1.29 | 23.42 ± 2.36 | 16.50 ± 2.00 | 0.000* |
| orientación | 10 (0) | 8 (3) | 5.5 (1) | 0.000* |
| memoria | 3 (0) | 3 (0) | 3 (0) | 0.525 |
| numeración | 5 (0) | 4 (2) | 1 (3) | 0.000* |
| evocación | 2 (2) | 0 (2) | 0 (0) | 0.000* |
| lenguaje | 8 (0) | 8 (0) | 6.5 (2) | 0.000* |
| imitación estructural visuoespacial | 0 (1) | 0 (1) | 0 (0) | 0.494 |
| Puntuación MoCA | ||||
| puntuación total | 24.80 ± 2.96 | 18.79 ± 3.74 | 10.63 ± 4.18 | 0.000* |
| funciones visuoespaciales y ejecutivas | 4 (2) | 2 (2) | 1 (1) | 0.000* |
| denominación | 3 (0) | 3 (1) | 2 (2) | 0.001* |
| atención | 6 (1) | 5 (1) | 1.5 (5) | 0.000* |
| lenguaje | 3 (2) | 2 (2) | 1 (3) | 0.067 |
| abstracción | 2 (1) | 1 (2) | 0 (2) | 0.001* |
| memoria y evocación diferida | 3 (2) | 0 (3) | 0 (0) | 0.000* |
| orientación | 6 (0) | 4 (2) | 3 (1) | 0.000* |
Tabla 2: Comparación de los puntajes cognitivos entre los tres grupos. Los datos se presentan como media ± desviación estándar o mediana (rango intercuartílico). Abreviaturas: AD = enfermedad de Alzheimer; MCI = deterioro cognitivo leve; MMSE = examen del estado mental mini; MoCA = evaluación cognitiva de Montreal; NC = control normal. p < 0,05 indica una diferencia estadísticamente significativa.
| NC | MCI | AD | NC vs MCI | NC vs AD | MCI vs AD | |
| Volumen total de latido (mL) | 0.47 ± 0.22 | 0.37 ± 0.02 | 0.37 ± 0.02 | 0.188 | 0.325 | 0.828 |
| Volumen neto de latido (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.041* | 0.16 | 0.633 |
| Velocidad sistólica máxima (cm/s) | 6.72 ± 1.79 | 5.96 ± 1.76 | 4.67 ± 1.17 | 0.136 | 0.001* | 0.025* |
| Velocidad diastólica máxima (cm/s) | 5.60 ± 1.98 | 4.35 ± 1.83 | 3.68 ± 1.62 | 0.024* | 0.002* | 0.253 |
| Flujo positivo (cm/s) | 0.17 ± 0.07 | 0.19 ± 0.11 | 0.17 ± 0.79 | 0.716 | 0.639 | 0.426 |
| Flujo negativo (cm/s) | 0.08 ± 0.05 | 0.11 ± 0.08 | 0.11 ± 0.09 | 0.223 | 0.41 | 0.774 |
| Volumen positivo (mL) | 0.04 ± 0.02 | 0.04 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.793 | 0.655 | 0.494 |
| Volumen negativo (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.04 | 0.216 | 0.372 | 0.814 |
Tabla 3: Comparación de los parámetros del flujo del líquido cefalorraquídeo en el acueducto cerebral entre grupos. Los datos se presentan como media ± desviación estándar. Abreviaturas: AD = enfermedad de Alzheimer; CA = acueducto cerebral; MCI = deterioro cognitivo leve; NC = control normal. p < 0,05 indica una diferencia estadísticamente significativa.
| NC | MCI | AD | NC vs MCI | NC vs AD | MCI vs AD | |
| Volumen de flujo sanguíneo (mL) | 2.58 ± 0.76 | 2.49 ± 0.78 | 2.44 ± 0.74 | 0.84 | 0.629 | 0.764 |
| Velocidad máxima del flujo (cm/s) | 39.73 ± 7.07 | 36.89 ± 7.95 | 31.26 ± 4.25 | 0.214 | 0.001* | 0.023* |
| Esfuerzo cortante medio en la pared (Pa) | 0.45 ± 0.16 | 0.38 ± 0.15 | 0.29 ± 0.83 | 0.172 | 0.003* | 0.063 |
Tabla 4: Comparación de los parámetros hemodinámicos de la arteria carótida interna izquierda entre los grupos. Los datos se presentan como media ± desviación estándar. Abreviaturas: AD = enfermedad de Alzheimer; LICA = arteria carótida interna izquierda; MCI = deterioro cognitivo leve; NC = control normal; Pa = pascales. p < 0,05 indica una diferencia estadísticamente significativa.
| CA | LICA | ||||||||||
| volumen sistólico neto (ml) | velocidad sistólica máxima (cm/s) | velocidad diastólica máxima (cm/s) | velocidad máxima de flujo (cm/s) | tensión media de cizallamiento en la pared (Pa) | |||||||
| r | p | r | p | r | p | r | p | r | p | ||
| Puntuación MMSE | |||||||||||
| Puntuación total | 0.172 | 0.19 | 0.473 | 0.000* | 0.443 | 0.000* | 0.467 | 0.000* | 0.436 | 0.000* | |
| Orientación | 0.127 | 0.334 | 0.428 | 0.001* | 0.385 | 0.002* | 0.422 | 0.001* | 0.37 | 0.004* | |
| Memoria | 0.119 | 0.364 | 0.049 | 0.709 | 0.197 | 0.131 | 0.064 | 0.629 | 0.162 | 0.216 | |
| Numeración | 0.136 | 0.299 | 0.283 | 0.028* | 0.261 | 0.044* | 0.462 | 0.000* | 0.385 | 0.002* | |
| Recuerdo | 0.146 | 0.267 | 0.429 | 0.001* | 0.348 | 0.006* | 0.432 | 0.001* | 0.355 | 0.005* | |
| Lenguaje | 0.15 | 0.252 | 0.305 | 0.018* | 0.223 | 0.086 | 0.304 | 0.018* | 0.331 | 0.010* | |
| Imitación estructural visuoespacial | 0.043 | 0.742 | 0.087 | 0.508 | 0.068 | 0.604 | 0.25 | 0.054 | 0.124 | 0.346 | |
| Puntuación MoCA | |||||||||||
| Puntuación total | 0.209 | 0.11 | 0.498 | 0.000* | 0.403 | 0.001* | 0.439 | 0.000* | 0.407 | 0.001* | |
| Visoespacial y ejecutivo | 0.19 | 0.146 | 0.392 | 0.002* | 0.181 | 0.167 | 0.167 | 0.202 | 0.125 | 0.34 | |
| Nombrado | 0.16 | 0.221 | 0.235 | 0.071 | 0.172 | 0.188 | 0.38 | 0.003* | 0.364 | 0.004* | |
| Atención | 0.147 | 0.264 | 0.321 | 0.013* | 0.193 | 0.14 | 0.305 | 0.018* | 0.39 | 0.002* | |
| Lenguaje | 0.149 | 0.257 | 0.293 | 0.023* | 0.189 | 0.148 | 0.19 | 0.146 | 0.152 | 0.247 | |
| Abstracción | 0.339 | 0.008* | 0.215 | 0.099 | 0.1 | 0.447 | 0.11 | 0.403 | 0.158 | 0.227 | |
| Memoria y recuerdo diferido | 0.139 | 0.29 | 0.439 | 0.000* | 0.357 | 0.005* | 0.496 | 0.000* | 0.401 | 0.001* | |
| Orientación | 0.136 | 0.298 | 0.386 | 0.002* | 0.38 | 0.003* | 0.382 | 0.003* | 0.307 | 0.017* | |
Tabla 5: Análisis de correlación de los parámetros del líquido cefalorraquídeo y de la arteria carótida interna con puntuaciones cognitivas. Los datos se presentan como coeficientes de correlación de Spearman (r) junto con sus valores p correspondientes. Abreviaturas: CA = acueducto cerebral; LICA = arteria carótida interna izquierda; MMSE = examen del estado mental mini; MoCA = evaluación cognitiva de Montreal; Pa = pascales. p < 0,05 indicó una correlación estadísticamente significativa.
| CA | |||
| Velocidad sistólica máxima (p valor) | Velocidad diastólica máxima (p valor) | ||
| LICA | Velocidad máxima del flujo | 0.000* | 0.255 |
| Esforzo cortante medio en la pared | 0.223 | 0.005* | |
Tabla 6: Análisis de regresión multivariable de la velocidad del flujo del líquido cefalorraquídeo y la pulsatividad de la arteria carótida interna. Los datos se presentan como coeficientes de regresión estandarizados (β) con sus valores p correspondientes. Abreviaturas: CA = acueducto cerebral; LICA = arteria carótida interna izquierda. p < 0,05 indica una asociación estadísticamente significativa.
| AUC | Sensibilidad | Especificidad | Umbral diagnóstico | p | |
| CA | |||||
| Velocidad sistólica máxima | 0.823 | 0.64 | 0.875 | 5.94 | 0.001* |
| Velocidad diastólica máxima | 0.76 | 0.92 | 0.5 | 3.255 | 0.005* |
| LICA | |||||
| Velocidad máxima del flujo | 0.848 | 0.72 | 0.938 | 36.91 | 0.000* |
| Esfuerzo cortante medio en la pared | 0.826 | 0.8 | 0.75 | 0.315 | 0.000* |
Tabla 7: Análisis de la característica operativa del receptor para diferenciar la EA del CN. AUC = área bajo la curva; EA = enfermedad de Alzheimer; CA = acueducto cerebral; AIC = arteria carótida interna izquierda; CN = control normal. Un valor de p < 0,05 indicó un rendimiento diagnóstico estadísticamente significativo.
| AUC | Sensibilidad | Especificidad | Umbral diagnóstico | P | |
| CA | |||||
| Velocidad sistólica máxima | 0.74 | 0.789 | 0.688 | 4.9 | 0.016* |
| Velocidad diastólica máxima | 0.607 | 0.421 | 0.813 | 4.875 | 0.282 |
| LICA | |||||
| Velocidad máxima del flujo | 0.743 | 0.579 | 0.938 | 36.65 | 0.014* |
| Esfuerzo cortante medio en la pared | 0.74 | 0.474 | 0.938 | 0.397 | 0.016* |
Tabla 8: Análisis de la característica operativa del receptor para diferenciar la EA de la MCI. AUC = área bajo la curva; EA = enfermedad de Alzheimer; CA = acueducto cerebral; AICi = arteria carótida interna izquierda; MCI = deterioro cognitivo leve. p < 0,05 indicó un rendimiento diagnóstico estadísticamente significativo.
Tabla suplementaria 1: Conjunto completo de datos numéricos para los análisis estadísticos. Esta tabla contiene los datos numéricos desidentificados utilizados para todos los análisis estadísticos, incluidas las comparaciones entre grupos, los análisis de correlación, los modelos de regresión y los análisis de características de operación del receptor (ROC). Haga clic aquí para descargar este archivo.
Tabla suplementaria 2: Puntuaciones cognitivas desidentificadas de los participantes del estudio. Esta tabla contiene los datos desidentificados de la evaluación cognitiva de todos los participantes, incluyendo las puntuaciones totales y parciales del Mini-Mental State Examination (MMSE) y del Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Los identificadores de los participantes han sido eliminados y sustituidos por códigos de sujeto anonimizados para proteger la privacidad de los pacientes. Abreviaturas: MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Discusión
Al integrar la PC-MRI cine 2D y la MRI de flujo 4D, este estudio evaluó cuantitativamente las alteraciones en la dinámica del LCR y la hemodinámica macrovascular cervical a lo largo del espectro de la EA, así como su interacción. Los hallazgos principales se pueden resumir como sigue: (1) Las velocidades pico sistólica y diastólica del flujo del LCR en el acueducto cerebral se redujeron significativamente en pacientes con EA y CMI, y estas reducciones se correlacionaron con las puntuaciones cognitivas. (2) La velocidad máxima de flujo y la WSS en la ACI izquierda fueron significativamente más bajas en el grupo con EA. (3) La velocidad máxima de flujo en la ACI izquierda mostró una correlación positiva con la velocidad pico sistólica del flujo del LCR en el acueducto, mientras que la WSS media en la ACI izquierda mostró una correlación negativa con la velocidad pico diastólica del flujo del LCR. (4) Estos parámetros hemodinámicos, particularmente la velocidad máxima de flujo en la ACI izquierda, demostraron una buena eficacia diagnóstica para distinguir la EA tanto de individuos cognitivamente normales (NC) como de aquellos con CMI. Estos hallazgos sugieren una alteración en la unidad de asociación LCR-vascular durante la progresión de la EA e indican que la hemodinámica macrovascular cervical podría servir como un indicador indirecto por imágenes de la función glio-linfática intracraneal. Sin embargo, esta interpretación sigue siendo especulativa y requiere validación directa en estudios futuros.
El patrón de flujo de LCR bidireccional y cuasi sinusoidal26,27,28 observado en el acueducto concuerda con las descripciones clásicas establecidas por estudios previos de RM con codificación de fase en 2D29,21. Durante un ciclo cardíaco, la velocidad máxima del flujo sistólico fue consistentemente mayor que la velocidad máxima del flujo diastólico del LCR en el acueducto cerebral, lo que dio como resultado un volumen sistólico neto consistentemente dirigido en sentido cefalocaudal, hallazgo que concuerda con estudios previos30. Sin embargo, la reducción generalizada de las velocidades pico del LCR en la EA y el deterioro cognitivo leve apunta a una alteración de la fuerza impulsora principal detrás de esta oscilación fisiológica. De acuerdo con la doctrina de Monro-Kellie, dentro del volumen intracraneal fijo, la entrada pulsátil de sangre arterial es el motor principal que genera el movimiento alternativo del LCR31,32. En consecuencia, la disminución de la pulsatividad arterial (representada por una velocidad máxima reducida y una tensión cortante en la pared [WSS]) observada en las arterias carótidas en el presente estudio probablemente contribuye directamente a la atenuación de la oscilación del LCR. Esto se ve fuertemente respaldado por el resultado de la regresión multivariante que muestra una correlación positiva entre la velocidad máxima del flujo en la AICi y la velocidad sistólica pico del LCR en el acueducto. Cabe destacar que, aunque las velocidades pico del LCR en el grupo con deterioro cognitivo leve mostraron una tendencia decreciente, el volumen sistólico neto aumentó paradójicamente en comparación con el grupo de control. Esto podría indicar un mecanismo compensatorio temprano: cuando la regulación neurovascular comienza a fallar, la perfusión cerebral podría intentar mantener el flujo total de LCR aumentando el volumen sistólico, de forma análoga a la hiperemia compensatoria observada en estudios de la reserva cerebrovascular. Con la progresión de la enfermedad de Alzheimer, esta compensación finalmente fracasa, manifestándose como el declive generalizado en la dinámica del LCR observado en el grupo con EA.
El presente estudio encontró una velocidad de flujo y un esfuerzo cortante en la pared (WSS) significativamente reducidos en la arteria carótida interna de pacientes con AD. El WSS, la fuerza de fricción tangencial ejercida por la sangre en movimiento sobre la pared del vaso, es una señal biomecánica crucial para mantener la salud endotelial. La reducción del WSS está estrechamente relacionada con la disfunción endotelial, la aterosclerosis y la remodelación vascular. En el contexto del AD, la disminución del WSS carotídeo puede agravar la progresión de la enfermedad a través de dos vías principales: Primero, contribuye directamente a una reducción de la presión de perfusión cerebral y del flujo sanguíneo cerebral, lo que concuerda con el fenómeno bien documentado de hipoperfusión cerebral en el AD. Muchos estudios han demostrado que las lesiones en la sustancia blanca cerebral33,34,35 y la reducción del flujo sanguíneo cerebral36,37 son características patológicas importantes del AD. Segundo, las señales hemodinámicas anómalas pueden, al alterar la función endotelial, agravar la ruptura de la barrera hematoencefálica (BBB) y la inflamación vascular, promoviendo así la deposición de Aβ y la propagación de la patología tau38,39. Esto desencadena además trastornos microcirculatorios y favorece la aparición y progresión del AD40. Por lo tanto, las alteraciones en la hemodinámica macrovascular carotídea no son meramente una causa de la reducción de la perfusión cerebral, sino que también podrían ser una consecuencia y un amplificador de la patología vascular relacionada con el AD. Se observó una correlación significativa entre los parámetros hemodinámicos carotídeos y la velocidad del flujo del LCR en el acueducto. Cada vez más evidencia sitúa a la pulsación arterial como la fuerza impulsora central del sistema gliofático, la vía de eliminación del cerebro que facilita el intercambio entre el LCR y el líquido intersticial a lo largo de los espacios perivasculares. La asociación observada entre una mayor velocidad carotídea/esfuerzo cortante en la pared y una mayor velocidad sistólica del LCR podría interpretarse como un reflejo de que las pulsaciones arteriales robustas impulsan eficazmente el LCR hacia el parénquima cerebral a través de las vías perivasculares. Estudios recientes han confirmado además la asociación entre el índice de pulsatividad de las arterias carótidas e intracraneales y el sistema linfático cerebral, que desempeña un papel fundamental en la patogénesis y progresión del AD41. Por lo tanto, la oscilación atenuada del LCR resultante de una baja pulsatividad carotídea en pacientes con AD probablemente corresponda a una eliminación gliofática deficiente, lo que conduce a una eliminación ineficaz de desechos metabólicos como el Aβ. Los mecanismos subyacentes a esta asociación podrían implicar múltiples factores: alteraciones en los niveles de Aβ, tau total y tau fosforilada en el LCR de pacientes con AD y MCI, así como hipoperfusión cerebral local y daño en la sustancia blanca, que podrían contribuir indirectamente a velocidades anómalas del flujo del LCR42. Esta interpretación es coherente con observaciones en modelos animales de AD, en los que se ha reportado que la disfunción del sistema gliofático precede a la deposición de placas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estas interpretaciones siguen siendo indirectas, ya que la función gliofática no se midió directamente en el presente estudio, y no pueden descartarse explicaciones alternativas, como la reducción de la compliancia arterial, la atrofia cerebral regional o la compliancia intracraneal alterada.
Las métricas hidrodinámicas derivadas de la PC-MRI se correlacionaron significativamente con las puntuaciones cognitivas (MMSE/MoCA), particularmente en dominios centrales como orientación, cálculo y recuerdo diferido. Esta asociación podría reflejar la sensibilidad de estas métricas a cambios neuropatológicos estrechamente relacionados con el deterioro cognitivo asociado a la EA, incluyendo la atrofia de la corteza olfatoria y la corteza del lóbulo temporal39, la deposición de proteína tau en el lóbulo temporal medial y la corteza parietal medial, y la perfusión cerebral reducida en regiones del prosencéfalo, hipocampo, ganglios basales y corteza temporal-parietal43. Los resultados sugieren que el estado mecánico de los fluidos del LCR y de las arterias carótidas podría estar asociado con la disfunción neural relacionada con la EA. El análisis ROC indicó que la velocidad máxima del flujo en la AICi (valor de corte ≈ 36,9 cm/s) presentó una alta especificidad (>93 %) para identificar la EA. Este hallazgo sugiere un posible valor traslacional: como medida de MRI relativamente rápida y estandarizada, la velocidad del flujo carotídeo podría servir como métrica de imagen práctica complementaria para la detección temprana de la EA o para el diagnóstico diferencial frente a otras demencias. Aunque la sensibilidad podría ser moderada por sí sola, combinar esta métrica con MRI estructural, PET con Aβ o escalas cognitivas podría mejorar los modelos diagnósticos multimodales. Sin embargo, estas interpretaciones se basan en medidas indirectas y requieren validación en cohortes más grandes e independientes.
El presente estudio tiene varias limitaciones que deben considerarse al interpretar los hallazgos. En primer lugar, el diseño transversal impide la inferencia causal. En segundo lugar, el tamaño moderado de la muestra limita el poder estadístico y la generalización. En tercer lugar, los diagnósticos clínicos se realizaron sin confirmación mediante biomarcadores (Aβ42/p-tau en LCR o PET amiloide), lo que introduce una posible incertidumbre diagnóstica. En cuarto lugar, solo se analizó la arteria carótida interna izquierda. Este enfoque unilateral podría no captar diferencias interhemisféricas potenciales en la hemodinámica, y los hallazgos podrían no ser completamente generalizables al territorio carotídeo derecho. Se necesitan estudios futuros con evaluación bilateral para determinar si las asociaciones observadas son simétricas o dependientes del lado. En quinto lugar, la velocidad de codificación (Venc) de 50 cm/s para la resonancia magnética de flujo 4D, aunque se eligió para equilibrar la captación del flujo carotídeo y evitar el aliasing, podría haber limitado la precisión de las mediciones de velocidad en participantes con velocidades de flujo excepcionalmente altas. En sexto lugar, la falta de medidas de atrofia ponderadas en T1 impide evaluar si la reducción de la velocidad del flujo se debió a atrofia del parénquima en lugar de una alteración hemodinámica primaria. En séptimo lugar, las interpretaciones que vinculan los cambios observados con una disfunción del sistema glinfático siguen siendo indirectas, ya que no se realizaron imágenes directas del sistema glinfático ni medidas de eliminación del LCR. En octavo lugar, aunque los análisis ROC sugieren un valor diagnóstico potencial, estos hallazgos se derivaron de una sola cohorte sin ajuste por edad y nivel educativo en el análisis principal; aunque análisis suplementarios ajustados arrojaron resultados consistentes, se requiere validación en cohortes más grandes e independientes. Finalmente, los hallazgos de ROC necesitan validación en cohortes independientes. Los estudios futuros deben emplear diseños longitudinales, incluir evaluación carotídea bilateral e imágenes estructurales, e integrar datos de multi-ómica para validar estos hallazgos preliminares.
En resumen, el presente estudio integra la PC-MRI cine 2D y la MRI de flujo 4D para demostrar la atenuación acoplada de la oscilación del LCR intracraneal y la hemodinámica macrovascular cervical a lo largo del espectro de la EA, junto con su interrelación. Estas alteraciones se asocian con el grado de deterioro cognitivo y muestran un valor diagnóstico moderado. Los hallazgos respaldan el papel de los factores vasculares en la fisiopatología de la EA y amplían el alcance de la anomalía hemodinámica hasta la entrada carotídea. Los resultados plantean la hipótesis de que el flujo pulsátil arterial carotídeo podría contribuir a la función gliofáquica intracraneal, y su atenuación podría servir potencialmente como un indicador indirecto mediante imágenes de la disfunción gliofáquica. Sin embargo, esta interpretación sigue siendo especulativa y requiere validación directa en estudios futuros. Estas observaciones ofrecen una perspectiva hidrodinámica sobre la patogénesis de la EA y podrían orientar el desarrollo de herramientas no invasivas para el monitoreo y evaluación dinámica, relevantes para la fisiología y la patología de los líquidos y barreras del sistema nervioso central.
Divulgaciones
Los autores no tienen intereses financieros ni no financieros relevantes que revelar.
Agradecimientos
Se agradece a todos los participantes y sus tutores legales por su participación en este estudio, así como a los técnicos de radiología del Hospital Municipal de Ningde por su apoyo técnico. Este trabajo fue financiado por el Proyecto Especial de Investigación para el Desarrollo Integrado de la Facultad de Medicina de la Universidad Normal de Ningde [números de concesión 2024ZX70] y el Proyecto de Tecnología Sanitaria de Fujian, China [números de concesión 2022CXA060].
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Bobina de cabeza y cuello de 28 canales | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del sistema GE SIGNA Architect; https://www.gehealthcare.com | Bobina de matriz en fase receptora dedicada para imágenes combinadas de cabeza y cuello; empleada para la recepción de señal en todas las secuencias de RM. |
| Secuencia de RM cine por contraste de fase 2D (corte cine PC rápido) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del paquete de software GE SIGNA Architect | Secuencia de contraste de fase 2D retrospectivamente sincronizada; utilizada para cuantificar la velocidad del flujo del LCR y el volumen sistólico en el acueducto cerebral. Parámetros: Venc 12 cm/s, 20–30 fases/ciclo cardíaco, adquiridas perpendicularmente al acueducto. |
| Secuencia de RM de flujo 4D (flujo 4D sagital) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del paquete de software GE SIGNA Architect | Secuencia de contraste de fase 3D con resolución temporal; utilizada para capturar datos hemodinámicos con resolución espacial en las arterias carótidas cervicales. Parámetros: Venc 50 cm/s, 20–30 fases/ciclo cardíaco, 40–50 cortes. |
| Estación de trabajo para posprocesamiento CVI42 (versión 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canadá | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | Software especializado en análisis cardiovascular y de flujo; utilizado para la segmentación de vasos, delineación de regiones de interés (ROI), cuantificación del flujo (LCR y sangre) y cálculo del esfuerzo cortante en la pared. Versión 5.14. |
| Escáner de RM SIGNA Architect 3.0T de GE | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | Sistema de RM superconductor corporal completo de 3.0T equipado con una bobina cuadratura de 28 canales para cabeza y cuello; utilizado para todas las adquisiciones estructurales, cine PC 2D y flujo 4D. |
| IBM SPSS Statistics (versión 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | Software de análisis estadístico; utilizado para todas las estadísticas descriptivas, comparaciones entre grupos, correlaciones, análisis de regresión y análisis de curvas ROC. Versión 25. |
Referencias
- Graff-Radford J, et al. New insights into atypical Alzheimer's disease in the era of biomarkers. The Lancet Neurology. 2021;20(3):222-34.
- Zhang XW, Zhu XX, Tang DS, Lu JH. Targeting autophagy in Alzheimer’s disease: Animal models and mechanisms. Zoological Research. 2023;44(6):1132-45.
- Muroni A, et al. Point prevalence of epilepsy in dementia: A "real-world" estimate. Epileptic Disorders. 2024.
- Shokri-Kojori E, et al. β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018;115(17):4483-8.
- Chandra A., et al. Aquaporin-4 polymorphisms predict amyloid burden and clinical outcome in the Alzheimer's disease spectrum. Neurobiology of Aging. 2021;97:1-9.
- Iliff JJ, et al. A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Science Translational Medicine. 2012;4(147).
- Wu C, et al. Continuous Theta-Burst Stimulation Promotes Paravascular CSF-Interstitial Fluid Exchange through Regulation of Aquaporin-4 Polarization in APP/PS1 Mice. Mediators of Inflammation. 2022;2022:1-12.
- Buchhave P. Cerebrospinal Fluid Levels of β-Amyloid 1-42, but Not of Tau, Are Fully Changed Already 5 to 10 Years Before the Onset of Alzheimer Dementia. Archives of General Psychiatry. 2012;69(1).
- Peng W, et al. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease. 2016;93:215-25.
- Ben-Nejma IRH, et al. Altered dynamics of glymphatic flow in a mature-onset Tet-off APP mouse model of amyloidosis. Alzheimer's Research & Therapy. 2023;15(1):23.
- Algin O, Hakyemez B, Parlak M. The Efficiency of PC-MRI in Diagnosis of Normal Pressure Hydrocephalus and Prediction of Shunt Response. Academic Radiology. 2010;17(2):181-7.
- Cavallin L, et al. Voxel-based correlation between coregistered single-photon emission computed tomography and dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging in subjects with suspected Alzheimer's disease. Acta Radiologica. 2008;49(10):1154-61.
- Eskildsen SF, et al. Increased cortical capillary transit time heterogeneity in Alzheimer's disease: a DSC-MRI perfusion study. Neurobiology of Aging. 2017;50:107-18.
- Rivera-Rivera LA, et al. Changes in intracranial venous blood flow and pulsatility in Alzheimer’s disease: A 4D flow MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2016;37(6):2149-58.
- Korbecki A, et al. Imaging of cerebrospinal fluid flow: fundamentals, techniques, and clinical applications of phase-contrast magnetic resonance imaging. Polish Journal of Radiology. 2019;84:240-50.
- Vikner T, et al. CSF dynamics throughout the ventricular system using 4D flow MRI: associations to arterial pulsatility, ventricular volumes, and age. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1).
- Duck CJ, et al. Choroid Plexus Volume and Permeability at Brain MRI within the Alzheimer's Disease Clinical Spectrum. Radiology. 2022;304(3):212400.
- Tucker O, Samuel M, Bruce G, Scott F. Noninvasive Calculation of Cerebrospinal Fluid Production Using Phase-Contrast Magnetic Resonance Imaging: First Implementation in Augusta, Georgia. Cureus. 2023;15(5):e39686.
- Zhuang B, Sirajuddin A, Zhao S, Lu M. The role of 4D flow MRI for clinical applications in cardiovascular disease: current status and future perspectives. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. 2021;11(9):4193-210.
- Bradley WG, et al. Normal-pressure hydrocephalus: evaluation with cerebrospinal fluid flow measurements at MR imaging. Radiology. 1996;198(2):523-9.
- Bateman GA. Pulse-wave encephalopathy: a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal-pressure hydrocephalus. Neuroradiology. 2002;44(9):740-8.
- El Sankari S, et al. Cerebrospinal fluid and blood flow in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a differential diagnosis from idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids and Barriers of the CNS. 2011;8(1):1-12.
- Pahlavian SH, et al. Cerebroarterial pulsatility and resistivity indices are associated with cognitive impairment and white matter hyperintensity in elderly subjects: A phase-contrast MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(3):670-83.
- Rivera-Rivera LA, et al. Assessment of vascular stiffness in the internal carotid artery proximal to the carotid canal in Alzheimer’s disease using pulse wave velocity from low rank reconstructed 4D flow MRI. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(2):298-311.
- Karki P, et al. Real-time phase-contrast MRI to monitor cervical blood flow and CSF flow: a feasibility study. Magnetic Resonance in Medicine. 2022;87(2):966-77.
- Lee J, et al. The impact of breathing patterns on CSF flow and global brain BOLD signal while awake: A study using real-time phase-contrast MRI and fast rsfMRI. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S19).
- Lotz J, et al. In vitro validation of phase-contrast flow measurements at 3 T in comparison to 1.5 T: Precision, accuracy, and signal-to-noise ratios. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2005;21(5):604-10.
- Pan L, et al. Validating the accuracy of real-time phase-contrast MRI and quantifying the effects of free breathing on cerebrospinal fluid dynamics. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1):25.
- Greitz D, et al. Pulsatile brain movement and associated hydrodynamics studied by magnetic resonance phase imaging. Neuroradiology. 1993;35(5):350-5.
- Virhammar J, Laurell K, Cesarini KG, Larsson EM. Aqueductal CSF Stroke Volume Is Increased in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus and Decreases after Shunt Surgery. AJNR Am J Neuroradiol. 2019;40(3):453-9.
- Balédent O, et al. Relationship Between Cerebrospinal Fluid and Blood Dynamics in Healthy Volunteers and Patients with Communicating Hydrocephalus. Investigative Radiology. 2004;39(1):45-55.
- Jennifer H, Asha S, Stephen L, Sumit P. Systematic Approach to Pediatric Macrocephaly. Radiographics. 2023;43(5):e220159.
- Takase H, et al. Transcriptomic Profiling Reveals Neuroinflammation in the Corpus Callosum of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2024.
- Yamamoto R, et al. Effects of hippocampal atrophy and white matter lesions on cognitive function in Alzheimer’s disease. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Yaqing L, Jiaxin Z, Tian L, Junjian Z. White Matter and Alzheimer's Disease: A Bidirectional Mendelian Randomization Study. Neurology and Therapy. 2022;11(2):881-92.
- Fang X, et al. Amyloid beta accumulation in TgF344-AD rats is associated with reduced cerebral capillary endothelial Kir2.1 expression and neurovascular uncoupling. GeroScience. 2023;45(5):2909-26.
- Pyne J, et al. Total and posterior cerebral blood flow is associated with white matter hyperintensity volume and Alzheimer ’s-like patterns of brain atrophy in older adults. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Axel M, et al. Undetectable gadolinium brain retention in individuals with an age-dependent blood-brain barrier breakdown in the hippocampus and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia. 2019;15(12):1568-75.
- Sofia M, et al. Effects of Interventions on Cerebral Perfusion in the Alzheimer's Disease Spectrum: A Systematic Review. Aging Research Reviews. 2022;79:101661.
- Costantino I. The overlap between neurodegenerative and vascular factors in the pathogenesis of dementia. Acta Neuropathologica. 2010;120(3):287-96.
- Xie L, et al. Higher intracranial arterial pulsatility is associated with presumed imaging markers of the glymphatic system: An explorative study. NeuroImage. 2024;288.
- Erdélyi-Bótor S, et al. Serum L-arginine and dimethylarginine levels in migraine patients with brain white matter lesions. Cephalalgia. 2016;37(6):571-80.
- Odano I, et al. Diagnostic approach with Z-score mapping to reduce artifacts caused by cerebral atrophy in regional CBF assessment of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease by [99mTc]-ECD and SPECT. Japanese Journal of Radiology. 2024.