Artículo de revisión

Biomateriales inteligentes para la regeneración ósea: desde la modulación del microambiente hasta la terapia personalizada

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DOI:

10.3791/71939

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8 de septiembre de 2026

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1Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

En este artículo

Resumen

Esta revisión resume estrategias inteligentes de biomateriales para la regeneración ósea, centrándose en la modulación del microentorno, la respuesta a estímulos, la inmunoingeniería, la impresión 3D/4D, el diseño asistido por inteligencia artificial y los desafíos de traslación en la reparación ósea personalizada.

Resumen

La rápida evolución de los biomateriales inteligentes ha abierto nuevas vías terapéuticas para defectos óseos complejos, fracturas con consolidación defectuosa y reconstrucciones tras la resección de tumores. Los sustitutos óseos convencionales suelen presentar bioactividad insuficiente, inadecuación mecánica y carencia de capacidad para modular el microentorno de curación. En contraste, los biomateriales inteligentes pueden ajustar dinámicamente sus propiedades fisicoquímicas en respuesta a estímulos externos (luz, electricidad, campos magnéticos o fuerzas mecánicas) o a señales internas (ROS, pH o actividad enzimática), lo que permite un control preciso sobre el comportamiento celular y la dinámica del microentorno local. Los avances recientes en materiales inmunoingenierizados, especialmente aquellos diseñados para polarizar los macrófagos hacia un fenotipo M2 proregenerativo, han mostrado potencial para atenuar la inflamación y acelerar la osteogénesis. Paralelamente, las tecnologías de impresión 3D/4D permiten un control programable de la arquitectura del andamio, los perfiles de degradación y la distribución espacial de factores bioactivos, apoyando así estrategias terapéuticas personalizadas. El descubrimiento de materiales guiado por inteligencia artificial y la optimización estructural amplían aún más el espacio de diseño para biomateriales de próxima generación y alto rendimiento en la reparación ósea. Esta revisión ofrece una síntesis integral de los progresos recientes en biomateriales inteligentes para la regeneración ósea, con énfasis en mecanismos de respuesta a estímulos, estrategias inmunomoduladoras, tecnologías avanzadas de fabricación y diseño asistido por IA, y destaca los principales obstáculos y las direcciones futuras para su traslación clínica. En esta revisión, el término biomaterial inteligente se utiliza como un concepto general; biomaterial sensible a estímulos denota la subclase que responde a un estímulo externo (luz, magnético, eléctrico, mecánico, pH, ROS o enzimático); e inteligente se considera sinónimo de inteligente. Estos términos no se usan indistintamente.

Introducción

Las grandes lesiones óseas, las pseudartrosis por fracturas y la reconstrucción tras la resección tumoral siguen siendo algunos de los desafíos más difíciles en ortopedia, causando una morbilidad y discapacidad sustanciales a nivel mundial1,2. Aunque los enfoques terapéuticos tradicionales —incluyendo injertos autólogos, injertos alogénicos, implantes metálicos y biocerámicas convencionales— han mejorado en cierta medida los resultados clínicos, aún están limitados por la escasez de sitios donantes, el rechazo inmunológico, el riesgo de infección, la bioactividad insuficiente y la capacidad limitada para modular el microentorno regenerativo complejo3,4,5. Estas limitaciones resultan particularmente evidentes en defectos segmentarios extensos, en la pérdida ósea asociada a inflamación y en situaciones que requieren una reconstrucción estructural personalizada, donde los materiales convencionales ya no pueden satisfacer las demandas de una reparación precisa y una regeneración funcional6.

Los avances rápidos en la ingeniería de tejidos óseos han catalizado la aparición de biomateriales inteligentes. A diferencia de los materiales estáticos, los biomateriales inteligentes pueden ajustar dinámicamente sus propiedades fisicoquímicas en respuesta a estímulos externos como la luz, campos eléctricos o magnéticos, y fuerzas mecánicas, o a señales patológicas internas que incluyen especies reactivas de oxígeno (ROS), pH ácido o actividad enzimática anómala3,7,8,9,10. Esta capacidad de respuesta permite la modulación precisa de los comportamientos celulares, las cascadas inflamatorias y los procesos regenerativos. Paralelamente, el auge de la inmunoingeniería ha introducido materiales capaces de coordinar la polarización de macrófagos, la función de linfocitos T y las redes de citoquinas, permitiendo así la regulación fase-específica de la inflamación, la reparación y el remodelado para mejorar notablemente la cicatrización ósea4,11. Los avances en impresión 3D/4D permiten además un control personalizable sobre la arquitectura del andamiaje, las propiedades mecánicas, la distribución espacial de factores bioactivos e incluso la transformación dinámica de la forma, lo que apoya estrategias terapéuticas altamente personalizadas11,12,13. Además, la integración de la inteligencia artificial (AI) en la selección de materiales, la optimización estructural y el diseño individualizado está acelerando el ciclo de desarrollo de biomateriales inteligentes de nueva generación para la regeneración ósea14 (Figura 1).

A pesar de estos avances prometedores en estudios preclínicos y animales, persisten barreras significativas que dificultan la traducción clínica. Estas incluyen la complejidad inherente de la respuesta múltiple a estímulos in vivo, la falta de coincidencia entre la cinética de degradación del material y la secuencia temporal de la regeneración ósea, la inestabilidad de las funciones inmunomoduladoras, los desafíos en la fabricación a escala y la ausencia de marcos regulatorios estandarizados15. Por lo tanto, es esencial una síntesis sistemática de las estrategias actuales de diseño, los mecanismos de respuesta a estímulos, los enfoques inmunomoduladores y las tecnologías avanzadas de fabricación para elucidar los principios subyacentes y orientar el progreso traslacional.

Sobre la base de estas consideraciones, proponemos que el diseño de biomateriales inteligentes debe alinearse con las tres etapas consecutivas de la cicatrización de lesiones óseas: inflamación, reparación y remodelación, en lugar de ofrecer una función única y estática durante todo el proceso de curación. Por lo tanto, nuestra discusión se centra principalmente en varios aspectos: (i) las necesidades biológicas en cada etapa de la cicatrización ósea y los principios de diseño relevantes para los biomateriales inteligentes; (ii) las reacciones químicas clave y las señales físicas que pueden activarse según sea necesario; (iii) plataformas de fabricación y computacionales que apoyan aplicaciones personalizadas (impresión 3D/4D, diseño asistido por IA, órganos-en-un-chip); y (iv) las barreras para la traslación clínica que deben superarse antes de su aplicación. A diferencia de revisiones recientes que clasifican los materiales según su composición química o aplicación, esta revisión se caracteriza por un marco de diseño alineado con las etapas de cicatrización y compara claramente los niveles de evidencia para cada tipo de material, que van desde estudios in vitro hasta ensayos en animales grandes e incluso estudios clínicos.

Revisión y perspectiva

Base biológica de la cicatrización ósea y regulación del microentorno
La cicatrización ósea es un proceso regenerativo altamente coordinado que avanza a través de fases superpuestas de inflamación, reparación del tejido y remodelación. Estas fases no son eventos independientes, sino un programa biológico continuo controlado por células inmunitarias, células osteogénicas, células vasculares, componentes de la matriz extracelular y señales bioquímicas y mecánicas locales16,17. En la fase inflamatoria temprana, la lesión del tejido inicia la formación de un hematoma y la rápida reclutación de neutrófilos y macrófagos. Estas células eliminan el tejido necrótico y liberan mediadores inflamatorios, incluyendo el factor de necrosis tumoral, interleucina-1 e interleucina-6, que ayudan a iniciar el crecimiento vascular y reclutar células osteoprogenitoras al sitio de la lesión18,19,20. Esta respuesta inflamatoria temprana es necesaria para iniciar la reparación, pero su duración e intensidad deben estar estrictamente controladas. Una inflamación excesiva o persistente puede alterar la diferenciación osteogénica, retrasar la angiogénesis y contribuir a la no unión o a una regeneración defectuosa (Figura 2).

A medida que la inflamación se resuelve, la reparación ósea entra en una fase reparativa caracterizada por la actividad coordinada de condrocitos, fibroblastos, osteoblastos, células madre mesenquimales y células endoteliales. Durante esta fase, la formación del callo cartilaginoso, el depósito de matriz extracelular, la angiogénesis y la mineralización conectan progresivamente el defecto y establecen una plantilla estructural para la formación de nuevo hueso16,21. Los factores de crecimiento, como las proteínas morfogenéticas óseas y el factor de crecimiento endotelial vascular, son fundamentales en este proceso porque favorecen el compromiso osteogénico y la neovascularización22,23. La fase final de remodelación implica el reemplazo del tejido de reparación inmaduro por hueso maduro mediante la formación equilibrada de matriz mediada por osteoblastos y la reabsorción mediada por osteoclastos17,24. Esta etapa puede continuar durante meses o años y es esencial para restaurar la arquitectura ósea y la resistencia mecánica.

El microambiente inmunitario es cada vez más reconocido como un determinante importante de la calidad de la regeneración ósea. Los macrófagos son particularmente importantes porque su fenotipo cambia dinámicamente durante la cicatrización. Los macrófagos tipo M1 favorecen la defensa temprana, la eliminación de desechos y la señalización inflamatoria, mientras que los macrófagos tipo M2 promueven la resolución de la inflamación, la angiogénesis, la diferenciación osteogénica y la remodelación del tejido25,26,27. Los linfocitos T también contribuyen a este proceso. Las células T reguladoras pueden suprimir la activación inmunitaria excesiva y establecer un entorno regenerativo permisivo, mientras que los linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺ influyen en la actividad de los macrófagos, la formación vascular y el metabolismo óseo28,29,30. Por lo tanto, la reparación ósea exitosa depende no solo de la estimulación osteogénica, sino también de una regulación inmunitaria coordinada.

Los biomateriales inteligentes están especialmente posicionados para interactuar con este microentorno complejo. A diferencia de los andamios pasivos, que principalmente proporcionan soporte estructural, los biomateriales inteligentes pueden diseñarse para regular la química superficial, la topografía, la rigidez, la porosidad, el comportamiento de degradación y la liberación de factores bioactivos en respuesta a las necesidades biológicas del sitio de la lesión. Los grupos funcionales superficiales, la humectabilidad y la arquitectura a escala nano/micro pueden influir en el reconocimiento, la adhesión, la expansión y la polarización de los macrófagos, promoviendo así una transición desde una inflamación prolongada hacia un estado inmunitario proregenerativo31,32. Mientras tanto, la rigidez de la matriz, el módulo elástico, la arquitectura de los poros y los gradientes bioquímicos espaciales pueden modular la adhesión, la migración y la diferenciación osteogénica de las células madre mesenquimales33,34. Las redes de poros interconectados además favorecen la invasión vascular, la difusión de nutrientes y la penetración del hueso trabecular35. Por lo tanto, el principio central del diseño de biomateriales inteligentes consiste en alinear las propiedades del material con los requisitos temporales y espaciales de la cicatrización ósea.

Los eventos biológicos descritos anteriormente imponen restricciones de diseño explícitas y resueltas en el tiempo sobre los biomateriales inteligentes. En primer lugar, la fase inflamatoria exige que los biomateriales minimicen la respuesta al cuerpo extraño y activen activamente la resolución de la inflamación, lo que ha motivado la incorporación de captadores de especies reactivas de oxígeno (por ejemplo, nanopartículas de ceria, hidrogeles conjugados con TEMPO), liberación antiinflamatoria sensible al pH (por ejemplo, enlaces tipo base de Schiff que se escinden a pH entre 5,5 y 6,5 en el microambiente ácido de la herida) y químicas superficiales inmunomoduladoras que dirigen el reclutamiento de macrófagos hacia un fenotipo pro-resolutivo. En segundo lugar, la fase reparadora requiere una liberación sostenida y con patrón espacial de señales osteogénicas y angiogénicas, lo que ha llevado al desarrollo de microesferas cargadas con factores de crecimiento, sistemas de liberación basados en afinidad (por ejemplo, péptidos que se unen a heparina para BMP-2) y sustratos con patrones electrostáticos que orientan la alineación de las células madre mesenquimales (MSC). En tercer lugar, la fase de remodelación exige compatibilidad mecánica con el hueso huésped y degradación bajo demanda, lo que impulsa el desarrollo de hidrogeles dinámicos rígidos a blandos, andamios recubiertos de minerales y geometrías impresas en 4D adaptativas al estrés. Es importante destacar que estas tres reglas de diseño no son independientes: un material que resuelve la inflamación tempranamente no será efectivo en la fase reparadora si ya se ha degradado. Este acoplamiento temporal constituye el desafío central de diseño que motiva el concepto de biomaterial inteligente y que distingue esta revisión de las evaluaciones estáticas de biomateriales.

Otra consideración de diseño es la variabilidad específica del paciente en las trayectorias de curación, determinada por la edad, el sexo, las comorbilidades (osteoporosis, diabetes, tabaquismo), los polimorfismos genéticos en las vías de BMP y VEGF, y la geometría del defecto. Esta variabilidad constituye la justificación para los sistemas biomateriales personalizados y de bucle cerrado descritos en la sección de tecnologías emergentes y traslación clínica, en los cuales el monitoreo en tiempo real de biomarcadores de curación (por ejemplo, pH, temperatura, actividad enzimática) desencadena la liberación a demanda de factores de crecimiento o adapta las propiedades mecánicas.

Finalmente, las reglas de diseño derivadas de la biología deben compararse explícitamente con la base de evidencia para cada clase de material. Por lo tanto, las siguientes secciones adoptan a lo largo una estructura de regla de diseño → ejemplo de material → nivel de evidencia (in vitro/animal pequeño/animal grande/clínica), abordando una brecha clave en las revisiones actuales sobre biomateriales inteligentes.

Biomateriales inteligentes sensibles a estímulos para la regeneración ósea
Los biomateriales sensibles a estímulos representan una clase importante de biomateriales inteligentes porque pueden convertir señales físicas externas o señales patológicas endógenas en respuestas programables del material. Estas respuestas pueden incluir cambios en la velocidad de degradación, propiedades mecánicas, características de la superficie, liberación de fármacos, presentación de factores de crecimiento o interacciones celulares3,15,36,37 (Figura 3). En la regeneración ósea, esta propiedad es particularmente valiosa porque el microentorno del defecto cambia sustancialmente con el tiempo. Las lesiones inflamatorias iniciales pueden contener especies reactivas de oxígeno en exceso, pH ácido y enzimas proteolíticas, mientras que las etapas posteriores de reparación requieren angiogénesis, diferenciación osteogénica, deposición mineral y remodelado mecánico. Por lo tanto, los materiales sensibles a estímulos pueden proporcionar una regulación adaptada a cada fase en lugar de un soporte estático.

Los biomateriales que responden a estímulos externos se activan mediante estímulos físicos aplicados, incluyendo luz, estimulación eléctrica, campos magnéticos, ultrasonido, carga mecánica y señales piezoeléctricas. Los sistemas sensibles a la luz, especialmente los materiales sensibles al infrarrojo cercano, han recibido considerable atención porque la luz infrarroja cercana puede desencadenar conversión fototérmica, reacciones fotoquímicas y liberación controlada de moléculas terapéuticas38,39,40. En defectos óseos complicados por resección tumoral o infección, los materiales fototérmicos pueden proporcionar funciones duales: ablación local del tumor o actividad antibacteriana, seguida de la promoción de la reparación ósea15,40. Sin embargo, esta estrategia también enfrenta desafíos de traslación. La penetración de la luz es limitada en tejidos profundos, la dosis térmica debe controlarse cuidadosamente para evitar daños colaterales, y la implementación clínica requiere la integración de dispositivos ópticos en procedimientos quirúrgicos o en flujos de trabajo postoperatorios41. Por lo tanto, los sistemas sensibles a la luz pueden ser más adecuados para defectos superficiales, expuestos quirúrgicamente o accesibles mediante dispositivos.

Los biomateriales eléctricos y piezoeléctricos se inspiran en las propiedades electro-mecánicas naturales del hueso. El hueso es un tejido mecanosensible, y la carga mecánica puede generar señales bioeléctricas que influyen en la remodelación ósea y el mantenimiento de la masa ósea42. Los polímeros conductores, los nanomateriales basados en carbono y los andamios eléctricamente activos pueden modular el potencial de la membrana celular, la señalización intracelular, la diferenciación osteogénica y la mineralización43,44,45. Los biomateriales piezoeléctricos amplían aún más la conexión entre la regulación mecánica y eléctrica al convertir la deformación en estimulación eléctrica localizada46,47. Esto es altamente relevante para defectos portantes de carga, en los que el movimiento fisiológico y el estrés mecánico forman parte del entorno de curación. Al integrar soporte mecánico con regulación bioeléctrica, estos materiales podrían potenciar la osteogénesis sin depender completamente de factores de crecimiento solubles. No obstante, la intensidad y duración de la estimulación, la compatibilidad del dispositivo y la seguridad a largo plazo requieren una optimización cuidadosa antes de su traslación clínica.

Los biomateriales sensibles al campo magnético ofrecen otra vía para la regulación remota y controlada espacialmente. Al incorporar nanopartículas magnéticas, como componentes basados en óxido de hierro, andamios o hidrogeles pueden responder a campos magnéticos externos, permitiendo la administración dirigida de fármacos, la mejora del reclutamiento celular, la angiogénesis potenciada y la estimulación osteogénica43,48. En comparación con los sistemas sensibles a la luz, la estimulación magnética puede ofrecer una mayor penetración en los tejidos y un control remoto no invasivo. Sin embargo, se debe evaluar minuciosamente la dosis, distribución, degradación y retención a largo plazo de las partículas magnéticas. Los materiales sensibles a estímulos mecánicos también son muy relevantes para la reparación ósea. Al ajustar la rigidez, elasticidad, geometría de los poros y arquitectura de la superficie, estos sistemas pueden imitar el microentorno mecánico del hueso nativo y activar las vías de mecanotransducción implicadas en la diferenciación osteogénica45,49. En conjunto, los materiales sensibles a estímulos externos proporcionan un alto control temporal, pero su éxito depende de parámetros de estimulación seguros, integración de dispositivos, reproducibilidad y cumplimiento por parte del paciente.

Los biomateriales internamente sensibles se activan mediante señales patológicas o regenerativas presentes en el microentorno local. Los materiales sensibles a las especies reactivas de oxígeno son particularmente importantes porque el estrés oxidativo excesivo es común en procesos inflamatorios crónicos, osteoporosis, defectos óseos asociados a tumores y cicatrización deficiente50,51. La acumulación persistente de especies reactivas de oxígeno daña las células, interrumpe la señalización osteogénica y altera el equilibrio entre la formación y la reabsorción ósea. Mediante la incorporación de enlaces lábiles a la oxidación, entrecruzadores degradables por especies reactivas de oxígeno o nanoestructuras cargadas con antioxidantes, estos materiales pueden degradarse selectivamente o liberar agentes terapéuticos en entornos oxidativos52,53. Los hidrogeles y nanopartículas sensibles a las especies reactivas de oxígeno han demostrado tener potencial para reducir la inflamación, restablecer la señalización osteogénica y potenciar la actividad de los osteoblastos54.

Los biomateriales sensibles al pH están diseñados para aprovechar los microentornos ácidos presentes en lesiones óseas asociadas a inflamación, infección o tumores. Los componentes inorgánicos, los sistemas de fosfato de calcio, las redes poliméricas y los hidrogeles pueden diseñarse para disolverse, hincharse o liberar fármacos preferentemente en condiciones ligeramente ácidas55,56,57,58. Esto permite la administración localizada de agentes antibacterianos, fármacos antitumorales, antioxidantes, factores de crecimiento o moléculas osteogénicas, limitando al mismo tiempo la liberación innecesaria en tejidos sanos. Los biomateriales sensibles a enzimas se dirigen a la actividad proteolítica elevada, particularmente a las metaloproteinasas de matriz, que participan en la remodelación de la matriz extracelular y en la reparación tisular. Mediante la incorporación de entrecruzadores o secuencias peptídicas escindibles por enzimas, los hidrogeles y andamios pueden liberar factores osteogénicos o inmunomoduladores según sea necesario, manteniendo al mismo tiempo el soporte estructural durante las primeras etapas de la curación59,60,61. En comparación con los sistemas sensibles a estímulos externos, los materiales sensibles internamente se asemejan a plataformas de circuito cerrado, ya que se activan mediante señales asociadas a la enfermedad o a la reparación. Sin embargo, la heterogeneidad del microentorno, la variabilidad entre pacientes, la intensidad insuficiente del estímulo y la estabilidad a largo plazo siguen siendo obstáculos importantes10,62. Las principales estrategias de biomateriales sensibles a estímulos discutidas anteriormente se resumen en Tabla 1.

Estrategias de inmunoingeniería para la regeneración ósea
La inmunoingeniería se ha convertido en una estrategia central en el diseño de biomateriales inteligentes porque el sistema inmunitario regula activamente cada etapa de la cicatrización ósea. El objetivo de los biomateriales inmunoingenierizados no es simplemente suprimir la inflamación, sino guiar las respuestas inmunitarias de manera específica según la fase. Un andamio inmunomodulador bien diseñado debe permitir una inflamación protectora temprana, prevenir el daño inflamatorio crónico, promover la transición hacia la reparación del tejido y apoyar la osteogénesis y la angiogénesis4,63. Este concepto es particularmente importante en defectos grandes, defectos asociados a infecciones, cicatrización comprometida relacionada con la edad y pérdida ósea inflamatoria, donde la disregulación inmunitaria a menudo compromete la regeneración.

Los macrófagos son los blancos inmunitarios más ampliamente estudiados en biomateriales regenerativos óseos. Durante la fase temprana de reparación, los macrófagos tipo M1 secretan citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral-α, interleucina-1 e interleucina-6. Estas citoquinas contribuyen a la eliminación de patógenos, la remoción de tejido necrótico y el reclutamiento de células reparadoras64,65,66. Sin embargo, una activación persistente tipo M1 puede amplificar la inflamación, inhibir la diferenciación osteogénica y comprometer la vascularización. A medida que avanza la cicatrización, los macrófagos normalmente cambian hacia un fenotipo reparador tipo M2, caracterizado por la secreción de interleucina-10, factor de crecimiento transformante-β, factor de crecimiento endotelial vascular y proteínas morfogenéticas óseas63,67,68. Estos mediadores favorecen la resolución de la inflamación, la reconstrucción de la matriz, la angiogénesis y la formación de nuevo hueso. Por lo tanto, una polarización oportuna y adecuadamente regulada hacia el fenotipo tipo M2 es un determinante clave del éxito de la reparación, mientras que una predominancia prolongada de M1 se asocia con retraso en la cicatrización y pseudartrosis69,70,71. Los biomateriales inteligentes pueden influir en el comportamiento de los macrófagos mediante múltiples señales a nivel del material. La carga superficial, la densidad de grupos funcionales, la humectabilidad, la rigidez, la rugosidad y la topografía a nano/microescala pueden afectar la adhesión, la morfología, la extensión y el estado de activación de los macrófagos68,72,73. Por ejemplo, ciertas arquitecturas superficiales pueden reducir la activación inflamatoria excesiva mientras promueven un fenotipo reparador. Además, los biomateriales pueden diseñarse para liberar moléculas inmunomoduladoras, como interleucina-4, interleucina-13, microARNs u otros agentes bioactivos que refuercen la polarización tipo M274. Estas estrategias permiten que los biomateriales actúen como plataformas inmuno-instructivas en lugar de implantes inertes.

La regulación de citoquinas y quimioquinas amplía aún más el potencial de los biomateriales inmunoingenierizados. La cicatrización ósea requiere cambios dinámicos en las citoquinas: la señalización proinflamatoria temprana inicia la reparación, mientras que la señalización antiinflamatoria y proregenerativa posterior favorece la formación del tejido69,70,71. La liberación controlada de interleucina-4 o interleucina-13 puede reducir la inflamación persistente y promover la transición de los macrófagos hacia un fenotipo reparador74. La liberación secuencial de factor de crecimiento transformante-β, factor de crecimiento endotelial vascular y proteínas morfogenéticas óseas puede coordinar la reconstrucción de la matriz, la angiogénesis y la osteogénesis75,76. Este enfoque programado en el tiempo podría ser superior a la liberación continua de un solo factor, ya que refleja mejor la secuencia fisiológica de la curación ósea.

Las quimiocinas también son valiosas para reclutar células inmunitarias y progenitoras al sitio del defecto. La proteína quimioatractiva para monocitos-1 puede atraer macrófagos y células progenitoras mesenquimales mediante una señalización mediada por CCR2, apoyando así la modulación inmunitaria temprana y el inicio de la reparación77,78. La quimiocina con motivo C-X-C ligando 12 puede promover la migración de células madre y proporcionar una fuente sostenida de células para la osteogénesis79,80. Al crear gradientes espaciales de quimiocinas, los biomateriales pueden organizar activamente el reclutamiento celular en lugar de depender de la infiltración pasiva de células. Sin embargo, la modulación inmunitaria debe equilibrarse cuidadosamente. Una supresión excesiva de la inflamación temprana podría comprometer la eliminación del tejido dañado, mientras que una liberación descontrolada de quimiocinas podría prolongar la infiltración inmunitaria. De manera similar, una polarización excesiva o mal sincronizada hacia un fenotipo similar a M2 podría comprometer la vigilancia inmunitaria. Por lo tanto, los biomateriales inmunoingenierizados de próxima generación deben buscar una regulación inmunitaria dinámica, reversible y multitarget, integrando en un marco coordinado la modulación de macrófagos, el reclutamiento de células madre, la angiogénesis y la estimulación osteogénica81,82.

Investigaciones recientes en osteoinmunología han revisado sustancialmente el paradigma clásico M1/M2. Los fenotipos de macrófagos ahora se entienden como un continuo en lugar de estados discretos M1/M2, y estudios transcriptómicos unicelulares del callo de fractura han identificado al menos 5–7 subpoblaciones de macrófagos distintas desde el punto de vista transcripcional que surgen y desaparecen en diferentes momentos durante la cicatrización. Entre estas, las osteomacs—macrófagos residentes en el tejido que recubren las superficies óseas—desempeñan funciones no redundantes en el mantenimiento de los osteoblastos y se han propuesto como un blanco distinto para la inmunomodulación basada en biomateriales.

Además de los macrófagos, la respuesta inmunitaria durante la cicatrización ósea implica la actividad coordinada de neutrófilos, células dendríticas, linfocitos T y osteoclastos. Las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), durante la inflamación temprana, cuando están desreguladas, retrasan la transición M1→M2. Las células dendríticas conectan la inmunidad innata y adaptativa y modulan el reclutamiento de células madre mesenquimales (MSC). Los linfocitos T, particularmente los Treg, promueven la formación ósea mediante la señalización de IL-10 y CTLA-4, mientras que las células Th17 pueden favorecer la osteoclastogénesis. La heterogeneidad temporal de estas poblaciones sugiere un diseño inmunomodulador específico por etapas, no genérico.

Aunque se considera ampliamente que la transición M1→M2 es beneficiosa, evidencia reciente indica que una polarización excesiva o prolongada de tipo M2 puede comprometer la regeneración ósea. Los macrófagos M2 secretan TGF-β, IL-10 y PDGF, los cuales, cuando se mantienen en niveles elevados, se han asociado con la osificación heterotópica, la adipogénesis medular y la encapsulación fibrosa, en lugar de la integración ósea funcional. Esto resalta la necesidad de una inmunomodulación limitada en el tiempo, en la que el biomaterial active la resolución de la inflamación durante los primeros 7–10 días y luego deje de inducir la polarización M2, permitiendo así la transición natural hacia la fase de remodelación. Sugerimos que los futuros biomateriales inteligentes deberían incorporar interruptores integrados (por ejemplo, motivos inmunomoduladores degradables enzimáticamente) que eviten una polarización M2 sostenida más allá de la fase reparadora. Las estrategias de inmunoingeniería discutidas en esta sección se resumen en Tabla 2.

Impresión 3D/4D y reparación ósea personalizada
La regeneración ósea personalizada requiere biomateriales que satisfagan no solo las necesidades biológicas, sino también las características anatómicas y mecánicas de defectos individuales. La impresión tridimensional se ha convertido en una herramienta poderosa para este fin, ya que permite el diseño de andamios específicos para cada paciente basado en imágenes clínicas, reconstrucción digital y fabricación aditiva precisa83,84,85,86. La tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden utilizarse para reconstruir la geometría, curvatura, volumen y requisitos de carga de un defecto óseo. Estos datos pueden guiar entonces la fabricación de andamios que se ajusten a estructuras anatómicas irregulares y proporcionen el soporte mecánico adecuado85,86,87. Esto es particularmente importante para la reconstrucción mandibular, defectos segmentarios en huesos largos, reparación craneofacial y defectos tras la resección de tumores, donde la precisión anatómica influye fuertemente en los resultados funcionales.

A escala microscópica, la impresión 3D permite controlar el tamaño de los poros, la porosidad, la interconectividad de los poros y la arquitectura interna. Estos parámetros son fundamentales para la migración celular, la invasión vascular, la difusión de nutrientes, la eliminación de desechos y la deposición de nuevo hueso88. Las estructuras con gradiente pueden imitar la arquitectura heterogénea del hueso nativo, equilibrando regiones densas para soporte mecánico con regiones porosas para integración biológica89,90. Los andamios impresas biodegradables pueden reducir aún más las complicaciones a largo plazo asociadas con implantes metálicos permanentes, incluyendo el blindaje por estrés, la inflamación crónica y la necesidad de extracción secundaria91,92. Por lo tanto, la impresión 3D proporciona una plataforma para integrar precisión estructural con función biológica.

Otra ventaja importante de la impresión 3D es el control espacial sobre biomoléculas, células y composición de materiales. Factores de crecimiento como las proteínas morfogenéticas óseas y el factor de crecimiento endotelial vascular pueden incorporarse en regiones predeterminadas de un andamio para crear zonas funcionales que promuevan de manera coordinada la osteogénesis y la angiogénesis91,93. Esta estrategia es especialmente valiosa porque la regeneración ósea requiere vascularización y mineralización simultáneas. La administración organizada espacialmente puede dirigir diferentes comportamientos celulares en distintas regiones del andamio, imitando la organización cortical-trabecular del hueso nativo. Además, la impresión 3D permite la integración de múltiples materiales con diferentes tasas de degradación, valores de rigidez o funciones bioactivas, creando andamios que son tanto mecánicamente resistentes como biológicamente instructivos94.

La impresión 4D se basa en la impresión 3D al introducir cambios dependientes del tiempo en la estructura o función. Mediante el uso de polímeros con memoria de forma o materiales sensibles a estímulos, las estructuras impresas en 4D pueden modificar su configuración, rigidez, porosidad, comportamiento de degradación o cinética de liberación en respuesta a señales ambientales como la temperatura, el pH, iones, hidratación o fluidos corporales83,86,95. Esta capacidad de respuesta dinámica podría ser especialmente útil para defectos irregulares, implantes mínimamente invasivos y curación ósea por etapas. Por ejemplo, un andamio compacto podría implantarse a través de una ventana quirúrgica más pequeña y luego expandirse o adaptarse a la geometría del defecto in situ. De manera similar, un andamio impreso en 4D podría ajustar su comportamiento de liberación a medida que el microambiente cambia de una fase inflamatoria a una fase reparativa83,96. Sin embargo, la impresión 4D aún es menos madura clínicamente que la impresión 3D. La estabilidad dimensional a largo plazo, el comportamiento de respuesta predecible, la fabricación a escala, la esterilización, la fiabilidad mecánica y la bioseguridad deben evaluarse rigurosamente antes de una amplia traducción clínica83,84,97.

Tecnologías emergentes y traslación clínica
El desarrollo futuro de los biomateriales inteligentes está vinculado cada vez más a la inteligencia artificial, los sistemas de organoides, los modelos de hueso-en-un-chip y las tecnologías de monitoreo en tiempo real. La inteligencia artificial, especialmente el aprendizaje automático y el aprendizaje profundo, puede acelerar el descubrimiento de biomateriales mediante el análisis de grandes conjuntos de datos que relacionan la composición del material, la estructura, las propiedades mecánicas, el comportamiento de degradación y los resultados biológicos98,99. En lugar de depender únicamente de experimentación basada en ensayo y error, los modelos de aprendizaje automático pueden predecir materiales candidatos con biocompatibilidad favorable, potencial osteogénico, capacidad inmunorreguladora y rendimiento mecánico adecuado. La inteligencia artificial también puede contribuir a la optimización de andamios al integrar variables clínicas como el tipo de defecto, la edad del paciente, las comorbilidades, las características de imágenes y la carga mecánica esperada100,101,102. Esto podría permitir que el campo avance desde un diseño generalizado de andamios hacia una selección individualizada de materiales (Figura 4).

Las tecnologías de organoides y hueso-en-un-chip proporcionan plataformas más fisiológicamente relevantes para evaluar biomateriales inteligentes. Los cultivos tradicionales en dos dimensiones no pueden reproducir completamente las interacciones célula-célula, la arquitectura tridimensional, las redes similares a vasos sanguíneos, la regulación inmunitaria ni los gradientes mecánicos y bioquímicos dinámicos. Los organoides óseos y los sistemas microfluídicos de hueso-en-un-chip pueden modelar mejor la osteogénesis, la angiogénesis, las interacciones con células inmunitarias y las respuestas del material al tejido en condiciones controladas103,104. Estos sistemas podrían ser particularmente útiles para cribar formulaciones de biomateriales, probar combinaciones de fármacos o factores de crecimiento, y reducir la dependencia de experimentos iniciales en animales. Su potencial de alto rendimiento podría acelerar la optimización de sistemas complejos de biomateriales inteligentes102.

A pesar de los resultados preclínicos alentadores, solo una pequeña fracción de los biomateriales inteligentes ha llegado a ensayos clínicos en etapas avanzadas o a la comercialización. Tabla 3 resume el panorama actual de traslación, enumerando tecnologías representativas, su nivel más alto de evidencia preclínica, estado en ensayos clínicos (si lo hay) y los principales desafíos pendientes. Surgen dos patrones: (i) la estimulación mecánica y eléctrica son las únicas estrategias con aprobación regulatoria (por ejemplo, dispositivos de ultrasonido pulsado de baja intensidad (LIPUS) autorizados por la FDA, dispositivos PEMF autorizados por la FDA), mientras que las químicas sensibles (desencadenadas por pH, ERO o enzimas) permanecen principalmente en la etapa de estudios en animales pequeños; (ii) los productos combinados multifuncionales (por ejemplo, andamios impresos en 3D que liberan BMP) enfrentan las barreras regulatorias y de fabricación más altas debido a la complejidad de las vías de aprobación para productos combinados.

En todas las siete estrategias de biomateriales inteligentes sensibles a estímulos discutidas en «Biomateriales inteligentes sensibles a estímulos para la regeneración ósea», estimamos que >El 70 % de las publicaciones informan solo datos in vitro (Nivel de evidencia 1) o en animales pequeños (Nivel de evidencia 2, defecto de tamaño crítico en roedores) <datos de 5 mm), menos del 15 % incluyen validación en animales grandes (EL-3, conejo/perro/oveja/cerdo, defecto ≥5 mm), y solo unos pocos han avanzado hasta ensayos clínicos registrados (EL-4) o aprobación regulatoria (EL-5). Esta desproporción entre la promesa in vitro y la traslación clínica constituye un desafío central para el campo y motiva los marcos de evaluación estandarizados propuestos en 'Conclusiones'.

La aplicación de la IA al diseño inteligente de biomateriales ha crecido rápidamente más allá del simple cribado composicional. Seis capacidades específicas de la IA son particularmente relevantes para la regeneración ósea. (i) IA generativa para el descubrimiento de biomateriales: los codificadores automáticos variacionales y los modelos de difusión pueden proponer nuevas químicas poliméricas, secuencias peptídicas o formulaciones compuestas con propiedades mecánicas, de degradación y bioactividad deseadas, complementando así el diseño tradicional de experimentos. (ii) Gemelos digitales de la cicatrización de defectos óseos: modelos específicos del paciente basados en elementos finitos y en agentes, calibrados mediante datos de imágenes y biomarcadores, pueden simular trayectorias de curación y predecir la geometría óptima del andamiaje y la cinética de liberación. (iii) Optimización de andamiajes guiada por aprendizaje automático: modelos sustitutos entrenados con datos de impresión de alto rendimiento aceleran el diseño de arquitecturas de poros, topologías de red y interfaces multimateriales. (iv) Modelado predictivo del comportamiento de degradación: redes neuronales informadas por principios físicos predicen las tasas de degradación in vivo bajo condiciones específicas del paciente, como carga mecánica, inflamación y pH, abordando así un cuello de botella clave en la traslación clínica. (v) IA explicable (XAI): métodos como SHAP, LIME y mecanismos de atención están comenzando a hacer interpretables las recomendaciones de diseño basadas en IA, lo cual es esencial para la aceptación regulatoria. (vi) Escasez de datos y aprendizaje federado: el campo enfrenta una carencia crónica de conjuntos de datos grandes y etiquetados sobre el desempeño de biomateriales; en respuesta, están surgiendo soluciones basadas en aprendizaje federado y auto-supervisado, junto con la generación de datos sintéticos.

Las tecnologías de monitoreo en tiempo real podrían transformar aún más la reparación ósea, pasando de un seguimiento estático a una gestión terapéutica dinámica. Los sensores implantables y los implantes inteligentes pueden monitorear el estrés local, la deformación, la temperatura, el pH, la concentración de oxígeno o señales relacionadas con la cicatrización tras la implantación105,106,107. La transmisión inalámbrica de datos y los sistemas basados en Internet de las Cosas podrían permitir a los clínicos detectar retrasos en la cicatrización, cargas anormales, riesgo de infección o fallo del implante antes que con el seguimiento convencional basado en imágenes. Cuando se combinan con biomateriales sensibles, estos sistemas de monitoreo podrían crear eventualmente plataformas terapéuticas de circuito cerrado que detecten las condiciones locales y ajusten el tratamiento en consecuencia.

Limitaciones actuales y desafíos no resueltos
A pesar de los notables avances, el campo enfrenta varios desafíos no resueltos. (i) Desproporción entre la evidencia in vitro y la clínica: como se señaló en la sección «Tecnologías emergentes y traslación clínica», >El 70 % de los estudios sobre biomateriales inteligentes se mantiene en EL-1/EL-2, y el salto hacia la traslación clínica se ve obstaculizado por la escasez de datos de seguridad en animales grandes compatibles con las Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP). (ii) Modelos inmunitarios excesivamente simplificados: la dicotomía M1/M2, aunque útil desde un punto de vista pedagógico, ya no refleja el espectro de fenotipos de macrófagos revelado por la transcriptómica a nivel de célula individual. (iii) Integración limitada de variables específicas del paciente: la mayoría de los diseños asumen una trayectoria genérica de curación y no tienen en cuenta la edad, el sexo, las comorbilidades ni el fondo genético. (iv) Falta de evaluación estandarizada: la comparación entre estudios se ve dificultada por la ausencia de protocolos armonizados para la evaluación de la biosseguridad, inmunogenicidad, cinética de degradación y fiabilidad mecánica. (v) Ambigüedad regulatoria respecto a los productos combinados: los biomateriales inteligentes que combinan un dispositivo, un fármaco y un componente biológico entran en categorías regulatorias complejas cuyas vías de aprobación siguen siendo poco definidas en muchas jurisdicciones. Abordar estas limitaciones requerirá una acción coordinada por parte de científicos de materiales, inmunólogos, clínicos, reguladores y socios industriales.

Limitaciones metodológicas y estándares de informe en la investigación de biomateriales inteligentes
Aunque los biomateriales inteligentes tienen un potencial considerable, la brecha entre la demostración en laboratorio y el beneficio clínico sigue siendo el problema más importante sin resolver. Una tendencia a publicar resultados positivos in vitro, combinada con una replicación limitada y pocos estudios preclínicos registrados, exagera la madurez percibida del campo. La comunidad se beneficiaría de un cambio hacia diseños de estudios registrados e informes estandarizados.

Conclusiones

Smart biomaterials are reshaping bone regeneration by moving beyond passive structural support to actively regulate the local repair microenvironment. Stimulus-responsive platforms respond to external cues (light, electrical signals, magnetic fields, mechanical loading) and internal pathological signals (ROS, acidic pH, enzymatic activity), enabling precise spatiotemporal control of therapeutic release and cellular behavior. In parallel, immunoengineered biomaterials guide macrophage polarization and immune-cell recruitment to foster a regenerative microenvironment. The integration of 3D/4D printing, AI-driven design, organoid models, and bone-on-a-chip systems further expands the potential for personalized bone repair.

However, the current evidence base remains predominantly preclinical. Most studies rely on in vitro systems or small-animal models, and robust clinical data are scarce; these gaps must be acknowledged when interpreting the promising outcomes reported in the literature. Clinical translation is further limited by biosafety concerns, degradation-product toxicity, manufacturing reproducibility, and regulatory complexity.

Recent complementary studies further enrich this framework: Vignolo et al.108 discussed strategies for craniofacial tissue engineering and scalable bone regeneration; Cai et al.109 summarized advances in biomimetic bone scaffold development; Patel et al.110 reviewed bone morphogenetic protein-related therapies for medication-related osteonecrosis of the jaw; and Viraji et al.111 reported a wireless bioelectric stimulation strategy for bone regeneration.

Future advancements should focus on six strategic priorities: (1) developing temporally programmable, multifunctional systems that recapitulate the inflammation–repair–remodeling cascade; (2) engineering closed-loop platforms that integrate real-time biosensors with responsive actuators; (3) utilizing clinically relevant large-animal models and patient-derived disease constructs; (4) establishing standardized assessment protocols aligned with ARRIVE-like reporting guidelines; (5) advancing patient-specific designs by synergizing artificial intelligence with individual imaging and genomic data; and (6) bridging the translational gap through Good Laboratory Practice (GLP)-compliant safety evaluations, Good Manufacturing Practice (GMP) manufacturing, and proactive regulatory engagement. Ultimately, next-generation smart biomaterials capable of microenvironmental responsiveness, immune modulation, and personalized customization hold significant promise for delivering precise therapeutic interventions for complex bone defects, non-union fractures, and post-oncologic reconstruction.

Bone regeneration process; diagram of clinical needs, traditional strategies, biomaterial solutions.
Figure 1: Clinical demands, limitations of conventional strategies, and smart biomaterial-based solutions in bone regeneration. Population aging, rising incidence of bone defects, immune dysregulation, and personalized therapeutic needs underscore the need for improved bone repair. Traditional treatments—such as autografts/allografts, metal implants, and standard bioceramics—are limited by donor scarcity, immune rejection, stress shielding, low bioactivity, and uncontrolled degradation. Smart biomaterials overcome these shortcomings by responding to endogenous (pH, ROS, enzymes) and external stimuli (light, electrical, and mechanical cues), and by integrating advanced 3D/4D printing technologies to enable precise and personalized bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone healing process diagram; inflammation, repair, remodeling phases; immune regulation and M2 polarization.
Figure 2: Temporal progression of bone healing and the stage-specific roles of immune regulation. Bone healing proceeds through the inflammatory, repair, and remodeling phases, accompanied by dynamic changes in cellular activities and cytokine levels (e.g., IL-1, IL-6, TNF-α). Early inflammation is dominated by M1 macrophages, which establish a pro-inflammatory microenvironment. As healing advances, macrophages transition toward the M2 phenotype, promoting osteogenesis and tissue repair. T cells—particularly regulatory T cells (Tregs)—further modulate M2 polarization, maintain immune homeostasis, and facilitate coordinated bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone regeneration stimuli diagram; external/internal responses; electro, photo, enzyme-responsive.
Figure 3: Schematic illustration of external and internal stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration. The left panel depicts materials responsive to external physical stimuli—including light, electrical signals, magnetic fields, ultrasound, and mechanical/piezoelectric cues—while the right panel shows biomaterials responsive to internal microenvironmental signals such as ROS, pH, enzymatic activity, ion concentrations, endogenous electric fields, and immune microenvironmental changes. Together, these distinct classes of stimuli-responsive materials promote bone regeneration through multiple coordinated mechanisms. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Clinical translation of smart biomaterials diagram; barriers, future directions; personalized therapy.
Figure 4: Key barriers and future directions for the clinical translation of smart biomaterials in bone regeneration. The left panel summarizes major bottlenecks hindering clinical translation, including biosafety and immunogenicity concerns, uncertainties in degradation kinetics, insufficient long-term mechanical and functional stability, and the regulatory complexity associated with multifunctional composite systems. The right panel highlights emerging future directions, such as multi-target synergistic material designs, patient-specific personalized therapies, AI-driven material optimization, and 4D-printed constructs capable of dynamically adapting to the in vivo environment. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Stimulus TypeRepresentative MaterialsKey Biological EffectsAdvantages / LimitationsReferences
Light (NIR)BP nanosheets, AuNRs, PDA coatings, ICG-loaded hydrogelsTumor ablation (PTT); antibacterial activity; controlled drug/GF release; MSC osteogenesisPros: High spatiotemporal precision; on-demand activation; dual antibacterial + osteogenic38,39,40,41
(External)Cons: Limited deep-tissue penetration; thermal dose control; suitable mainly for superficial defects
Electrical & PiezoelectricConductive polymers (PPy, PEDOT), CNTs, piezoceramics (BaTiO₃, PVDF)Enhanced MSC osteogenic differentiation; increased ALP activity; mineral deposition; angiogenesisPros: Mimics native bone electromechanics; no exogenous GF required; suitable for load-bearing defects43,44,45,46,47
(External)Cons: Stimulation parameter optimization unclear; long-term biosafety; patient compliance
MagneticIONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), magnetic hydrogels, magnetoelectric compositesGuided drug delivery; enhanced cell recruitment; angiogenesis; osteogenic stimulationPros: Deep tissue penetration; noninvasive remote control; spatial targeting; no ionizing radiation43,44,45,46,47,48
(External)Cons: Particle dose and long-term retention concerns; potential iron overload; standardization lacking
MechanicalTunable-stiffness hydrogels, elastomeric scaffolds, stress-adaptive polymersMSC lineage commitment; matrix deposition; mechanically-driven osteogenesisPros: Directly mimics bone mechanical niche; passive (no external power); integrates with physiological loading45,46,47,48,49
(External)Cons: Static vs. dynamic loading complexity; patient-specific mechanical requirements; fatigue over time
UltrasoundLIPUS devices, ultrasound-responsive microbubblesAccelerated fracture healing; enhanced angiogenesis; increased callus formationPros: Clinically approved (Exogen®); noninvasive; established safety; good patient compliance15
(External)Cons: Mechanism incompletely understood; efficacy varies by defect type; optimal parameters not standardized
ROS-ResponsivePPS-based polymers, TK-linked hydrogels, ceria NPs, PDA-coated scaffoldsLocalized antioxidant release; inflammation reduction; restored osteogenic signaling; M1→M2 transitionPros: Closed-loop (activated by pathology); targets chronic inflammation and ROS-rich defects; selective degradation50,51,52,53,54
(Internal)Cons: ROS heterogeneity between patients; insufficient stimulus intensity in some defects; burst vs. sustained release
pH-ResponsiveCaP nanoparticles, chitosan-based hydrogels, Schiff-base-crosslinked networksSite-specific drug/GF release at acidic defect sites; antibacterial delivery; antitumor drug releasePros: Exploits endogenous acidosis (inflammation, infection, tumor); localized delivery; reduced systemic toxicity55,56,57,58
(Internal)Cons: pH gradient variability; burst release risk; limited specificity (inflammatory vs. tumor pH overlap)
Enzyme-Responsive (MMP)MMP-sensitive PEG hydrogels, peptide-functionalized scaffoldsOn-demand GF/cytokine release during tissue remodeling; cell-mediated scaffold remodeling; MSC recruitmentPros: Cell-driven release kinetics; matches tissue remodeling timeline; maintains structural support early59,60,61
(Internal)Cons: Enzyme level variability; patient-to-patient differences; long-term stability of peptide linkers; manufacturing complexity

Table 1: Stimulus-responsive comparison table. This table compares externally and internally responsive smart biomaterials across stimulus categories, triggering mechanisms, representative material platforms, key biological effects, advantages, and translational limitations. Externally responsive strategies (light/near-infrared, electrical/piezoelectric, magnetic, mechanical, and ultrasound) provide high spatiotemporal control through applied physical stimuli but require device integration and patient compliance. Internally responsive strategies (reactive oxygen species, pH, and enzyme/matrix metalloproteinase) function as closed-loop platforms activated by pathological or regenerative signals within the local microenvironment, offering pathology-specific regulation but facing challenges posed by microenvironmental heterogeneity and patient-to-patient variability. Please click here to download this Table.

Immunomodulatory DimensionKey Immune Cells / FactorsSmart Biomaterial-Based Modulation StrategiesPrimary Biological Effects on Bone HealingKey Design PrinciplesPotential Risks and Translational ChallengesReferences
Inflammatory Phase Immune ActivationM1 macrophages; TNF-α, IL-1, IL-6Surface chemical functionalization; micro-/nano-topographical modulationClearance of necrotic tissue; initiation of angiogenesis and tissue repairAllow transient, controlled pro-inflammatory signalingProlonged inflammation may impair bone healing64,65,66, 68,69,70,71,72,73
Immune transition during the reparative phaseM2 macrophages, IL-10, TGF-βSurface functionalization; IL-4/miRNA deliverySuppress inflammation; promote osteogenesis and angiogenesisPromote M2 polarization after inflammatory clearanceExcessive M2 polarization may impair immune surveillance63, 67, 68, 74
Osteogenic–angiogenic couplingVEGF,BMPsBiodegradable scaffolds; multilayer coatings; sequential releaseOsteogenesis; angiogenesis; matrix remodelingCoordinated osteogenic–angiogenic signaling is requiredOsteogenic–angiogenic signaling requires coordination22, 23, 75, 76
Temporal immune programmingIL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPsProgrammable degradable materials; staged releaseCoordinate inflammation–repair–remodelingAvoid single release; enable staged controlHigh complexity; manufacturing and stability69,70,71,72,73,74,75,76
Immune cell recruitmentMCP-1/CCR2, CXCL12Chemokine gradients; factor bindingRecruit macrophages and MSCsCoordinate recruitment and polarizationCell source heterogeneity; individual variability77,78,80
Multitarget immune remodelingMacrophages + stem cells + osteoblastsFactor combinations; spatial release controlImprove the local immune–regenerative microenvironmentIntegrate temporal and spatial heterogeneityBalancing standardization and personalization63, 77,78,79,80,81,82

Table 2: Immunoengineering strategies for bone regeneration. This table summarizes major immunoengineering strategies used in smart biomaterial-assisted bone regeneration, including regulation of inflammatory activation, macrophage phenotype transition, osteogenic–angiogenic coupling, temporal immune programming, immune-cell recruitment, and multitarget immune remodeling. Key immune cells, regulatory factors, biomaterial-based modulation approaches, biological effects, design principles, and potential translational challenges are listed. Please click here to download this Table.

Decision criteria3D-printed bone scaffolds4D-printed bone scaffoldsReferences
Core design principlesImage-based, statically matched implantsIntroduce temporal dynamics for adaptive regulation83,84,85,86,95
Primary technological basisCT/MRI-driven reconstruction; layer-by-layer fabricationStimuli-responsive materials and programmable structures83,84,85,86,87, 95
Degree of personalizationPersonalized anatomy and mechanics; fixed after implantationDynamic in vivo adjustment of form and function85,86,87, 92, 95,96,97
Ability to mimic bone microarchitectureControlled porosity to mimic cortical–trabecular boneDynamic adaptation during bone repair88,89,90, 95, 96
Spatial control of bioactive factorsSpatial gradients of BMPs and VEGFEnvironment-responsive temporal release91, 93, 94, 96
Mechanical–biological functional synergyBalance mechanical support and cell infiltrationDynamic mechanical adaptation during healing88,90,91, 93,94,95
Adaptability to complex defectsFor defined, load-bearing bone defectsFor irregular or dynamic defects85,86,87, 92, 95,96,97
Surgical and implantation advantagesMature preoperative design; clear implantationIn situ adaptation reduces surgical complexity83, 85,86,87, 92, 96, 97
Primary clinical application stageMost mature, near-clinical technologyExploratory, early-stage translation83, 84, 95,96,97
Potential limitationsLimited dynamic responsivenessStability, controllability, and long-term safety need evaluation83, 84, 95, 97
Decision recommendationsLarge, load-bearing defects needing precise mechanicsIrregular defects needing adaptive control85,86,87, 89, 90, 92, 95,96,97

Table 3: Comparison of 3D and 4D printing strategies for personalized bone regeneration. This table compares 3D- and 4D-printed bone scaffolds with respect to design principles, technological basis, personalization capacity, bone microarchitecture mimicry, spatial or temporal control of bioactive factors, mechanical–biological synergy, adaptability to complex defects, surgical advantages, clinical maturity, limitations, and recommended application scenarios. Please click here to download this Table.

Divulgaciones

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

Agradecimientos

Este trabajo no recibió financiamiento específico de ninguna agencia pública, comercial o sin fines de lucro.

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