Los modelos de xenoinjertos — derivados de líneas celulares (CDX), derivados de pacientes (PDX), humanizados y autólogos — siguen siendo la plataforma principal in vivo para el desarrollo de fármacos contra el cáncer; la divulgación estandarizada, la selección racional de plataformas y la traducción impulsada por inteligencia artificial definen la mejor práctica actual.
Artículo de revisión
Modelos de xenoinjerto estandarizados para la investigación preclínica del cáncer
En este artículo
Resumen
Resumen
Los modelos de xenoinjertos son la plataforma principal in vivo en oncología preclínica y el vínculo experimental más consolidado entre el cultivo celular y la investigación clínica. Desde los modelos de conejo expuestos a carcinógenos a principios del siglo XX hasta la actual generación de sistemas de xenoinjertos derivados de pacientes humanizados (PDX), estas plataformas han evolucionado en respuesta a las exigencias de la investigación traslacional en cáncer. Esta revisión examina críticamente los principios biológ游戏副本
Introducción
El cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo, con un estimado de 28,4 millones de nuevos diagnósticos proyectados anualmente para 20401. A pesar de los notables avances terapéuticos, incluidos agentes dirigidos molecularmente, inhibidores de puntos de control inmunitarios, terapias con células T portadoras de receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) y conjugados de anticuerpos con fármacos, la mayoría de los pacientes con malignidades avanzadas desarrollan resistencia a los medicamentos o no responden al tratamiento inicial, y las tasas de supervivencia a cinco años para muchos tumores sólidos siguen siendo insatisfactorias2. El desarrollo de fármacos contra el cáncer continúa caracterizado por un difícil cuello de botella traslacional. Una gran proporción de agentes oncológicos con actividad preclínica prometedora fracasa durante las pruebas clínicas, lo que indica que muchos sistemas experimentales aún no capturan los determinantes biológicos de la respuesta del paciente3,4. Está bien establecida la necesidad de sistemas preclínicos in vivo que reproduzcan fielmente las propiedades genómicas, histopatológicas y farmacológicas del cáncer humano. Los modelos de xenoinjertos han seguido siendo centrales en este problema, y en su posible solución, porque representan el puente in vivo más consolidado entre el cultivo celular y la clínica. Los modelos de xenoinjerto se crean implantando material tumoral humano en un huésped inmunológicamente permisivo, más comúnmente un ratón inmunodeficiente5. Dos formas principales dominan el campo: los xenoinjertos derivados de líneas celulares (CDX), generados a partir de líneas celulares de cáncer establecidas, y los xenoinjertos derivados de pacientes (PDX), generados mediante el injerto directo de material quirúrgico fresco o de biopsia, sin un paso intermedio de cultivo a largo plazo6,7. Las variantes ortotópicas, diseminadas, subcápsula renal, derivadas de organoides y humanizadas amplían aún más este marco al modificar el sitio de implantación, el material de origen o el estado inmunitario del huésped8,9,10.
Las malignidades humanas son sistemas dinámicos moldeados por mutaciones somáticas, reprogramación epigenética, heterogeneidad intratumoral e interacciones coevolutivas continuas entre poblaciones celulares neoplásicas y estromales6,11. Aunque históricamente se consideraba que las líneas celulares tumorales eran predictores menos eficaces de la respuesta clínica3,4, esta visión ha sido refinada posteriormente10,12,13. Si bien las líneas celulares presentan deriva genómica, pérdida de componentes estromales e inmunitarios y divergencia respecto a la heterogeneidad del tumor original, gran parte de su aparente falta de predictibilidad refleja defectos en el diseño de los estudios (paneles pequeños, histologías no coincidentes y ausencia de estratificación molecular) más que un fallo intrínseco del modelo14. Los modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) abordan parcialmente las limitaciones principales de los modelos de líneas celulares (deriva genómica, pérdida de heterogeneidad y ausencia de estroma) mediante el trasplante directo de fragmentos tumorales frescos de pacientes en ratones inmunodeficientes, preservando la histología del donante, la arquitectura genómica y aspectos de la organización estromal a lo largo de los primeros pases, con variantes ortotópicas, diseminadas, subcápsula renal, derivadas de organoides y humanizadas que amplían el marco en cuanto a sitio de implantación, material de origen y estado inmunitario del huésped10. Ensayos PDX a escala poblacional reproducen respuestas clínicas a nivel de indicación terapéutica12, y pares coincidentes de paciente–PDX muestran una concordancia de ~87 % con los resultados individuales de los pacientes, aunque la especificidad en ese análisis fue del 70 %13.
El panorama de xenoinjertos se extiende aún más para incluir plataformas humanizadas, en las que los tumores de PDX se cultivan en huéspedes reconstruidos con componentes del sistema inmunitario humano9, junto con modelos ortotópicos en sitios primarios anatómicamente equivalentes y variantes metastásicas14. Al mismo tiempo, esta revisión se centra en modelos de xenoinjerto murinos; sistemas complementarios como los ensayos en membrana corioalantoidea de pollo (CAM)15, xenoinjertos en embriones de pez cebra16 y organoides derivados de pacientes17 pueden ofrecer ventajas complementarias en velocidad, capacidad de procesamiento y escalabilidad, posicionándolos dentro de flujos de trabajo preclínicos integrados y multiplataforma. La infraestructura internacional de biobancos de PDX se ha expandido sustancialmente en la última década18, y se han establecido marcos formales de estandarización: el estándar de Información Mínima para Modelos de PDX (PDX-MI)19 y la Información Mínima para la Estandarización de Ratones Humanizados (MISHUM)20; sin embargo, la adopción incompleta en la literatura publicada sigue siendo una barrera estructural para la traslación clínica. Se han establecido marcos formales de estandarización para armonizar la presentación de anotaciones clínicas, metodologías de injerto, historial de pases, controles de calidad y parámetros de reconstrucción inmunitaria. A pesar de estos avances, ninguna plataforma de xenoinjerto única es suficiente para responder todas las preguntas traslacionales. Los modelos de PDX son inherentemente lentos, intensivos en recursos y están sujetos a tasas variables de enraizamiento, mientras que los sistemas de xenoinjerto humanizados, aunque parcialmente abordan el déficit inmunitario de los huéspedes convencionales de PDX, introducen mayor variabilidad debido a una reconstrucción inmunitaria incompleta9, heterogeneidad entre donantes21 y limitaciones por rechazo del injerto contra el huésped22. Además, la estandarización sigue siendo desigual: los protocolos de establecimiento de modelos, convenciones en la numeración de pases, métodos de autenticación, cuantificación del crecimiento tumoral, monitoreo inmunológico, definiciones de puntos finales y la calidad general de los informes varían considerablemente entre instituciones y publicaciones23. Esta revisión examina los modelos de xenoinjerto desde una doble perspectiva: la estandarización y la selección práctica de modelos. Considerando al CDX como la herramienta esencial in vivo en etapas tempranas y al PDX como una plataforma de mayor fidelidad pero más exigente en recursos, sintetizamos la evidencia actual sobre taxonomía de modelos, biología de cepas huésped, determinantes del injerto, biobanco, estabilidad genómica, diseño cuantitativo de estudios y marcos de presentación de resultados, y contextualizamos los sistemas de xenoinjerto junto con modelos sinnígenos, organoides, modelos de ratón genéticamente modificados (GEMM) y ensayos alternativos rápidos. El argumento central es que la estandarización no debe entenderse como un esfuerzo por consolidar los estudios en una única clase de modelo, sino más bien como un marco que define cómo se genera, valida, informa y posiciona racionalmente cada plataforma dentro de un flujo de trabajo preclínico integrado (Figura 1).
Revisión y perspectiva
Desarrollo histórico y taxonomía
La demostración de Yamagiwa e Ichikawa en 1915 del cáncer de piel inducido por carcinógenos en conejos estableció el concepto del modelo experimental de tumor24. Los modelos síngeños surgieron a mediados del siglo XX con líneas fundamentales, como el carcinoma de pulmón de Lewis, el carcinoma mamario 4T1, el carcinoma colorrectal CT26 y el melanoma B16, que conservan su utilidad en la actual era de la inmuno-oncología25. El descubrimiento de Flanagan en 1966 del ratón desnudo atímico proporcionó el primer huésped inmunocomprometido capaz de tolerar tejido xenógeno26, permitiendo a Rygaard y Povlsen lograr el primer injerto exitoso de tumor colorrectal humano en 196927. El desarrollo subsiguiente de cepas mediante fondos SCID, NOD/SCID y deficientes en la cadena gamma común del receptor de IL-2 (Il2rg) eliminó progresivamente las barreras de células T, células B y células NK28, estableciendo la taxonomía contemporánea: CDX, PDX, variantes ortotópicas y diseminadas, xenoinjertos derivados de organoides y xenoinjertos humanizados6.
El panel NCI-60, establecido a finales de la década de 1980 como una prueba in vitro con 60 líneas celulares de cáncer humano que abarcan nueve tipos de tejidos, institucionalizó la evaluación sistemática de fármacos y sentó las bases de la farmacología preclínica basada en líneas celulares durante varias décadas, avanzando los compuestos activos hacia estudios CDX subcutáneos en ratones desnudos atímicos utilizando puntos finales estandarizados, como el %T/C (porcentaje del volumen tumoral del grupo tratado respecto al control), el retraso en el crecimiento tumoral y las muertes relacionadas con el fármaco, lo que permitió la comparación entre estudios29. Los modelos CDX siguen siendo la plataforma más utilizada y rentable para las pruebas preclínicas de eficacia; los estudios CDX subcutáneos alcanzan su punto de lectura en 5 a 7 semanas (Figura 1) y desempeñan un papel central en el flujo de trabajo del desarrollo de fármacos para la optimización de la dosis, la caracterización farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD), la cuantificación de la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) y la evaluación de los puntos finales de supervivencia (Figura 2).
Desde un punto de vista práctico, la taxonomía de los modelos de xenoinjerto se define por tres variables: origen del tumor, sitio de implantación y fondo del huésped. Los modelos CDX dependen de líneas celulares de cáncer establecidas con un suministro estable y una amplia anotación molecular y farmacológica a través de recursos como el Cancer Cell Line Encyclopedia30. Los modelos PDX utilizan fragmentos de tumores humanos recién injertados para preservar la histología del donante, la arquitectura genómica y la heterogeneidad intratumoral, aunque el estroma humano se reemplaza progresivamente por estroma murino con el pase serial10. El sitio de implantación determina el contexto biológico: el injerto subcutáneo prioriza la simplicidad técnica, la reproducibilidad y la medición serial con calibrador; la implantación ortotópica restablece el microambiente específico del órgano y favorece patrones clínicamente relevantes de metástasis espontánea; la inyección intravascular (vena caudal, intracardiaca, intrasplénica) genera modelos de metástasis experimentales que analizan etapas posteriores de la cascada metastásica, como la extravasación y la colonización14; y la implantación en la cápsula subrenal aprovecha un sitio altamente vascularizado que mejora notablemente las tasas de toma en tumores difíciles de injertar31.
CDX y PDX: Roles complementarios en oncología preclínica
Evidencia acumulada indicó que los modelos CDX tenían capacidad limitada para predecir la respuesta clínica a fármacos, lo que impulsó una reevaluación de la metodología preclínica en oncología. Las líneas celulares de cáncer establecidas, mantenidas indefinidamente en cultivo artificial, experimentan una selección clonal progresiva, divergencia transcripcional y pérdida del contexto estromal e inmunitario en comparación con los tumores primarios de los que se derivaron. Los modelos PDX preservan la histología del donante, la arquitectura genómica y la heterogeneidad intratumoral a lo largo de sucesivos pases10. En 2006, una plataforma PDX de cáncer de páncreas proporcionó la primera demostración de predicción de respuesta a fármacos guiada por biomarcadores32. En 2011, la plataforma de «xenopaciente» reunió 85 modelos PDX de cáncer colorrectal con anotación molecular, reprodujo los patrones clínicos de respuesta al cetuximab e identificó la amplificación de HER2 como un mecanismo de resistencia susceptible de ser atacado, lo cual fue validado posteriormente en los ensayos HERACLES33,34. Un estudio fundamental de 2015 aplicó un diseño de ensayo clínico PDX a escala 1 × 1 × 1 (PCT) en aproximadamente 1.000 modelos y 62 regímenes de tratamiento, reproduciendo asociaciones entre genotipo y respuesta, proponiendo nuevos mecanismos de resistencia y estableciendo la farmacología a escala PDX como un puente creíble hacia el diseño de ensayos clínicos12.
A pesar de estos avances, los modelos CDX siguen siendo un estándar de oro para la evaluación preclínica temprana in vivo de terapéuticas candidatas, ya que son rápidos, limpios experimentalmente y rentables: las líneas celulares autenticadas pueden manipularse genéticamente, ampliarse a gran escala e implantarse en grandes cohortes emparejadas con relativamente poco ruido biológico, lo que permite obtener lecturas interpretables de eficacia, farmacodinamia y tolerabilidad en plazos inviables para sistemas PDX u humanizados. Líneas canónicas como HCT116, A549 y U8735 están vinculadas a décadas de literatura mecanicista y recursos omicos públicos, y las variantes CDX ortotópicas o diseminadas amplían su utilidad al tropismo tisular, colonización metastásica y terapia específica del sitio, sin sacrificar las ventajas operativas10. Para preguntas basadas en hipótesis centradas en la dependencia del blanco, optimización de dosis-programación, eficacia comparativa o demostración del mecanismo, CDX sigue siendo la plataforma in vivo inicial adecuada. Sus limitaciones reconocidas, incluyendo deriva clonal, ausencia de estroma e inmunocompartimentos humanos, y valor predictivo limitado a nivel poblacional, definen su uso apropiado como una plataforma de triaje rápido y mecanicista, más que como un sustituto del resultado clínico.
Establecimiento del modelo PDX: fuentes de tumores, implantación y biología del injerto
El material tumoral viable se obtiene comúnmente mediante resección quirúrgica, y también a partir de biopsias con aguja gruesa, efusiones malignas o aspirados de médula en las neoplasias hematológicas31. La resección radical proporciona volúmenes mayores de tejido viable e intacto arquitectónicamente; sin embargo, las biopsias producen material adecuado cuando se dirigen a enfermedades metastásicas o no resecables31,36. El tejido debe transportarse en medio tampón frío y procesarse dentro de las ~24 h; la isquemia caliente que excede las 2 h y los intervalos ex vivo superiores a 8–10 h reducen progresivamente la eficiencia de injerto. Es obligatorio contar con la aprobación del comité de ética institucional y el consentimiento informado por escrito.
El material tumoral se procesa en fragmentos de 1–3 mm3, preservando la arquitectura de la matriz extracelular y la heterogeneidad espacial, o se disocia en suspensiones de células individuales para su clasificación e inoculación normalizada por dosis. La coimplantación con Matrigel se utiliza frecuentemente para favorecer la vascularización temprana; su efecto es variable y debe informarse, ya que altera el contexto microambiental31. La suplementación hormonal, con pellets de estradiol para tumores mamarios positivos para receptores de estrógenos y dihidrotestosterona para tumores de próstata, mejora el injerto de malignidades dependientes de hormonas. La implantación subcutánea en el flanco dorsal permite el monitoreo con calibrador y ofrece simplicidad operativa; la implantación ortotópica restablece el microambiente específico del órgano; y la implantación bajo la cápsula renal maximiza las tasas de enraizamiento en tipos tumorales difíciles de injertar, incluyendo el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y el cáncer de próstata31.
El injerto depende en gran medida del tumor. Los tumores agresivos, poco diferenciados, resistentes al tratamiento o metastásicos se injertan más fácilmente que los indolentes o bien diferenciados; los cánceres de mama triple negativos, los adenocarcinomas ductales pancreáticos, los cánceres ováricos serosos de alto grado y las leucemias agudas superan consistentemente a los tumores de mama luminal A y otras entidades con baja tasa de injerto, y el éxito del injerto predice por sí solo un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama triple negativo y malignidades pancreatobiliares10. La cepa del huésped es un segundo factor determinante importante: cepas altamente inmunodeficientes como NSG y NOG han reemplazado a los ratones desnudos y SCID en casos difíciles o hematológicos debido a su mayor permisividad9.
Por convención, la implantación inicial en el paciente se designa como F0 (o P0), y los pases seriales se etiquetan como F1, F2, y sucesivos. La cinética de crecimiento generalmente se estabiliza tras los primeros pases, y la mayoría de los programas reservan los estudios formales de farmacología para material de F2 o F3 para reducir la variabilidad entre ratones, aunque no existe un umbral universal; la mayoría de los programas definen los primeros pases como F2–F4, considerando que el material posterior a F5 conlleva un riesgo creciente de expansión subclonal y deriva transcripcional a una tasa dependiente del tipo de tumor. Dado que el número de pase influye tanto en la reproducibilidad como en la deriva biológica, se debe registrar la historia de pases, la cepa del hospedador, el sitio de implantación y el origen para cada estudio, de acuerdo con el estándar de informe PDX-MI19.
Linajes de huéspedes inmunodeficientes
Los ratones desnudos atímicos (Foxn1nu) carecen de linfocitos T maduros pero conservan linfocitos B, células NK e inmunidad innata. Los ratones CB-17 scid, que portan una mutación con pérdida de función en Prkdc, carecen de linfocitos T y B debido a una recombinación V(D)J defectuosa, pero conservan células NK y desarrollan linfocitos "con fugas" con la edad9. La mutación scid en el fondo NOD/ShiLtJ (NOD/SCID) añade defectos en la inmunidad innata, incluyendo deficiencia del complemento, función deficiente de macrófagos y células dendríticas, y actividad NK reducida. La adición de una mutación nula en la cadena gamma común del receptor de IL-2 (Il2rg), necesaria para la señalización de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, elimina las células NK funcionales y debilita la inmunidad innata residual, dando lugar a los modelos NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1wjI/SzJ) y NOG (NODShi.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1sug); NSG posee una eliminación completa de Il2rg, mientras que NOG expresa un receptor truncado que se une pero no puede transmitir señales. NSG y NOG permiten el enxerto de neoplasias sólidas y hematológicas y son los huéspedes predeterminados para trabajos con PDX. La cepa NRG (NOD.Cg-Rag1tm1Mom Il2rgtm1wjI) sustituye el gen Prkdc por una eliminación de Rag1, conservando la capacidad de reparación del ADN. La cepa BRG (BALB/c-Rag2null Il2rgnull) proporciona una alternativa en fondo BALB/c tolerante a la radiación que evita el alelo Sirpa específico de NOD. La rata SRG (Sprague-Dawley con doble eliminación de Rag2/Il2rg) soporta líneas celulares y PDX que crecen mal en NSG, incluyendo el cáncer de próstata VCaP con una tasa de enxerto de >90 %, y permite muestreos sanguíneos y tisulares seriados, cirugía ortotópica y farmacocinética fisiológicamente relevante37.
Los sistemas xenoinjertados humanizados reconstituyen ratones severamente inmunodeficientes con componentes inmunitarios humanos antes o simultáneamente con el injerto tumoral38. Los tres formatos principales son hu-PBMC (inyección de células mononucleares de sangre periférica de adultos), hu-CD34 (células madre hematopoyéticas (HSC) humanas CD34⁺ por vía intravenosa tras irradiación subletal o acondicionamiento con busulfán) y BLT (coimplante de hígado y timo fetales junto con células CD34⁺, lo que produce el desarrollo linfoide más completo). Estos modelos permiten evaluar inhibidores de puntos de control inmunitario, anticuerpos biespecíficos, terapias celulares y mecanismos de resistencia mediados por el sistema inmunitario38. Los diseños autólogos o con coincidencia de HLA emparejan los compartimentos tumoral e inmunitario del mismo donante. La eficiencia de la reconstitución depende de la fuente del donante, la cepa del hospedador, el régimen de acondicionamiento y la duración del estudio; los compartimentos mieloide, estromal y linfoide suelen ser incompletos o desequilibrados: los modelos hu-PBMC presentan deficiencia en células NK, células B y linajes mieloides a pesar del enraizamiento robusto de linfocitos T; los modelos hu-CD34 permiten una producción multilinaje pero subrepresentan las células dendríticas convencionales y los macrófagos tisulares; y los modelos BLT logran una educación tímica superior de los linfocitos T pero siguen siendo subóptimos para la reconstitución mieloide. Los ratones hu-PBMC logran una reconstitución rápida de linfocitos T pero desarrollan enfermedad del injerto contra el huésped (GvHD) xenogénica en un período de tres a seis semanas debido al reconocimiento por parte de los linfocitos T humanos del MHC murino; las variantes NSG nulas para MHC-I/II mitigan parcialmente este efecto22. Los ratones hu-CD34 permiten estudios más prolongados pero requieren un período extendido de reconstitución y no reproducen completamente la biología humana mieloide, de NK o estromal.
Modelos ortotópicos y de metástasis
Los xenoinjertos subcutáneos, aunque son la plataforma preclínica de primera línea por defecto, colocan el tejido tumoral humano en un contexto biológico que difiere del microentorno orgánico nativo. La composición de la matriz extracelular, la arquitectura vascular, la tensión de oxígeno, las poblaciones estromales y la señalización paracrina del espacio subcutáneo dorsal difieren de las del seno, páncreas, peritoneo, colon o pulmón10. El implante ortotópico restaura el microentorno específico del órgano y normalmente favorece una vascularización mejorada y metástasis espontánea que reproducen más fielmente la progresión natural del cáncer, a costa de una mayor complejidad quirúrgica y la necesidad de un monitoreo basado en imágenes39.
Las técnicas de PDX ortotópico se han expandido a diversos tipos de tumores. El PDX de cáncer de mama se establece en el tejido adiposo mamario, favoreciendo metástasis espontáneas en pulmón y ganglios linfáticos40. El PDX de cáncer colorrectal implantado en la pared cecal o colónica reproduce la invasión local y la metástasis hepática39. El PDX de cáncer de ovario administrado por vía intraperitoneal reproduce la diseminación peritoneal característica de las enfermedades serosas de alto grado41. El PDX de adenocarcinoma ductal pancreático implantado en el páncreas reproduce la reacción estromal desmoplásica y la invasión local temprana32. Se utilizan dos estrategias principales para modelar la metástasis: los modelos de metástasis experimental, en los cuales las células tumorales se administran por vía intravascular para evaluar etapas posteriores de la cascada metastásica, como la extravasación y la colonización; y los modelos de metástasis espontánea, en los que los tumores primarios ortotópicos se diseminan a través de toda la cascada14.
Normalización, autenticación y diseño del estudio
Cuatro marcos de informe y diseño de estudios definen los experimentos con xenoinjertos. PDX-MI especifica los metadatos mínimos para modelos derivados de pacientes, incluyendo información del donante, origen del tumor, cepa del hospedador, sitio de implantación, número de pases, tasa de enxertación, y caracterización histológica y molecular; la autenticación mediante repeticiones en tándem cortas (STR) se incluye dentro del control de calidad del modelo para confirmar su procedencia y detectar contaminaciones cruzadas19. MISHUM amplía requisitos análogos a sistemas humanizados, abarcando la fuente de células madre hematopoyéticas humanas o PBMC, régimen de acondicionamiento, cepa del hospedador, eficiencia de reconstitución verificada mediante citometría de flujo, y monitoreo de la enfermedad del injerto contra el huésped (GvHD)20. OBSERVE (Oncología: Buenas Prácticas en Signos, Puntos de Evaluación y Refinamientos para Experimentos In Vivo), un consenso de EurOPDX/INFRAFRONTIER de 2024, proporciona orientaciones específicas sobre refinamiento y bienestar en modelos de cáncer en roedores, complementando los marcos más amplios PREPARE y ARRIVE 2.023,42. Las recomendaciones de consenso de NCI PDXNet de 2024 abordan el diseño de estudios, el análisis del crecimiento tumoral y la categorización de la respuesta en experimentos de farmacología con PDX, y ofrecen un conjunto público de herramientas analíticas43.
Estos marcos no están completamente armonizados, y un estudio moderno de xenoinjertos puede necesitar cumplir simultáneamente con los requisitos de las recomendaciones PDX-MI, MISHUM, OBSERVE y PDXNet. En la práctica, a menudo se omite el número de pases, la fórmula de medición del tumor, la fuente del huésped, el método de autenticación y la estrategia analítica preespecificada43. Un esquema unificado de informes que abarque sistemas CDX, PDX y humanizados sigue siendo una necesidad no satisfecha. Los repositorios públicos de PDX incluyen el Repositorio de Modelos Derivados del Paciente del NCI (PDMR), el Portal de Datos EurOPDX y PDX Finder, que en conjunto catalogan varios miles de modelos con datos genómicos, histológicos y farmacológicos asociados para apoyar la identificación y adquisición de modelos18. Los estudios CDX requieren perfilado rutinario mediante STR y control de contaminación, mientras que los estudios PDX requieren vinculación con el caso donante, confirmación molecular de las características conductoras cuando sea factible y documentación del contenido celular humano frente al murino a lo largo de los pases19. La estimación del volumen tumoral sigue siendo inconsistente entre estudios, aplicándose diferentes fórmulas sin divulgación explícita, lo que altera las estimaciones del efecto del tratamiento y complica la comparación entre estudios; por lo tanto, la estandarización de métricas de crecimiento, umbrales de respuesta, reglas de censura y formatos de visualización es tan importante como la estandarización de los métodos de injerto43.
Fidelidad genómica, evolución clonal e interpretación traslacional
Los PDX conservan las mutaciones conductoras y los paisajes de número de copias en los primeros pases con mayor fidelidad que los CDX, lo que respalda su uso en el desarrollo de biomarcadores, estudios de resistencia y modelado co-clínico44. Sin embargo, durante el paseo ocurren evolución tumoral específica del ratón, reemplazo estromal y reprogramación epigenética, y cierta discordancia aparente refleja el muestreo subclonal de tumores espacialmente heterogéneos más que una deriva inducida por el modelo45. Los primeros pases proporcionan una correspondencia biológica más fuerte que los materiales ampliamente pasados, aunque ambos estén moldeados por las presiones selectivas del sitio de implantación, la inmunidad del huésped y el tratamiento previo45. Se derivan dos principios prácticos: los modelos PDX deben caracterizarse de forma longitudinal en lugar de asumirse estáticos, y se recomienda la integración de secuenciación, histopatología, perfilado transcripcional y respuesta al tratamiento cuando la selección del modelo tenga consecuencias importantes en etapas posteriores44.
Modelos de ratones humanizados y aplicaciones en inmuno-oncología
Los sistemas humanizados reconstituidos con PBMC humanos, HSC CD34⁺ o tejido BLT abordan la incapacidad de los huéspedes convencionales de modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) para reproducir un microambiente inmunitario humano íntegro. Los modelos hu-PBMC logran una reconstitución rápida de linfocitos T, pero se ven limitados por la enfermedad del injerto contra el huésped (GvHD) xenogénica en un período de tres a seis semanas; los modelos hu-CD34 requieren de 8 a 16 semanas para la reconstitución multilínea, pero permiten estudios más prolongados9. La introducción de transgenes de citocinas humanas ha mejorado aún más la reconstitución de linajes inmunitarios específicos. Los ratones NSG-SGM3 (transgénicos para IL-3, GM-CSF y SCF humanos) favorecen el desarrollo de células mieloides y mastocitos46. Los ratones MISTRG (humanizados para M-CSF, IL-3, GM-CSF, SIRPα y trombopoyetina) y los ratones MISTRG6 (además humanizados para IL-6) sobre un fondo genético Rag2⁻/⁻ Il2rg⁻/⁻, presentan la reconstitución mieloide, de células NK y de macrófagos tisulares más completa disponible hasta la fecha, y permiten el injerto de células madre y progenitoras hematopoyéticas derivadas de médula ósea adulta que otras cepas no logran alojar47. Los ratones NOG-EXL (transgénicos para IL-3 y GM-CSF humanos sobre el fondo NOG) permiten la reconstitución de células mieloides y mastocitos a niveles más bajos de citocinas que los NSG-SGM3, lo que se traduce en una supervivencia a largo plazo mejorada y un síndrome de activación de macrófagos menos grave, haciéndolos más adecuados para estudios prolongados de humanización y de tumores. Los ratones humanizados injertados con linfocitos T humanos permiten modelar el síndrome de liberación de citocinas (CRS), posibilitando la caracterización preclínica del perfil de seguridad de enganchadores bispecíficos de células T, anticuerpos dirigidos contra CD3 y otros biológicos que activan las células T. Ninguna cepa única es universalmente superior; la selección depende del linaje inmunitario de interés y de la duración del estudio.
La configuración de mayor fidelidad es el PDX humanizado autólogo, en el cual se trasplantan conjuntamente células hematopoyéticas y tejido tumoral del mismo paciente, eliminando el desajuste de MHC entre los compartimentos inmunitario y tumoral47. Chiorazzi y colaboradores demostraron en 2023 que los modelos PDX autólogos MISTRG6 generan poblaciones inmunitarias humanas innatas y adaptativas que infiltran el microambiente tumoral, reproducen programas de activación y agotamiento en linfocitos T CD8⁺ y producen una firma mieloide pro-tumoral impulsada por VEGF-A cuya inhibición abroga el crecimiento tumoral acelerado, validando esta configuración como una plataforma para la evaluación de inmunoterapias47. Phoon y colaboradores extendieron este enfoque al melanoma, mostrando que los modelos PDX humanizados autólogos con PBMC capturan la variabilidad interpaciente en la respuesta al bloqueo de puntos de control e interleucina IL-2 modificada48,49. Un enfoque autólogo paralelo, la transferencia adoptiva de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) derivados del paciente y expandidos ex vivo en ratones portadores de tumores PDX emparejados, se ha utilizado para modelar la eficacia de la terapia con TIL en melanoma y otros tumores sólidos50. La interpretación de estudios de inmunoterapia en sistemas humanizados requiere, no obstante, precaución: varios anticuerpos contra puntos de control inmunitarios (por ejemplo, anti-CTLA4, anti-PD1) presentan reactividad cruzada restringida por especie, la función de las células dendríticas y la presentación de antígenos permanecen incompletas en la mayoría de las cepas humanizadas, y estructuras como los órganos linfoides terciarios y centros germinales completamente funcionales rara vez se reconstituyen51.
Terapia con células CAR-T y modelos de xenoinjertos
La terapia con células CAR-T cuenta con múltiples aprobaciones regulatorias para malignidades hematológicas, y la evaluación en xenoinjertos en ratones inmunodeficientes portadores de tumores CDX o PDX es la plataforma preclínica estándar para productos humanos de CAR-T antes de su traslación clínica52. El déficit inmunológico de los hospedadores de la clase NSG excluye del sistema experimental la activación de macrófagos, la presentación cruzada por células dendríticas y la supresión mediada por linfocitos T reguladores, y los xenoinjertos murinos no predijeron las toxicidades sistémicas inducidas por citoquinas observadas posteriormente en pacientes52. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2025 de 422 ensayos clínicos y 3.157 estudios preclínicos informó que las señales de eficacia preclínica en modelos de xenoinjerto de CAR-T son mayormente homogéneas e independientes del antígeno, y no permiten discriminar entre constructos de CAR que posteriormente tienen éxito o fracasan en ensayos clínicos53. Fløe y colaboradores documentaron en 2025 que las diferencias a nivel de especie en la señalización de citoquinas, la densidad de antígenos, el repertorio del receptor de células T y la comunicación cruzada entre el tumor y el sistema inmunitario limitan la capacidad traslacional de los datos de xenoinjertos de CAR-T, y que los modelos singénicos se utilizan en aproximadamente el 4 % de los estudios preclínicos de CAR-T publicados52,53. El síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) no se reproducen en xenoinjertos NSG estándar. Estudios mecanicistas en hospedadores NSG-SGM3 indicaron que el CRS está impulsado principalmente por IL-1 e IL-6 derivadas de monocitos, siendo IL-1 e IL-6 requeridas de forma diferencial para el CRS frente a la neurotoxicidad. Asimismo, la neutralización de GM-CSF reduce el CRS y la neuroinflamación mientras se preserva la actividad antitumoral de las células CAR-T. Estas vías se capturan en configuraciones de xenoinjertos humanizados autólogos y transgénicos para citoquinas, y no en xenoinjertos convencionales basados en NSG. Los modelos murinos singénicos de CAR-T proporcionan una plataforma complementaria que permite evaluar las interacciones de las células CAR-T con un sistema inmunitario del hospedador intacto, a costa de depender de la biología del blanco murino en lugar de la humana. La evaluación basada en xenoinjertos respaldó la traslación clínica de la terapia CAR-T dirigida contra CD19, en la que la actividad frente a modelos de LLA-B y NHL-B en hospedadores NSG correspondió a respuestas clínicas duraderas54.
Desarrollo de fármacos, descubrimiento de biomarcadores y traducción impulsada por inteligencia artificial
Los modelos PDX tienen como objetivo predecir las respuestas clínicas a fármacos con mayor fidelidad que los CDX o los GEMM. El ensayo clínico PDX (PCT) de Novartis de 2015 realizado por Gao y colaboradores aplicó un diseño 1 × 1 × 1 en aproximadamente 1.000 modelos PDX, 62 regímenes de tratamiento y seis indicaciones, e identificó asociaciones entre genotipo y respuesta, junto con mecanismos de resistencia establecidos y novedosos12. La extensión del concepto 1 × 1 × 1 al nivel del paciente individual está limitada por un plazo de establecimiento de 3 a 6 meses, lo que normalmente sitúa las decisiones guiadas por PDX en terapias de segunda o tercera línea10. Los estudios con PDX han contribuido a la validación de biomarcadores clínicos, incluyendo la mutación de KRAS como predictor de resistencia al anti-EGFR en cáncer colorrectal, mutaciones activadoras de EGFR y la mutación T790M para la selección de inhibidores de tirosina quinasa en NSCLC, la amplificación de HER2 en cáncer de mama y gástrico, y la resistencia al platino en cáncer de ovario10.
Grandes conjuntos de datos de respuesta a fármacos en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) han permitido el uso de enfoques de aprendizaje automático para predecir la respuesta a medicamentos. Yang y colaboradores describieron en 2025 TRANSPIRE-DRP, un marco de aprendizaje profundo que utiliza adaptación de dominio no supervisada para traducir datos transcriptómicos de PDX en predicciones de respuesta a nivel de paciente, evaluado con cetuximab, paclitaxel y gemcitabina55. Tosca y colaboradores publicaron en 2024 un marco de modelado traslacional que escaló alométricamente las tasas de crecimiento tumoral en PDX para predecir el tiempo de duplicación del volumen tumoral y la supervivencia libre de progresión en poblaciones de pacientes no tratados, en once tipos de cáncer sólido, con el 91 % de las medianas predichas del tiempo de duplicación del volumen tumoral dentro de un factor de 1,5 respecto a las observaciones clínicas56. Aún persisten desafíos sin resolver: el sesgo de selección en biobancos hacia tumores capaces de engraftar, la validación clínica prospectiva limitada y la ausencia de una vía regulatoria definida para la evidencia preclínica derivada de inteligencia artificial33,55.
Las plataformas de xenoinjertos responden a diferentes preguntas traslacionales en distintas etapas de desarrollo, en lugar de competir por un único rol. Los modelos CDX siguen siendo fundamentales para trabajos mecanicistas iniciales y cribados de alto rendimiento; los modelos PDX proporcionan la fidelidad genómica y la heterogeneidad interpaciente necesarias para la validación de biomarcadores y la modelización de la respuesta clínica; las configuraciones humanizadas y autólogas humanizadas abordan preguntas específicas de inmunoterapia que los xenoinjertos convencionales no pueden resolver; y las plataformas basadas en organoides amplían el rendimiento ex vivo cuando el tejido es limitado; conjuntamente, estas plataformas apoyan la evaluación preclínica de terapias contra el cáncer novedosas, establecidas y alternativas57,58,59. Los marcos de inteligencia artificial y aprendizaje automático, como TRANSPIRE-DRP, y los modelos traslacionales de PK/PD ahora vinculan los datos de respuesta a fármacos en modelos PDX con predicciones de respuesta a nivel de paciente, pero su utilidad clínica depende de la calidad y la estandarización de la anotación subyacente de los modelos. Los problemas centrales aún no resueltos son la validez predictiva, la reproducibilidad en los informes, la representatividad de los biobancos y el estatus regulatorio de la evidencia preclínica derivada de inteligencia artificial. El progreso dependerá menos de la introducción de nuevas categorías de modelos que del uso riguroso de los existentes, respaldado por metadatos armonizados, evaluación de fidelidad longitudinal e integración cruzada transparente.
Conclusiones
Los modelos de xenoinjertos han evolucionado desde simples implantes subcutáneos de líneas celulares establecidas hasta un marco experimental multifacético que incluye modelos CDX y PDX, variantes ortotópicas y metastásicas, y sistemas humanizados con reconstitución inmunitaria, incluidas configuraciones autólogas. Esta evolución ha sido impulsada por el reconocimiento progresivo de que la fidelidad a la biología del cáncer humano, en términos de paisaje genómico, heterogeneidad intratumoral y microambiente tumoral, es un determinante principal del valor predictivo preclínico.
Los modelos CDX siguen siendo fundamentales en oncología preclínica como la plataforma in vivo más utilizada y rentable para la evaluación temprana de fármacos, proporcionando datos reproducibles y escalables para la optimización de dosis, la caracterización PK/PD, la evaluación de la inhibición del crecimiento tumoral y el análisis de los puntos finales de supervivencia. Los modelos PDX ofrecen la fidelidad necesaria para el descubrimiento de biomarcadores, el diseño de ensayos clínicos simultáneos (co-clinical trials) y aplicaciones farmacológicas que dependen de la preservación de las características genómicas e histológicas del donante. La jerarquía de inmunodeficiencia —desde ratones desnudos y SCID hasta NSG, NOG, NRG y BRG, con la aparición reciente de la rata SRG— refleja una refinación progresiva de la permisividad para el injerto. Las configuraciones humanizadas y autólogas amplían estas plataformas para la evaluación de inhibidores de puntos de control inmunitario, anticuerpos biespecíficos y terapias con células CAR-T, aunque persisten limitaciones inmunológicas a nivel de especie.
Mejorar la traslación preclínica requiere un diseño de estudio riguroso y una divulgación estandarizada. PDX-MI, MISHUM, OBSERVE y las recomendaciones de consenso de NCI PDXNet proporcionan los marcos necesarios para la presentación de informes; la adopción consistente por parte de investigadores, revistas y agencias financiadoras sigue siendo el determinante crítico del impacto. La trayectoria de la ciencia de los xenoinjertos converge en cuatro prioridades: la presentación estandarizada de informes en todas las plataformas, la selección racional de plataformas alineada con la pregunta traslacional, el perfeccionamiento continuo de la ingeniería de modelos humanizados y marcos de traslación impulsados por inteligencia artificial que conviertan conjuntos de datos amplios de PDX en predicciones de respuesta clínicamente accionables.
Figura 1: Modelos de ratón xenoinjertados: cronogramas desde el establecimiento hasta la obtención de resultados, con ventajas y limitaciones comparativas. Se muestran los cronogramas desde el inicio hasta la obtención de datos experimentales en las principales plataformas preclínicas utilizadas en el desarrollo de fármacos oncológicos, agrupadas según el estado inmunitario del huésped. El panel superior abarca modelos xenoinjertados en huéspedes inmunodeficientes: xenoinjertos derivados de líneas celulares (CDX) subcutáneos y ortotópicos o diseminados, xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) subcutáneos, PDX en la cápsula subrenal (PDX-SRC), xenoinjertos ortotópicos derivados de pacientes (PDOX), xenoinjertos derivados de organoides (ODX) y PDX humanizados (huPDX). El panel inferior incluye plataformas inmunocompetentes y autóctonas: modelos sinogénicos, aloinjertos derivados de modelos de ratón genéticamente modificados (GDA) y modelos de ratón genéticamente modificados (GEMM). Para cada plataforma, las fases experimentales están codificadas por colores (aclimatación, recepción del injerto, cultivo de organoides, injerto y crecimiento, paso, humanización y tratamiento/obtención de datos; o cría, latencia tumoral/tratamiento/obtención de datos para modelos autóctonos), con duraciones totales aproximadas indicadas en semanas. Las ventajas y limitaciones específicas de cada plataforma se resumen en el panel derecho. Los cronogramas representan procedimientos operativos estándar implementados en Altogen Labs y son coherentes con los rangos publicados en el campo (https://altogenlabs.com/xenograft-models); las duraciones reales varían según el tipo de tumor, la cepa del huésped, el diseño del estudio y la cinética del injerto. BLI, imagen por bioluminiscencia; GvHD, enfermedad del injerto contra el huésped; HSC, célula madre hematopoyética; IO, inmuno-oncología; MRI, imagen por resonancia magnética; NSCLC, cáncer de pulmón de células no pequeñas; PBMC, célula mononuclear de sangre periférica; SC, subcutáneo; TME, microambiente tumoral; TNBC, cáncer de mama triple negativo. Haga clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
Figura 2: Flujo de trabajo oncológico preclínico integrado: desde in vitro eficacia mediante estudios que permiten el inicio de un nuevo fármaco en investigación (IND, por sus siglas en inglés). Esquema del proceso escalonado de desarrollo preclínico de fármacos, organizado en cuatro etapas secuenciales. in vitro la eficacia comprende la interacción con el blanco (IC50, KD), actividad antiproliferativa en paneles de líneas celulares, incluidos el NCI-60 y líneas específicas de enfermedades, células derivadas de pacientes (PDC), ensayos mecanicistas y de vías, modelos tridimensionales y organoides tumorales derivados de pacientes (PDTO), ensayos de migración e invasión, perfilado de citocinas e inmunológico, angiogénesis y ensayos de células madre cancerosas, ensayos clonogénicos, perfilado de selectividad, ensayos de co-cultivo inmune, modelado de resistencia, identificación de biomarcadores, perfilado de expresión del blanco, lecturas de biomarcadores farmacodinámicos y estudios de combinación. in vivo CDX abarca modelos CDX subcutáneos, ortotópicos y diseminados o sistémicos para la optimización de la dosis, la caracterización de PK/PD, la evaluación del volumen tumoral y de la inhibición del crecimiento tumoral (TGI), la clasificación de respuestas parciales y completas (RP/RC), los parámetros de supervivencia (OS, EFS, TTE), la imagenología multimodal (BLI/IVIS, MRI, PET/CT), los indicadores de tolerabilidad incluyendo la pérdida de peso corporal (PWC) y signos clínicos, los parámetros moleculares (IHC, ELISA, WES, citometría de flujo, RNA-seq, conteo de metástasis) y la enumeración de células tumorales circulantes (CTC). Avanzado in vivo plataformas incluyen PDX subcutáneos y ortotópicos, PDX en la cápsula subrenal (SRC), PDX humanizados, modelos síngeños para evaluación comparativa en inmuno-oncología, GEMM y GDA, ODX, modelos de xenoinjerto no roedores, ensayos de fibra hueca (HFA), ensayos clínicos en ratones con PDX (MCT) y modelos de resistencia o recaída. Los estudios para habilitación de IND comprenden toxicología GLP de dosis única y repetida, toxicocinética, farmacología de seguridad, tolerancia local, genotoxicidad, inmunotoxicidad, toxicidad reproductiva y del desarrollo, proyección de la primera dosis en humanos (FIH), evaluación de liberación de citoquinas y evaluación de fototoxicidad según criterios de riesgo. La caracterización paralela de química, fabricación y controles (CMC) y de absorción, distribución, metabolismo y excreción/farmacocinética (ADME/PK) incluye modelado in silico PBPK e IVIVE, solubilidad y estabilidad, permeabilidad y efлюjo por glicoproteína P (P-gp), inhibición e inducción del citocromo P450 (CYP), y ensayos metabólicos in vivo PK, unión a proteínas plasmáticas, modelado exposición-respuesta, distribución tisular, predicción de PK humana, identificación de metabolitos y evaluación del riesgo de interacciones medicamentosas (DDI). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Divulgaciones
El autor está empleado por Altogen Labs (Austin, TX, USA), una organización de investigación contratista que ofrece servicios de investigación oncológica preclínica. Figura 1 y Figura 2 son esquemas originales creados por el autor. Las figuras incorporan cronogramas y flujos de trabajo derivados de los procedimientos operativos estándar de Altogen Labs. No se declara ningún conflicto de intereses.
Referencias
- Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
- Islami F, Wiese D, Schafer EJ, Sung H, Jemal A. Stage-specific cancer survival in Black and White persons by urbanicity of county of residence, United States, 2015-2021. Cancer. 2025:e70073.
- Johnson JI, Decker S, Zaharevitz D, et al. Relationships between drug activity in NCI preclinical in vitro and in vivo models and early clinical trials. Br J Cancer. 2001;84(10):1424-1431.
- Voskoglou-Nomikos T, Pater JL, Seymour L. Clinical predictive value of the in vitro cell line, human xenograft, and mouse allograft preclinical cancer models. Clin Cancer Res. 2003;9(11):4227-4239.
- Jung J. Human tumor xenograft models for preclinical assessment of anticancer drug development. Toxicol Res. 2014;30(1):1-5.
- Liu Y, Wu W, Cai C, et al. Patient-derived xenograft models in cancer therapy: technologies and applications. Signal Transduct Target Ther. 2023;8:160.
- Okada S, Vaeteewoottacharn K, Kariya R. Application of highly immunocompromised mice for the establishment of patient-derived xenograft (PDX) models. Cells. 2019;8(8):889.
- Blanchard Z, Brown EA, Ghazaryan A, et al. PDX models for functional precision oncology and discovery science. Nat Rev Cancer. 2025;25(3):153-166.
- Shultz LD, Brehm MA, Garcia-Martinez JV, et al. Humanized mice for immune system investigation: progress, promise and challenges. Nat Rev Immunol. 2012;12(11):786-798.
- Hidalgo M, Amant F, Biankin AV, et al. Patient-derived xenograft models: an emerging platform for translational cancer research. Cancer Discov. 2014;4(9):998-1013.
- Dobrolecki LE, Airhart SD, Alferez DG, et al. Patient-derived xenograft (PDX) models in basic and translational breast cancer research. Cancer Metastasis Rev. 2016;35(4):547-573.
- Gao H, Korn JM, Ferretti S, et al. High-throughput screening using patient-derived tumor xenografts to predict clinical trial drug response. Nat Med. 2015;21(11):1318-1325.
- Izumchenko E, Paz K, Ciznadija D, Sloma I, Katz A, Vasquez-Dunddel D, et al. Patient-derived xenografts effectively capture responses to oncology therapy in a heterogeneous cohort of patients with solid tumors. Ann Oncol. 2017;28(10):2595-2605.
- Khanna C, Hunter K. Modeling metastasis in vivo. Carcinogenesis. 2005;26(3):513-523.
- Ribatti D. The chick embryo chorioallantoic membrane (CAM) assay. Reprod Toxicol. 2017;70:97-101.
- Fazio M, Ablain J, Chuan Y, et al. Zebrafish patient avatars in cancer biology and precision cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2020;20(5):263-273.
- Drost J, Clevers H. Organoids in cancer research. Nat Rev Cancer. 2018;18(7):407-418.
- Conte N, Mason JC, Halmagyi C, et al. PDX Finder: a portal for patient-derived tumor xenograft model discovery. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D1073-D1079.
- Meehan TF, Conte N, Goldstein T, et al. PDX-MI: minimal information for patient-derived tumor xenograft models. Cancer Res. 2017;77(21):e62-e66.
- Stripecke R, Münz C, Schuringa JJ, et al. Innovations, challenges, and minimal information for standardization of humanized mice. EMBO Mol Med. 2020;12(7):e8662.
- Brehm MA, Wiles MV, Greiner DL, et al. Generation of improved humanized mouse models for human infectious diseases. J Immunol Methods. 2014;410:3-17.
- King MA, Covassin L, Brehm MA, et al. Human peripheral blood leucocyte non-obese diabetic-severe combined immunodeficiency interleukin-2 receptor gamma chain gene mouse model of xenogeneic graft-versus-host-like disease and the role of host major histocompatibility complex. Clin Exp Immunol. 2009;157(1):104-118.
- Percie du Sert N, Hurst V, Ahluwalia A, et al. The ARRIVE guidelines 2.0: updated guidelines for reporting animal research. Br J Pharmacol. 2020;177(16):3617-3624.
- Sajjad H, Imtiaz S, Noor T, et al. Cancer models in preclinical research: a chronicle review of advancement in effective cancer research. Anim Models Exp Med. 2021;4(2):87-103.
- Mosely SI, Prime JE, Sainson RC, et al. Rational selection of syngeneic preclinical tumor models for immunotherapeutic drug discovery. Cancer Immunol Res. 2017;5(1):29-41.
- Flanagan SP. "Nude", a new hairless gene with pleiotropic effects in the mouse. Genet Res. 1966;8(3):295-309.
- Rygaard J, Povlsen CO. Heterotransplantation of a human malignant tumour to "Nude" mice. Acta Pathol Microbiol Scand. 1969;77(4):758-760.
- Chen J, Liao S, Xiao Z, et al. The development and improvement of immunodeficient mice and humanized immune system mouse models. Front Immunol. 2022;13:1007579.
- Shoemaker RH. The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen. Nat Rev Cancer. 2006;6(10):813-823.
- Barretina J, Caponigro G, Stransky N, et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity. Nature. 2012;483(7391):603-607.
- Liu M, Yang X. Patient-derived xenograft models: current status, challenges, and innovations in cancer research. Genes Dis. 2025;12(5):101520.
- Rubio-Viqueira B, Jimeno A, Cusatis G, et al. An in vivo platform for translational drug development in pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2006;12(15):4652-61.
- Bertotti A, Migliardi G, Galimi F, et al. A molecularly annotated platform of patient-derived xenografts ("xenopatients") identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer. Cancer Discov. 2011;1(6):508-23.
- Sartore-Bianchi A, Lonardi S, Martino C, et al. Pertuzumab and trastuzumab emtansine in patients with HER2-amplified metastatic colorectal cancer: the phase II HERACLES-B trial. ESMO Open. 2020;5(5):e000911.
- Ovcharenko D, Chitjian C, Kashkin A, et al. Two dichloric compounds inhibit in vivo U87 xenograft tumor growth. Cancer Biol Ther. 2019;20(9):1281-1289.
- Hernandez MC, Bergquist JR, Leiting JL, et al. Patient-derived xenografts can be reliably generated from patient clinical biopsy specimens. J Gastrointest Surg. 2019;23(4):818-824.
- Noto FK, Sangodkar J, Adedeji BT, et al. The SRG rat, a Sprague-Dawley Rag2/Il2rg double-knockout validated for human tumor oncology studies. PLoS One. 2020;15(10):e0240169.
- De La Rochere P, Guil-Luna S, Decaudin D, et al. Humanized mice for the study of immuno-oncology. Trends Immunol. 2018;39(9):748-763.
- Hoffman RM. Patient-derived orthotopic xenografts: better mimic of metastasis than subcutaneous xenografts. Nat Rev Cancer. 2015;15(8):451-2.
- Okano M, Oshi M, Butash A, et al. Orthotopic implantation achieves better engraftment and faster growth than subcutaneous implantation in breast cancer patient-derived xenografts. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2020;25(1):27-36.
- Scott CL, Becker MA, Haluska P, et al. Patient-derived xenograft models to improve targeted therapy in epithelial ovarian cancer treatment. Front Oncol. 2013;3:295.
- De Vleeschauwer SI, van de Ven M, Oudin A, et al. OBSERVE: guidelines for the refinement of rodent cancer models. Nat Protoc. 2024;19(9):2571-2596.
- Meric-Bernstam F, Lloyd MW, Koc S, et al. Assessment of patient-derived xenograft growth and antitumor activity: the NCI PDXNet consensus recommendations. Mol Cancer Ther. 2024;23(7):924-938.
- Woo XY, Giordano J, Srivastava A, et al.; PDXNET Consortium; EurOPDX Consortium. Conservation of copy number profiles during engraftment and passaging of patient-derived cancer xenografts. Nat Genet. 2021;53(1):86-99.
- Hynds RE, Huebner A, Pearce DR, et al. Representation of genomic intratumor heterogeneity in multi-region non-small cell lung cancer patient-derived xenograft models. Nat Commun. 2024;15(1):4653.
- Wunderlich M, Chou FS, Sexton C, et al. Improved multilineage human hematopoietic reconstitution and function in NSGS mice. PLoS One. 2018;13(12):e0209034.
- Chiorazzi M, Martinek J, Krasnick B, et al. Autologous humanized PDX modeling for immuno-oncology recapitulates features of the human tumor microenvironment. J Immunother Cancer. 2023;11(7):e006921.
- Phoon YP, Lopes JE, Pfannenstiel LW, et al. Autologous human preclinical modeling of melanoma interpatient clinical responses to immunotherapeutics. J Immunother Cancer. 2024;12(4):e008066.
- Tsimafeyeu I, Makhov P, Ovcharenko D, et al. A novel anti-FGFR1 monoclonal antibody OM-RCA-01 exhibits potent antitumor activity and enhances the efficacy of immune checkpoint inhibitors in lung cancer models. Immunooncol Technol. 2024;23:100725.
- Jespersen H, Lindberg MF, Donia M, et al. Clinical responses to adoptive T-cell transfer can be modeled in an autologous immune-humanized mouse model. Nat Commun. 2017;8(1):707.
- Morton JJ, Bird G, Refaeli Y, et al. Humanized mouse xenograft models: narrowing the tumor-microenvironment gap. Cancer Res. 2016;76(21):6153-6158.
- Fløe LVB, Pedersen MG, Møller BK. Animal models in preclinical evaluation of CAR-T cell therapy: advantages and limitations. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2025;1880(6):189455.
- Andreu-Sanz D, Gregor L, Carlini E, et al. Predictive value of preclinical models for CAR-T cell therapy clinical trials: a systematic review and meta-analysis. J Immunother Cancer. 2025;13(6):e011698.
- Duncan BB, Dunbar CE, Ishii K. Applying a clinical lens to animal models of CAR-T cell therapies. Mol Ther Methods Clin Dev. 2022;27:17-31.
- Yang J, Wu T, Xue F, et al. TRANSPIRE-DRP: a deep learning framework for translating patient-derived xenograft drug response to clinical patients via domain adaptation. J Transl Med. 2025;23(1):1340.
- Tosca EM, Ronchi D, Rocchetti M, et al. Predicting tumor volume doubling time and progression-free survival in untreated patients from patient-derived-xenograft (PDX) models: a translational model-based approach. AAPS J. 2024;26(5):92.
- Ovcharenko D, Mukhin D, Ovcharenko G. Alternative cancer therapeutics: unpatentable compounds and their potential in oncology. Pharmaceutics. 2024;16(9):1237.
- Altogen Labs. Xenograft models in oncology: CDX, PDX, organoids, and humanized immuno-oncology platforms. Austin (TX): Altogen Labs; https://altogenlabs.com/xenograft-models/
- Sirotkin AV, Ovcharenko D, Mlyncek M. Identification of protein kinases that control ovarian hormone release by selective siRNAs. J Mol Endocrinol. 2010;44(1):45-53.