La imagen por resonancia magnética de contraste de fase (PC-MRI) y la resonancia magnética de flujo en cuatro dimensiones (4D-Flow) revelan una asociación alterada entre la dinámica del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la vasculatura cerebral en la enfermedad de Alzheimer, lo que refleja posibles alteraciones del sistema glinfático y ofrece un método cuantitativo no invasivo como biomarcador complementario y para el monitoreo de la enfermedad.
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Artículo de investigación
Evaluación cuantitativa de la asociación vasculares del líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer mediante imágenes de resonancia magnética de contraste de fase y flujo 4D
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En este artículo
Resumen
Resumen
Desde una perspectiva neuropatológica, el cambio patológico más conocido hasta la fecha en la enfermedad de Alzheimer (EA) es principalmente la hiperfosforilación de la proteína tau, que conduce a la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares (ONF) y al depósito de proteína amiloide, es decir, la acumulación de la proteína amiloide (Aβ) y otros agregados proteicos fuera de las células, lo que resulta en ovillos neurofibrilares. El sistema gliatilinfático, impulsado por la pulsación arterial, elimina desechos, incluida la beta-amiloide, a través de los espacios perivasculares (EPV). En la EA, se ha observado por separado la disfunción vascular y la alteración del sueño de ondas lentas, y se hipotetiza que ambos factores podrían comprometer la eliminación gliatilinfática. Sin embargo, los vínculos causales entre estos factores aún no se han demostrado, y el ciclo auto-reforzante propuesto—según el cual el fallo vascular podría agravar el depósito de proteínas y causar un mayor daño vascular—es especulativo. Este estudio utilizó resonancia magnética de fase-contraste cinética bidimensional (RM-PC) y resonancia magnética de flujo tetradimensional (4D-Flujo) para cuantificar parámetros hidrodinámicos, incluido el flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el acueducto cerebral (AC) y el flujo sanguíneo en la arteria carótida interna (ACI). Se observó una asociación alterada entre el LCR y los vasos sanguíneos en la EA, lo que sugiere una posible participación del sistema gliatilinfático. La integración de métricas de flujo del LCR y del flujo vascular proporciona un marco prometedor de biomarcadores para la detección temprana y el seguimiento de la EA. La RM-PC y el 4D-Flujo revelan una asociación alterada entre el LCR y los vasos sanguíneos en la enfermedad de Alzheimer, lo que refleja una posible alteración del sistema gliatilinfático y ofrece un método cuantitativo no invasivo como biomarcador complementario y para el monitoreo de la enfermedad.
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (AD) es el tipo más común de demencia, un trastorno neurológico progresivo e irreversible caracterizado por pérdida de memoria y disfunción cognitiva1,2. Dado que su incidencia global está aumentando rápidamente3, la detección y la intervención tempranas han recibido una atención significativa a nivel mundial.
La etiología precisa de la EA sigue siendo poco clara debido a su compleja fisiopatología. Las características neuropatológicas clave incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares derivados de la hiperfosforilación de la proteína tau y placas extracelulares de amiloide-β (Aβ)1. Evidencia acumulada sugiere que la eliminación deficiente de Aβ, más que su sobreproducción, es un factor principal en la deposición amiloide, promoviendo así el inicio y la progresión de la enfermedad4. Una vía crítica para la eliminación de Aβ en el cerebro es el sistema gliofático, una red de eliminación de desechos perivascular mediada por la acuaporina-4 (AQP4)5,6. La disfunción del sistema gliofático compromete la entrada del líquido cefalorraquídeo (LCR) al parénquima cerebral a través de los espacios paravasculares, dificultando así el intercambio entre el LCR y el líquido intersticial (LIS) y obstaculizando la eliminación de desechos metabólicos, incluido el Aβ7. Las alteraciones en los biomarcadores de la EA, detectables mediante PET o análisis del LCR, pueden preceder a los síntomas clínicos en varios años8. Estudios en ratones modelo de EA indican anomalías en el sistema gliofático que ocurren antes de la deposición de Aβ9,10, destacando su papel en la eliminación de desechos cerebrales mediante vías perivasculares.
La dinámica del LCR y la hemodinámica cerebral son fundamentales para comprender el envejecimiento y el deterioro cognitivo. El LCR mantiene la homeostasis del SNC, facilita la eliminación de desechos y proporciona protección mecánica. El patrón de flujo sanguíneo cerebral está relacionado con diversos factores, incluida la compliancia del tejido cerebral, la integridad vascular, los cambios en la presión intracraneal11 y el depósito cortical de tau12,13. El flujo sanguíneo cerebral, la pulsación arterial y la vasomoción son indicadores clave de la salud cerebrovascular, especialmente en poblaciones de edad avanzada y con enfermedad de Alzheimer (EA)14. Las alteraciones en la dinámica del LCR se asocian con diversas enfermedades neurológicas, incluidas la EA y la hidrocefalia de presión normal (HPN)15,16. Estudios recientes han encontrado que la gravedad de la enfermedad de Alzheimer podría estar relacionada con cambios en la permeabilidad del plexo coroideo, lo que sugiere que los trastornos de la circulación del LCR desempeñan un papel en el desarrollo de la EA17.
Técnicas de imagen avanzadas como la RM de flujo 4D y la RM de fase-contraste (PC) cine 2D han mejorado significativamente la capacidad de evaluar estos cambios dinámicos. La RM-PC cuantifica de forma no invasiva la velocidad, dirección e intensidad de la señal del flujo arterial, venoso y del LCR intracraneal durante un ciclo cardíaco18. La RM de flujo 4D registra el flujo sanguíneo tridimensional a lo largo del tiempo, permitiendo una evaluación hemodinámica completa, incluyendo el esfuerzo cortante en la pared y la velocidad de la onda del pulso19. Trabajos fundacionales previos utilizando RM-PC cine 2D han establecido su valor en la cuantificación de la dinámica del flujo del LCR y sanguíneo1,20,21,22. Por ejemplo, las pulsaciones cerebroarteriales elevadas medidas mediante RM-PC 2D se han relacionado con daño microvascular y deterioro cognitivo en poblaciones ancianas23. Recientemente, estudios que emplean RM de flujo sanguíneo 4D han proporcionado información fundamental sobre la relación entre la dinámica cerebrovascular y el deterioro cognitivo, mostrando algunas investigaciones que el aumento de la pulsatividad arterial está asociado con el deterioro cognitivo, particularmente en poblaciones con DA y CMI24. Mientras tanto, los últimos avances en RM-PC en tiempo real ofrecen una perspectiva más profunda para capturar fenómenos de flujo transitorios25.
Este estudio tiene como objetivo utilizar la RM-PC para cuantificar marcadores hidrodinámicos del LCR en el acueducto cerebral e indicadores hemodinámicos de los macrovasos cervicales, explorar las diferencias entre los grupos con EA, CIM y controles normales, y correlacionar estos parámetros con las puntuaciones cognitivas. La integración de estas modalidades de imagen podría mejorar las capacidades diagnósticas e informar estrategias terapéuticas dirigidas para trastornos neurológicos15.
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Protocolo
Participantes
Los participantes fueron reclutados del Departamento de Neurología del Hospital Municipal de Ningde y de la Universidad Normal de Ningde entre noviembre de 2022 y noviembre de 2023. Siguiendo los criterios de inclusión y exclusión, se incluyeron 35 pacientes (16 con EA, 19 con CMI) y 25 controles ancianos sanos (NC). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes y de las familias de aquellos con deterioro cognitivo. Este estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. El Comité de Ética del Hospital Municipal de Ningde otorgó la aprobación (Número de aprobación: 20200901).
Los criterios de inclusión fueron tener entre 50 y 85 años, disposición para someterse a resonancia magnética y otorgar consentimiento informado, y capacidad para completar el estudio de imagen con ayuda familiar o en varias sesiones si fuera necesario. Los criterios de exclusión incluyeron la presencia de tumores cerebrales; enfermedad cardiovascular grave; antecedentes de enfermedad psiquiátrica; traumatismo craneoencefálico previo; trastornos neurológicos importantes como infecciones del sistema nervioso central, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, epilepsia o esclerosis múltiple; enfermedades sistémicas graves; implantes metálicos no extraíbles; discapacidades sensoriales severas que impidieran la evaluación cognitiva; artefactos en las imágenes; y ser zurdo.
Los diagnósticos de enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI) y cognición normal (NC) fueron establecidos por dos neurólogos utilizando los criterios del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA). El diagnóstico de AD probable requería una disminución cognitiva y funcional progresiva; el MCI requería un deterioro cognitivo objetivo con función diaria preservada; la NC requería ausencia de anomalías cognitivas o neurológicas. Se llegó a un diagnóstico por consenso para todos los participantes. La confirmación mediante biomarcadores no estuvo disponible de manera uniforme, lo cual constituye una limitación del estudio. Todas las herramientas y materiales utilizados en este estudio se enumeran en la Tabla de Materiales.
Datos clínicos
Se recopilaron datos demográficos y clínicos, incluyendo edad, sexo, nivel educativo, antecedentes médicos (hipertensión, diabetes, hiperlipidemia) y hallazgos del examen físico. La función cognitiva se evaluó mediante el examen del estado mental breve (MMSE) y la evaluación cognitiva de Montreal (MoCA).
Adquisición de imágenes
La adquisición de imágenes se realizó en un escáner de RM de 3,0 T utilizando una bobina dedicada para cabeza y cuello. El protocolo de imagen incluyó recuperación de inversión con supresión de líquido ponderada en T2 (T2-FLAIR), imagen de difusión (DWI), imagen ponderada en T1 en plano sagital e imagen de contraste de fase por RM (que comprende secuencias cine de contraste de fase 2D y flujo 4D). Todos los participantes fueron colocados en posición supina, con la cabeza primero, inmovilizando la cabeza con almohadillas de espuma y aplicando protección auditiva para reducir los artefactos por movimiento.
Resonancia magnética de contraste de fase cinematográfica bidimensional
Se adquirió una secuencia de contraste de fase cinematográfica 2D (corte de PC rápida cinematográfica) perpendicular al acueducto cerebral medio, tal como se definió en las imágenes localizadoras sagitales ponderadas en T1. Los parámetros de adquisición fueron los siguientes: campo de visión, 24 × 24 cm; grosor de corte, 5,0 mm; tiempo de repetición/tiempo de eco, 20,2/6,1 ms; matriz, 288 × 256; tamaño de píxel, 0,83 × 0,94 mm; ancho de banda, 31,25 kHz; número de excitaciones, 1,0; ángulo de giro, 20°; velocidad de codificación, 12 cm/s; compuerta periférica; y 20–30 fases por ciclo cardíaco. La velocidad de codificación se seleccionó para capturar adecuadamente el flujo del LCR en el acueducto sin producir plegado de señal. La duración de la adquisición varió entre 1 y 3 minutos, dependiendo de la frecuencia cardíaca del participante.
Resonancia magnética de flujo en cuatro dimensiones
Se realizó una secuencia de flujo 4D (Sag 4D Flow) para cubrir la región carotídea cervical. Los parámetros de imagen fueron los siguientes: campo de visión, 24 × 24 cm; grosor de corte, 1,0 mm; espaciado entre cortes, 2,0 mm; 40–50 cortes; tiempo de repetición/tiempo de eco, 6,6/2,8 ms; matriz, 180 × 180; tamaño de píxel, 1,33 × 1,33 mm; ancho de banda, 62,50 kHz; número de excitaciones, 1,0; ángulo de giro, 15°; velocidad de codificación, 50 cm/s; y 20–30 fases por ciclo cardíaco. Se eligió una velocidad de codificación de 50 cm/s para captar adecuadamente el flujo arterial carotídeo mientras se minimizaba el aliasing. La duración de la adquisición osciló entre 1 y 3 minutos, dependiendo de la frecuencia cardíaca. Todas las imágenes se analizaron utilizando un software especializado de postprocesamiento (Tabla de materiales).
Procesamiento y análisis de imágenes
Análisis de parámetros relacionados con el líquido cefalorraquídeo
Las imágenes bidimensionales de fase y magnitud cine PC se analizaron utilizando un software especializado de posprocesamiento (Figura 1A–D). Dos radiólogos (cada uno con tres años de experiencia en neuroimagen) trazaron de forma independiente regiones de interés (ROIs) a lo largo del borde externo del acueducto cerebral en su área de sección transversal máxima, identificada en el localizador sagital ponderado en T1 y confirmada en la imagen de magnitud. Cada radiólogo delineó la ROI dos veces, con un intervalo de al menos dos semanas entre sesiones. Se realizó una corrección de fase de fondo utilizando el algoritmo integrado de corrección de tejido estacionario del software, que resta la fase media de una región de tejido estático (colocada en el parénquima del mesencéfalo adyacente al acueducto) de las imágenes de fase codificadas por velocidad, con el fin de minimizar los efectos de corrientes parásitas y del término de Maxwell. Se obtuvieron los siguientes parámetros para cada participante: velocidad sistólica máxima (velocidad pico sistólica, PSV), velocidad diastólica máxima (velocidad pico diastólica, PDV), volumen sistólico neto y curvas de flujo. Se registró el área de sección transversal del acueducto (Figura 2). La fiabilidad entre observadores y la fiabilidad intraobservador se evaluaron mediante coeficientes de correlación intraclase (ICC) de efectos aleatorios de dos vías para acuerdo absoluto; ambos superaron 0,90 para todos los parámetros.
Figura 1: Adquisición y procesamiento de imágenes del flujo de líquido cefalorraquídeo. (A) Imagen localizadora sagital ponderada en T1 que muestra la colocación del corte 2D de cine fase-contrastado, establecido perpendicularmente al acueducto cerebral medio (línea discontinua). (B) Imagen de magnitud de la secuencia cine 2D que muestra la estructura anatómica del acueducto cerebral. (C) Imagen de fase de la secuencia cine 2D que muestra la intensidad de la señal del flujo de LCR. Abreviaturas: CA = acueducto cerebral; LCR = líquido cefalorraquídeo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Curva representativa de la velocidad del flujo del líquido cefalorraquídeo. Curva de tiempo frente a velocidad de flujo que muestra el patrón bifásico y cuasi-sinusoidal del flujo del LCR durante un ciclo cardíaco completo. La curva ilustra los cambios en la velocidad durante la sístole y la diástole. Abreviaturas: LCR = líquido cefalorraquídeo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Análisis de parámetros relacionados con el flujo de la arteria carótida interna
Los datos de flujo en cuatro dimensiones se reconstruyeron y analizaron utilizando el módulo de flujo 4D en un software especializado de postprocesamiento. Se aplicó una corrección de desplazamiento de fase mediante un ajuste polinómico de primer orden a regiones de tejido estático. La arteria carótida interna izquierda (ACI-I) se aisló utilizando una herramienta de segmentación semiautomática basada en umbral con refinamiento manual, lo que generó un volumen angiográfico tridimensional. Se calculó automáticamente una línea central del vaso, y se colocaron tres planos transversales ortogonales a dicha línea central en el segmento C1 (aproximadamente 2–3 cm por encima de la bifurcación carotídea), con un espaciado de 5 mm entre planos adyacentes. Se seleccionó la arteria carótida interna izquierda para el análisis debido a su trayecto anatómico y características de flujo consistentes; no se evaluó la arteria carótida interna derecha para minimizar la duración del escaneo y la carga para el participante. Aunque en este estudio exploratorio se adoptó un enfoque unilateral por viabilidad, en investigaciones futuras se justifica una evaluación bilateral. Para cada plano, se delineó la luz del vaso mediante un algoritmo semiautomático de detección de bordes con ajuste manual en cada fase cardíaca (aproximadamente 20 cuadros por ciclo) (Figura 3A–D).
A partir de los contornos del lumen con resolución temporal, se calcularon los siguientes parámetros: velocidad máxima del flujo, volumen de flujo por ciclo cardíaco y el esfuerzo cortante medio en la pared (WSS). El WSS se derivó utilizando la fórmula:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_pared (1)
donde µ = 0,004 Pa·s es la viscosidad sanguínea supuesta, y ∂v/∂r es el gradiente de velocidad normal a la pared del vaso, obtenido ajustando un perfil parabólico a los datos de velocidad cercanos a la pared en cada posición circunferencial y promediando sobre la circunferencia de la luz. Se generaron mapas de velocidad de flujo, vectoriales y de WSS, y se trazaron curvas de tiempo-flujo y tiempo-WSS. Los valores de los tres planos se promediaron para obtener un valor representativo único por participante. Todo el procesamiento de imágenes fue realizado independientemente por los mismos dos radiólogos, y se utilizó el promedio de sus mediciones para el análisis estadístico (Figura 4).
Figura 3: Reconstrucción tridimensional y análisis hemodinámico de la arteria carótida interna izquierda. (A) Reconstrucción tridimensional renderizada por volumen de la arteria carótida izquierda tras la segmentación del vaso. (B) Ubicación de los tres planos de análisis transversal (Flujo 1–3) a lo largo del segmento C1. (C) Mapas de velocidad del flujo. (D) Diagramas vectoriales que muestran la dirección del flujo. (E) Mapas de tensión tangencial en la pared. Abreviaturas: LICA = arteria carótida interna izquierda; WSS = tensión tangencial en la pared. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Curvas de posprocesamiento de la arteria carótida interna izquierda. Curvas de flujo en función del tiempo (panel izquierdo) y curvas de esfuerzo cortante en la pared en función del tiempo (panel derecho) durante un ciclo cardíaco. Diferentes colores representan los tres planos de muestreo (rojo, amarillo, verde). Abreviaturas: LICA = arteria carótida interna izquierda; WSS = esfuerzo cortante en la pared. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Análisis estadístico
Los datos se analizaron utilizando software estadístico estándar (Tabla de Materiales). Las variables con distribución normal, evaluadas mediante la prueba de Shapiro-Wilk, se expresaron como media ± DE y se compararon mediante ANOVA de un factor. Las variables no normalmente distribuidas se expresaron como mediana (RIC) y se compararon mediante la prueba de Kruskal-Wallis. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado. Se utilizó ANCOVA con edad y nivel educativo como covariables para las comparaciones entre grupos, con corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. La correlación de Spearman y la regresión lineal múltiple evaluaron las relaciones entre las mediciones de imágenes y las cognitivas, ajustando por factores de riesgo vascular (hipertensión, diabetes, hiperlipidemia). Se realizó un análisis de característica operativa del receptor (ROC) para evaluar el rendimiento diagnóstico de cada parámetro de imagen. Se calcularon el área bajo la curva (AUC), sensibilidad y especificidad. Los análisis ROC se realizaron sin ajuste por covariables para evaluar el rendimiento discriminativo intrínseco de cada parámetro. Sin embargo, dadas las diferencias observadas entre grupos en edad y educación, análisis complementarios ajustados por estas covariables arrojaron hallazgos consistentes. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05 bilateral. Una lista completa de los materiales y equipos utilizados en este estudio se proporciona en la Tabla de Materiales.
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Resultados
Información clínica basal y puntuaciones cognitivas
La cohorte incluyó 16 participantes con EA, 19 con CMI y 25 con CN. Los grupos eran comparables en cuanto a sexo, peso, altura, IMC, factores de riesgo cardiovascular y frecuencia cardíaca (p > 0,05), pero diferían en edad (p = 0,026) y años de educación (p = 0,033) (Tabla 1). Como era de esperar, las puntuaciones totales y parciales del MMSE y del MoCA difirieron significativamente entre los grupos (to...
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Discusión
Al integrar la PC-MRI cine 2D y la MRI de flujo 4D, este estudio evaluó cuantitativamente las alteraciones en la dinámica del LCR y la hemodinámica macrovascular cervical a lo largo del espectro de la EA, así como su interacción. Los hallazgos principales se pueden resumir como sigue: (1) Las velocidades pico sistólica y diastólica del flujo del LCR en el acueducto cerebral se redujeron significativamente en pacientes con EA y CMI, y estas reducciones se correlacionaron con las puntuaciones cognitivas. (2) La velocidad m...
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Divulgaciones
Los autores no tienen intereses financieros ni no financieros relevantes que revelar.
Agradecimientos
Se agradece a todos los participantes y sus tutores legales por su participación en este estudio, así como a los técnicos de radiología del Hospital Municipal de Ningde por su apoyo técnico. Este trabajo fue financiado por el Proyecto Especial de Investigación para el Desarrollo Integrado de la Facultad de Medicina de la Universidad Normal de Ningde [números de concesión 2024ZX70] y el Proyecto de Tecnología Sanitaria de Fujian, China [números de concesión 2022CXA060].
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Bobina de cabeza y cuello de 28 canales | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del sistema GE SIGNA Architect; https://www.gehealthcare.com | Bobina de matriz en fase receptora dedicada para imágenes combinadas de cabeza y cuello; empleada para la recepción de señal en todas las secuencias de RM. |
| Secuencia de RM cine por contraste de fase 2D (corte cine PC rápido) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del paquete de software GE SIGNA Architect | Secuencia de contraste de fase 2D retrospectivamente sincronizada; utilizada para cuantificar la velocidad del flujo del LCR y el volumen sistólico en el acueducto cerebral. Parámetros: Venc 12 cm/s, 20–30 fases/ciclo cardíaco, adquiridas perpendicularmente al acueducto. |
| Secuencia de RM de flujo 4D (flujo 4D sagital) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del paquete de software GE SIGNA Architect | Secuencia de contraste de fase 3D con resolución temporal; utilizada para capturar datos hemodinámicos con resolución espacial en las arterias carótidas cervicales. Parámetros: Venc 50 cm/s, 20–30 fases/ciclo cardíaco, 40–50 cortes. |
| Estación de trabajo para posprocesamiento CVI42 (versión 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canadá | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | Software especializado en análisis cardiovascular y de flujo; utilizado para la segmentación de vasos, delineación de regiones de interés (ROI), cuantificación del flujo (LCR y sangre) y cálculo del esfuerzo cortante en la pared. Versión 5.14. |
| Escáner de RM SIGNA Architect 3.0T de GE | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | Sistema de RM superconductor corporal completo de 3.0T equipado con una bobina cuadratura de 28 canales para cabeza y cuello; utilizado para todas las adquisiciones estructurales, cine PC 2D y flujo 4D. |
| IBM SPSS Statistics (versión 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | Software de análisis estadístico; utilizado para todas las estadísticas descriptivas, comparaciones entre grupos, correlaciones, análisis de regresión y análisis de curvas ROC. Versión 25. |
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