Artículo de revisión

Regulación inmunológica de la metilación del ADN y su implicación en el rechazo del aloinjerto

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11 de septiembre de 2026

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1Kidney Disease Center, First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 2Institute of Nephrology, Zhejiang University, 3Zhejiang Clinical Research Center of Kidney and Urinary System Disease, Zhejiang University

En este artículo

Resumen

Esta revisión resume el papel de la metilación del ADN en la regulación inmunitaria y el rechazo de trasplantes. La metilación del ADN regula el desarrollo y la diferenciación de las células inmunitarias, modula la función de estas células y puede servir como biomarcador y diana terapéutica para mejorar la supervivencia del injerto.

Resumen

El rechazo del trasplante sigue siendo una barrera importante para la supervivencia prolongada del injerto y está impulsado por interacciones complejas entre las respuestas inmunitarias y los mecanismos moleculares reguladores. La metilación del ADN, una modificación epigenética fundamental, desempeña un papel importante en la regulación del desarrollo, la diferenciación, la maduración y la función de las células inmunitarias. Una metilación del ADN anómala puede alterar la expresión de genes relacionados con la inmunidad e influir en la naturaleza y la intensidad de las respuestas inmunitarias. En el trasplante, estos cambios pueden afectar a las células T, las células B y las células inmunitarias innatas implicadas en el rechazo del injerto. La metilación del ADN también contribuye a la regulación de las vías de señalización asociadas con la activación inmunitaria, la tolerancia y las respuestas inflamatorias. Por lo tanto, los cambios en los patrones de metilación pueden influir tanto en la progresión del rechazo como en el mantenimiento de la función del injerto. Esta revisión resume el conocimiento actual sobre la metilación del ADN en la regulación inmunitaria y examina sus implicaciones para el rechazo del trasplante, con especial énfasis en el desarrollo tímico, las células T auxiliares y citotóxicas, las células T reguladoras, las células B, las células inmunitarias innatas y las vías de señalización. También considera la posible relevancia de la metilación del ADN como biomarcador y como diana terapéutica en el trasplante. Comprender estos mecanismos epigenéticos podría favorecer el desarrollo de enfoques más precisos para evaluar el riesgo de rechazo, modular las respuestas inmunitarias y mejorar los resultados a largo plazo del injerto tras el trasplante de órganos sólidos.

Introducción

La inmunología es la disciplina científica que estudia la estructura y función del sistema inmunitario, incluyendo los mecanismos subyacentes a las respuestas inmunitarias y el mantenimiento de la homeostasis tras el reconocimiento de componentes propios y ajenos. El campo también abarca los procesos patológicos derivados del funcionamiento inmunitario desregulado. El sistema inmunitario realiza tres funciones fundamentales: defensa, vigilancia y homeostasis. Conjuntamente, estas funciones evitan la invasión de patógenos externos y sustancias nocivas, eliminan los componentes ajenos dentro del organismo y mantienen un entorno inmunitario interno estable. Según las características de las respuestas inmunitarias, la inmunidad se clasifica en innata o adaptativa. La inmunidad innata proporciona una respuesta rápida y no específica frente a patógenos extraños, mientras que la inmunidad adaptativa proporciona una respuesta altamente específica dirigida contra antígenos particulares1,2. Durante una respuesta inmunitaria, factores externos e internos regulan la expresión de genes asociados con la función inmunitaria. Dicha regulación implica mecanismos genéticos clásicos así como modificaciones epigenéticas, formando una red reguladora transcripcional compleja y dinámica3.

La genética tradicional se centra en los cambios en la función génica resultantes de alteraciones en las secuencias de ADN, mientras que la epigenética examina los cambios reversibles y heredables en la expresión génica que ocurren sin modificar la secuencia de ADN subyacente. Los estímulos ambientales, como infecciones, exposiciones químicas y fármacos, así como factores internos como citocinas y hormonas, pueden alterar el paisaje epigenético de los genes. Estos cambios regulan la expresión génica y, en última instancia, moldean los fenotipos celulares y las funciones biológicas. Los principales mecanismos epigenéticos que controlan la expresión génica incluyen la metilación del ADN, la modificación de histonas, la remodelación de la cromatina y la regulación mediada por ARN no codificantes. Durante el desarrollo embrionario temprano, las marcas de metilación del ADN se eliminan casi por completo y posteriormente se restablecen durante la diferenciación4,5. La eliminación y restablecimiento precisos de estas modificaciones epigenéticas son esenciales para el desarrollo, la diferenciación y la maduración celulares normales. En contraste, las alteraciones epigenéticas anómalas pueden interrumpir la función génica y contribuir al inicio y progresión de enfermedades6. Los patrones de metilación del ADN también cambian dinámicamente durante el desarrollo y la diferenciación de linfocitos T y linfocitos B7,8. Estos hallazgos destacan el papel fundamental de la regulación epigenética en la orientación de la diferenciación de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea hacia diversas linajes de células inmunitarias. Las modificaciones de histonas regulan la diferenciación y la plasticidad funcional de monocitos/macrófagos y linfocitos T auxiliares9,10,11,12,13,14 e influyen en vías de señalización clave, incluidas las vías de receptores tipo Toll15,16. El remodelador de cromatina Mi-2beta se expresa altamente en timocitos y regula directamente la expresión del gen CD4 y el desarrollo de linfocitos T17. Los ARN no codificantes también actúan como reguladores importantes de las respuestas inmunitarias. Por ejemplo, el interferón-γ (IFN-γ) desempeña un papel central en la defensa del huésped contra infecciones bacterianas intracelulares, mientras que miR-21 puede suprimir la producción de IFN-γ al dirigirse directamente al ARNm de IFN-γ18. En conjunto, estos hallazgos enfatizan el papel central de los mecanismos epigenéticos en la regulación de las respuestas inmunitarias.

Las células inmunitarias son fundamentales para la función inmune y representan factores clave en el rechazo del trasplante, un determinante importante de la supervivencia del injerto19,20,21. Aunque numerosos estudios inmunológicos han examinado los mecanismos subyacentes al rechazo del trasplante, muchos aspectos aún se comprenden de forma insuficiente22. Creciente evidencia también demuestra funciones críticas de los mecanismos epigenéticos en el desarrollo, la diferenciación y la maduración de las células inmunitarias23,24. Por lo tanto, el estudio de la base molecular del rechazo del trasplante desde una perspectiva epigenética podría facilitar una intervención y prevención más tempranas del rechazo del trasplante y de la nefropatía crónica del aloinjerto tras el trasplante de órganos, con beneficios potenciales para la supervivencia prolongada del injerto. Entre las diversas modificaciones epigenéticas, la metilación del ADN representa el mecanismo más estable que regula la transcripción en el genoma de los mamíferos25. En consecuencia, esta revisión analiza el papel de la metilación del ADN en el desarrollo, la diferenciación y la función de las células inmunitarias, así como su participación en el rechazo agudo tras el trasplante de órganos.

Revisión y perspectiva

1. Metilación del ADN y tecnología de secuenciación

La metilación del ADN utiliza la S-adenosilmetionina como donador de grupos metilo, y las ADN metiltransferasas catalizan la adición covalente de un grupo metilo al carbono cinco de la citosina dentro de los dinucleótidos CpG (citosina-fosfato-guanina), convirtiendo así la citosina en 5-metilcitosina (5mC). Esta modificación añade una capa reguladora adicional a la expresión génica más allá de la propia secuencia de ADN. En general, las regiones con bajos niveles de metilación permiten la unión de proteínas y favorecen una estructura de cromatina que promueve la transcripción génica activa26. En contraste, las regiones de ADN metiladas pueden suprimir la transcripción y expresión génica al reclutar proteínas con dominio de unión a metil-CpG (MBD), promover modificaciones de histonas y complejos de remodelación de la cromatina, o bloquear directamente la unión de factores de transcripción y otras proteínas que se unen al ADN27,28,29. Sin embargo, la metilación del ADN también puede asociarse con la activación génica, particularmente dentro de las regiones del cuerpo del gen, donde existe una correlación positiva con la expresión génica. Aunque esta relación ocurre con menor frecuencia, la metilación del cuerpo del gen es común en genes expresados de manera ubicua30,31.

La función biológica de la metilación del ADN debe interpretarse dentro de su contexto genómico. Los dinucleótidos CpG a menudo se agrupan en regiones denominadas islas CpG, que se definen como segmentos de ADN más largos de 200 pares de bases (pb), con un contenido de G+C de al menos 50 % y una relación observada/esperada (Obs/Exp) de al menos 0,632. En el genoma de los mamíferos, los dinucleótidos CpG son relativamente escasos y representan solo aproximadamente el 1 % del genoma. Aproximadamente el 60 % de los promotores génicos humanos están asociados con islas CpG, y estas regiones generalmente están no metiladas en células normales. Solo una pequeña proporción (~6 %) se metila durante las primeras etapas del desarrollo o la diferenciación tisular33,34. Las orillas CpG (CpG shores) se refieren a regiones situadas hasta 2.000 pb aguas arriba y aguas abajo de las islas CpG, y su estado de metilación se correlaciona estrechamente con el silenciamiento transcripcional. Aproximadamente el 70 % de las regiones metiladas de forma diferencial ocurren en las orillas CpG durante la reprogramación de la metilación23,35. Además, la mayor parte de la metilación específica de tejidos ocurre en las orillas y no en las islas CpG34,35. Los estantes CpG (CpG shelves) se localizan dentro de los 2.000 pb aguas arriba y aguas abajo de las orillas CpG, mientras que el término «mar abierto» (open sea) se refiere a todas las regiones genómicas restantes fuera de las islas CpG, orillas y estantes.

La metilación del ADN ocurre a través de dos procesos principales: metilación de mantenimiento y metilación de novo. La metilación de mantenimiento ocurre principalmente durante la replicación semiconservativa del ADN, cuando las metiltransferasas de mantenimiento copian los patrones de metilación existentes a la hebra hija. DNMT1 actúa como la metiltransferasa de mantenimiento principal; se dirige preferentemente al ADN hemimetilado, representa la metiltransferasa más abundante en las células y se transcribe activamente durante la fase S del ciclo celular36. En contraste, la metilación de novo establece nuevos patrones de metilación independientemente de la replicación del ADN, dirigiéndose a sitios previamente no metilados. DNMT3A y DNMT3B funcionan como las metiltransferasas de novo primarias. Se expresan altamente en las células madre embrionarias y desempeñan funciones esenciales en el establecimiento de los patrones de metilación durante el desarrollo embrionario, aunque su expresión disminuye a medida que las células se diferencian27. La familia DNMT3 también incluye a DNMT3L, que carece de actividad catalítica pero es fundamental para establecer la impronta genómica materna37. DNMT3L mejora la actividad de DNMT3A y DNMT3B, aumentando así la eficiencia de la metilación del ADN38. A lo largo del genoma, muchos citosinas metiladas experimentan desmetilación del ADN, particularmente dentro de las regiones del cuerpo génico. La desmetilación ocurre mediante mecanismos activos y pasivos. La desmetilación activa implica la oxidación de 5mC en sus derivados oxidados por las enzimas TET39. En contraste, la desmetilación pasiva resulta de la dilución gradual de las citosinas metiladas durante la replicación del ADN cuando no hay actividad de las metiltransferasas de mantenimiento40.

Dado que la metilación del ADN desempeña un papel central en la regulación de la transcripción y expresión génica, se ha convertido en un foco principal de investigación durante la última década, impulsado en parte por avances en las tecnologías de detección de metilación. Según las diferencias en el pretratamiento de las muestras, los enfoques para detectar la metilación del ADN pueden clasificarse ampliamente en tres categorías41. El primer enfoque se basa en endonucleasas de restricción sensibles a la metilación, que no cortan selectivamente las regiones de ADN metilado y, por lo tanto, generan fragmentos de diferentes tamaños según el estado de metilación. El segundo enfoque enriquece fragmentos de ADN metilado mediante el uso de proteínas de unión a metilación o anticuerpos que reconocen específicamente la 5-metilcitosina. El tercer enfoque utiliza el tratamiento con bisulfito para convertir las citosinas no metiladas en uracilos, mientras que las citosinas metiladas permanecen inalteradas, permitiendo así una discriminación precisa entre sitios metilados y no metilados. Actualmente, la conversión con bisulfito combinada con secuenciación de nueva generación representa la estrategia más utilizada para analizar la metilación del ADN. Tabla 1 resume los principales enfoques de detección de metilación, incluyendo sus principios, ventajas, limitaciones y posibles aplicaciones en la investigación de trasplantes. Los avances continuos en las tecnologías de detección de metilación del ADN amplían el conjunto de herramientas técnicas para la investigación epigenética y apoyan el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas epigenéticas41,42,43,44,45.

2. Características de metilación del desarrollo y diferenciación temprana de las células tímicas

El rechazo del trasplante implica mecanismos complejos que incluyen respuestas inmunitarias tanto mediadas por células como mediadas por anticuerpos. La evidencia actual en inmunología del trasplante indica que la inmunidad mediada por linfocitos T desempeña un papel central en el rechazo del injerto46,47. El timo funciona como el órgano principal para el desarrollo, la diferenciación y la maduración de los linfocitos T48. Durante el desarrollo de los timocitos, la etapa precursora de los linfocitos T, los patrones de metilación del ADN experimentan una remodelación continua y dinámica. Estos cambios incluyen tanto desmetilación como metilación en regiones genómicas que regulan la transcripción de los linfocitos T, aunque estos procesos no ocurren de manera completamente equilibrada. Durante las primeras etapas del desarrollo, los genes que codifican componentes clave del receptor de linfocitos T (TCR) y factores reguladores esenciales, incluidos CD3, RUNX3, RORC, RAG1 y LCK, experimentan predominantemente desmetilación7. Más ampliamente, la desmetilación del ADN ocurre con mayor frecuencia que la metilación durante la diferenciación de las células inmunitarias49,50. En contraste, la metilación de novo es relativamente limitada y ocurre principalmente durante la etapa inicial de compromiso del desarrollo de los timocitos7. La metilación de novo también es fundamental para silenciar genes asociados con el potencial pluripotente de las células madre, permitiendo así el compromiso de linaje y la diferenciación7,51. Otra característica importante de la metilación del ADN en los timocitos es que la mayoría de los cambios de metilación permanecen estables y en gran medida irreversibles una vez establecidos durante la diferenciación. Sin embargo, algunos genes, como los genes RAG, muestran una regulación dinámica: experimentan desmetilación durante las primeras etapas del desarrollo de las células inmunitarias y posteriormente se remetilan en fases más tardías7.

3. Metilación del ADN en la diferenciación y función de las células inmunitarias

La metilación del ADN desempeña un papel fundamental en la regulación de la diferenciación, función y plasticidad de diversas poblaciones de células inmunitarias, influyendo así en el resultado de las respuestas inmunitarias trasplantadas.

  1. Células inmunitarias adaptativas
    1. Linfocitos T auxiliares (linfocitos T CD4+)
      Los linfocitos T CD4+ actúan como células efectoras principales en el rechazo agudo de trasplantes de órganos52,53. Los linfocitos T naïve (Tn) se diferencian en múltiples subconjuntos de linfocitos T CD4+ mediante mecanismos coordinados de tipo genético, epigenético y otros reguladores. Tras la estimulación por señales específicas, el paisaje epigenético de los linfocitos T naïve puede cambiar, alterando así la transcripción y expresión génica. Estos cambios pueden influir finalmente tanto en el tipo como en la intensidad del rechazo inmunitario tras el trasplante. Tras la activación de los linfocitos T, el gen IL2 sufre una rápida desmetilación y permanece en un estado no metilado. Este cambio epigenético es esencial para potenciar la transcripción y expresión de genes que apoyan la función de los linfocitos T54.
      La metilación del ADN también desempeña un papel fundamental en dirigir la diferenciación de linfocitos T naïve hacia los subconjuntos Th1 y Th255,56. En los linfocitos T CD4+ naïve, el gen IFNG está altamente metilado; se desmetila específicamente durante la diferenciación Th1, mientras que permanece fuertemente metilado en las células Th257. En contraste, el gen IL4 está fuertemente metilado en los linfocitos T naïve y en las células Th1, pero sufre una desmetilación parcial en las células Th258. Factores externos pueden regular aún más estos patrones de metilación al modular la actividad de las ADN metiltransferasas (DNMT). Por ejemplo, la deficiencia de vitamina D aumenta la actividad de las DNMT y promueve la hipermetilación del gen IFNG, mientras que la suplementación con vitamina D puede revertir estos cambios59. El envejecimiento biológico también influye en los patrones de metilación del ADN. Estudios, incluidos los de Yu, muestran que la expresión de ARNm de DNMT3a y la metilación del promotor del gen IL4 aumentan con la edad, mientras que la metilación del promotor del gen IFNG disminuye60. Estos hallazgos sugieren que los cambios relacionados con la edad en la metilación del ADN pueden alterar el equilibrio entre las respuestas de células Th1 y Th2.
      La diferenciación de linfocitos T naïve también implica otros dos subconjuntos importantes de linfocitos T CD4+: las células Th17 y las células T reguladoras (Treg)61,62. La metilación del ADN regula estrechamente este proceso. La expresión del factor de transcripción específico de Th17, RORγt, y de la citocina IL-17 depende del estado de metilación de sus regiones promotoras respectivas63,64,65. Las células Th17 presentes en los tejidos del injerto pueden agravar el rechazo del trasplante y promover lesiones vasculares66. La metilación del ADN también influye en la plasticidad funcional de las células Th17. Bajo condiciones de inflamación crónica, el gen IFNG en las células Th17 permanece desmetilado, lo que permite a estas células producir IFN-γ. Como resultado, las células Th17 pueden adquirir características de los fenotipos Th1 y Th1767. Además, estudios in vitro muestran que condiciones específicas de estimulación pueden inducir que las células Th17 se diferencien en células Treg funcionales con fuerte actividad inmunosupresora68.
      En contraste, las células Treg desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria y en la preservación de la homeostasis dentro de los injertos69. Estas células pueden originarse en el timo o diferenciarse en la periferia bajo la influencia del TGF-β; independientemente de su origen, las células Treg expresan consistentemente el factor de transcripción Foxp370. La regulación epigenética, particularmente la metilación del ADN, desempeña un papel clave en el control de la expresión de genes asociados con la función de las células Treg, incluyendo Foxp3 y Ctla4, influyendo así directamente en su actividad transcripcional71,72,73,74. Durante el desarrollo de las células Treg en el timo, el gen Foxp3 sufre una desmetilación progresiva. Este estado desmetilado persiste tras la migración de las células a los tejidos periféricos y requiere una señalización sostenida del TCR de intensidad adecuada62,75,76,77. En ausencia de DNMT1, la estimulación del TCR puede inducir eficazmente la expresión de Foxp3 en células T Foxp3-negativas tanto en el timo como en los tejidos periféricos. Sin embargo, si la estimulación del TCR no induce una remodelación epigenética suficiente, las células no pueden mantener una expresión estable de Foxp3, lo cual es esencial para preservar el fenotipo Treg62,75,78. La expresión estable de Foxp3 está principalmente controlada por modificaciones epigenéticas en elementos reguladores cis, particularmente en secuencias no codificantes conservadas (CNS)71,79,80. Entre ellas, el estado de metilación de la región específica de desmetilación en células Treg (TSDR) sirve como un marcador confiable para distinguir entre poblaciones Treg estables e inestables71,81,82,83,84,85,86. En las células Treg naïve naturales (nTreg), la TSDR permanece no metilada, permitiendo el reclutamiento de factores de transcripción como Stat5, NFAT, Runx1 y CREB, que favorecen la expresión estable de Foxp3. En contraste, en las células Treg inducidas (iTreg), la TSDR generalmente está metilada, lo que conduce a una expresión de Foxp3 menos estable72,74,87,88,89. Además, la pérdida de enzimas desmetilasas como TET1 o TET2 conduce a la hipermetilación del locus Foxp3, lo que deteriora la función de las células Treg y promueve el desarrollo de enfermedades autoinmunes90. Estudios clínicos demuestran además que niveles más altos de desmetilación de Foxp3 en muestras de biopsia de injertos renales con rechazo subclínico se asocian con mejores resultados del injerto82,84.
      Las células Treg han sido investigadas cada vez más como medio para prevenir el rechazo del aloinjerto y promover la tolerancia inmunitaria91. Debe persistir un número suficiente de células Treg dentro del injerto para suprimir eficazmente a los linfocitos T efector que impulsan el rechazo del trasplante, manteniendo así la tolerancia inmunitaria92. Sin embargo, las células Treg presentan cierto grado de inestabilidad fenotípica. Bajo ciertas condiciones, pueden sufrir cambios epigenéticos, incluyendo la desmetilación del gen RORC, lo que conduce a la expresión de la citocina proinflamatoria IL-1793,94. Este cambio resalta la plasticidad de las células Treg y representa un desafío para su uso terapéutico. Estudios experimentales sugieren además que la modulación epigenética puede mejorar la función de las células Treg. Por ejemplo, Guo et al. mostraron en modelos animales que la combinación de inhibidores de la metilación del ADN con IL-35 aumenta la expresión de Foxp3, promueve la diferenciación de células Treg y mejora la supervivencia del injerto95. A pesar de estos avances, el conocimiento sobre los mecanismos relacionados con las células Treg sigue siendo incompleto. Futuros estudios deberían definir las condiciones que promueven la diferenciación de células Treg y estabilizan su fenotipo, con el objetivo de aplicar estos hallazgos al tratamiento de enfermedades mediadas por el sistema inmunitario.
    2. Linfocitos T citotóxicos (linfocitos T CD8+)
      Tras la activación, los linfocitos T CD8+ naïve se diferencian en células efectoras citotóxicas conocidas como linfocitos T citotóxicos (CTL). Estas células se clasifican comúnmente en dos subconjuntos: células Tc1, que producen IFN-γ, y células Tc2, que producen IL-4 e IL-596. Estudios clínicos muestran que la proporción de linfocitos T CD69+/CD8+ en sangre periférica de pacientes trasplantados cardíacos se correlaciona con rechazo grave. Además, los linfocitos T CD8+ en el tejido miocárdico presentan un fenotipo activado CD69+ y exhiben actividad citotóxica mediada por perforina97,98. Evidencia experimental respalda además el papel de los linfocitos T CD8+ en el rechazo del trasplante. Jones et al. demostraron que, en ratones desprovistos de linfocitos T mediante timectomía y tratamiento con anti-CD4/CD8, la transferencia de linfocitos T CD8+ específicos del antígeno del TCR es suficiente para inducir el rechazo de injertos alogénicos completamente incompatibles99. Estos hallazgos destacan la contribución fundamental de los linfocitos T CD8+ al rechazo inmunitario del injerto. La metilación del ADN también regula el desarrollo y la función de los linfocitos T CD8+. En ausencia de DNMT1, la supervivencia de los timocitos se ve comprometida100. Además, la eliminación de DNMT3a en linfocitos T CD8+ maduros promueve la diferenciación de células de memoria mientras reduce la diferenciación de efector terminal. Este efecto está mediado en parte por el aumento de la expresión del factor 1 de células T (Tcf1), ya que DNMT3a dirige la región promotora del gen Tcf7 e induce metilación de novo en linfocitos T CD8+ efector tempranos101. Además, en un modelo murino de infección viral aguda, la eliminación condicional de TET2 en linfocitos T potencia la formación de linfocitos T CD8+ de memoria102. En conjunto, estos hallazgos demuestran que la metilación del ADN regula críticamente el desarrollo, la diferenciación y las respuestas funcionales de los linfocitos T CD8+.
    3. Células B
      Los linfocitos T desempeñan un papel central en el rechazo del trasplante; sin embargo, las células B también contribuyen a las respuestas de rechazo celular y humoral103,104. El rechazo humoral está mediado principalmente por linfocitos B. Tras la activación, las células B se diferencian en células plasmáticas que producen y secretan grandes cantidades de anticuerpos específicos, los cuales pueden desencadenar daño inflamatorio en el injerto105. La metilación del ADN regula además las respuestas inmunitarias de las células B. Lee et al. mostraron que ocurre una extensa desmetilación del ADN durante las primeras etapas del desarrollo de las células B, particularmente en regiones del cuerpo génico y regiones no isla CpG. En contraste, la influencia reguladora de la metilación del ADN se vuelve menos pronunciada en etapas posteriores de la maduración de las células B106. Además, Shaknovich et al. identificaron diferencias significativas en los perfiles de metilación del ADN entre células B del centro germinal y células B naïve107. Las células B del centro germinal sufren desmetilación, lo que altera la expresión de genes funcionales y afecta rutas de señalización clave, incluyendo las vías NF-κB y MAPK107,108. Estudios funcionales demuestran además que la metilación del ADN limita la actividad de las células B. La eliminación de las metiltransferasas de novo Dnmt3a y Dnmt3b (deficiencia de Dnmt3) promueve el desarrollo y maduración de las células B. Al mismo tiempo, potencia la activación de las células B y favorece la expansión de células B del centro germinal y células plasmáticas. Estos hallazgos indican que la metilación de novo del ADN normalmente actúa limitando la activación de las células B y restringiendo la diferenciación de células plasmáticas109.
  2. Células inmunitarias innatas
    La respuesta inmunitaria tras el trasplante de órganos sólidos implica interacciones coordinadas entre la inmunidad innata y adaptativa. El sistema inmunitario innato incluye células hematopoyéticas y no hematopoyéticas, como células dendríticas, macrófagos, linfocitos asesinos naturales (NK) y neutrófilos, todas las cuales pueden contribuir al rechazo inmunitario post-trasplante110.
    Las células dendríticas actúan como reguladores clave que conectan la inmunidad innata y adaptativa, con la capacidad de promover tanto la activación inmunitaria como la tolerancia111,112. Durante la diferenciación a partir de monocitos, las células dendríticas experimentan cambios generalizados en la metilación del ADN, caracterizados por una marcada reducción en los niveles de metilación en muchas regiones genómicas. Estos cambios ocurren principalmente en regiones enhancer y sitios de unión de factores de transcripción esenciales para la especificación de linaje y la activación inmunitaria113,114,115. Una característica distintiva de este proceso de diferenciación es la disminución de CD14 y el aumento de CD209 en la superficie celular. Este cambio se correlaciona con la desmetilación de sitios CpG en la región promotora del gen CD209116. Además, el tratamiento con inhibidores de la metilación del ADN aumenta significativamente la expresión de moléculas coestimuladoras como CD40 y CD86, potenciando así la presentación de antígenos y promoviendo la maduración funcional de las células dendríticas. Estos hallazgos indican que la metilación del ADN regula directamente la función y actividad inmunitaria de las células dendríticas117.
    Los monocitos y macrófagos son componentes esenciales del sistema inmunitario porque median la fagocitosis y eliminación de células anormales y patógenos invasores. Existe amplia evidencia de que los macrófagos contribuyen no solo al daño inflamatorio observado en el rechazo agudo temprano, sino también a la progresión de la fibrosis durante el rechazo crónico tardío118,119. El equilibrio entre macrófagos M1 (activados clásicamente) y macrófagos M2 (activados alternativamente) regula críticamente las respuestas inmunitarias. Un desplazamiento hacia la predominancia de macrófagos M1 promueve la inflamación y el daño tisular. En contraste, reducir la expresión de DNMT1, ya sea mediante inhibidores de la metilación del ADN o mediante eliminación génica, disminuye la metilación en el promotor del receptor gamma 1 activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ1). Este cambio promueve la activación de macrófagos M2 y ayuda a limitar el daño mediado por el sistema inmunitario120. Las diferencias en los patrones de metilación del ADN destacan además el papel de la regulación epigenética en la función de los macrófagos. Estudios han identificado variaciones significativas en la metilación promotora de genes específicos en monocitos/macrófagos de sangre periférica entre individuos con y sin enfermedad arterial coronaria121. Además, la diferenciación de monocitos en macrófagos implica cambios sustanciales en la metilación en sitios de unión de factores de transcripción, lo que indica que la metilación del ADN en regiones reguladoras clave desempeña un papel preciso y fundamental en la diferenciación de macrófagos122.
    Los linfocitos asesinos naturales (NK) ejercen funciones efectoras y reguladoras en el rechazo del trasplante. Pueden promover el rechazo del injerto y también contribuir al desarrollo de la tolerancia inmunitaria. Durante la diferenciación de células madre hematopoyéticas de médula ósea en células NK, la reducción de la metilación del gen KIR conduce a un aumento en la expresión de KIR, lo cual desempeña un papel importante en la regulación inmunitaria. Además, el tratamiento con inhibidores de la metilación del ADN induce la desmetilación del gen KIR y promueve su expresión en células NK123,124. Estos hallazgos indican que la metilación del ADN es un regulador clave de la función de las células NK.
    Los neutrófilos también participan activamente en el rechazo del trasplante. Los neutrófilos activados liberan una serie de mediadores que reclutan y activan células presentadoras de antígenos, iniciando así respuestas de linfocitos T específicas del antígeno y amplificando el rechazo inmunitario125,126,127. PRV-1, una proteína ancla expresada en neutrófilos, está regulada por la metilación del ADN en su región promotora tanto en condiciones fisiológicas como patológicas128.

4. Metilación del ADN en vías de señalización clave

La metilación del ADN no solo regula directamente la transcripción de genes funcionales, sino que también influye en el comportamiento celular al modular vías de señalización clave. Por ejemplo, la hipermetilación de la región promotora del gen de la proteína relacionada con frizzled secretada (SFRP) provoca el silenciamiento génico. Este silenciamiento interrumpe la regulación normal de la vía de señalización Wnt/β-catenina, lo que resulta en su activación anómala y promueve el desarrollo del cáncer colorrectal129. De manera similar, la hipermetilación de reguladores negativos upstream de la vía de señalización mTOR en células inmunitarias reduce su expresión, lo que lleva a una activación excesiva de mTOR y contribuye a la lesión inflamatoria en riñones diabéticos. Intervenciones como la decitabina o la interferencia de ARN pueden reducir la metilación de estos genes reguladores al inhibir DNMT1, atenuando así la progresión de la nefropatía diabética130. Además, los inhibidores de las ADN metiltransferasas pueden suprimir la proliferación celular al regular vías de señalización como NF-κB y JAK/STAT, influyendo así en el desarrollo y progresión de enfermedades131,132 (Figura 1).

5. Implicaciones clínicas: interacciones entre fármacos inmunosupresores y la metilación del ADN

Se ha demostrado que los agentes inmunosupresores de uso habitual influyen en los patrones de metilación del ADN en células inmunitarias, aunque los efectos varían según el fármaco y el contexto genómico. Estudios sobre la metilación del promotor de IFNγ en linfocitos T mostraron que el ácido micofenólico contrarresta la desmetilación inducida por la activación de los linfocitos T, mientras que la tacrolimus no ejerce el mismo efecto en este locus específico133. En contraste, se ha demostrado que la sirolimus modula los perfiles globales de metilación a través de sus efectos sobre las vías de señalización mTOR134, y por otro lado, la metilación del ADN regula la vía mTOR, afectando así la supervivencia del aloinjerto y el rechazo agudo tras el trasplante renal135. Además, los glucocorticoides como la dexametasona inducen una remodelación extensa de la metilación del ADN en el compartimento inmunitario periférico. El índice de metilación de dexametasona en neutrófilos sirve como un marcador farmacodinámico sensible de la exposición a glucocorticoides y se asocia con perfiles inmunitarios inmunosupresores136. También se ha informado que la terapia de inducción con ATG altera el metiloma de los receptores de trasplante renal, y se ha demostrado que los modelos basados en metilación predicen el riesgo de infección de manera más efectiva que los perfiles transcriptómicos137. La variabilidad epigenética individual podría influir en la respuesta de los pacientes a estas terapias, lo que sugiere que los biomarcadores de metilación podrían guiar potencialmente regímenes inmunosupresores personalizados136,137. Estas interacciones entre fármacos y epigenoma requieren mayor investigación, ya que podrían tener implicaciones significativas para optimizar los resultados a largo plazo del injerto.

6. Desafíos y perspectivas: Equilibrar la modulación epigenética con la seguridad inmunitaria

A pesar de su potencial en trasplantes, los inhibidores de la DNMT (DNMTis), como la azacitidina y la decitabina, conllevan riesgos infecciosos y oncogénicos. El tratamiento con estos fármacos se ha asociado con complicaciones sépticas graves138,139, y la exposición sistémica a agentes hipometilantes también se ha relacionado con un mayor riesgo de transformación en leucemia mieloide aguda secundaria, presentando los pacientes afectados una supervivencia global mediana inferior a 5 meses140. Más allá de las toxicidades relacionadas con los fármacos, la falta de especificidad por tipo celular representa un desafío importante. La desmetilación sistémica podría desestabilizar el compartimento de linfocitos T reguladores (Treg) mientras activa los linfocitos T efector, lo que potencialmente podría agravar el rechazo141, y podría comprometer la protección de los linfocitos T de memoria CD8+ frente a patógenos oportunistas como el CMV101,102.

Para superar estas limitaciones, las estrategias emergentes buscan lograr una modulación específica de tipo celular y de locus. Las plataformas de nanopartículas pueden entregar DNMT preferentemente a las células infiltradas en el injerto142,143. La edición del epigenoma mediante CRISPR/dCas9 permite la desmetilación dirigida del TSDR de Foxp3 para estabilizar las células T reguladoras sin efectos globales144,145. La monitorización guiada por biomarcadores también podría facilitar una traducción clínica más segura146.

Conclusiones

Mejorar la supervivencia del injerto sigue siendo un objetivo primordial en la investigación sobre trasplantes de órganos. El rechazo del trasplante es un proceso inmunológico complejo en el que modificaciones epigenéticas tanto del órgano donante como del receptor interactúan dinámicamente para moldear el paisaje epigenético general. El sistema inmunitario del receptor es un factor principal que impulsa el rechazo del injerto. Los mecanismos epigenéticos regulan de forma crítica el desarrollo, la diferenciación y la función de las células inmunitarias, influyendo así en las respuestas de rechazo y en la supervivencia del injerto tras el trasplante. Además, factores como fármacos inmunosupresores, infecciones y el entorno post-trasplante complican aún más la relación entre la regulación epigenética y las respuestas inmunitarias. Estos factores pueden alterar los patrones epigenéticos y modificar el comportamiento de las células inmunitarias, añadiendo una capa adicional de complejidad a los resultados del trasplante. Por tanto, se requiere una investigación más profunda sobre la relación entre los mecanismos epigenéticos y el rechazo del trasplante para identificar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas, así como para mejorar los enfoques diagnósticos y las estrategias de tratamiento en el trasplante de órganos.

Diagrama de la desregulación de la señalización en células inmunitarias; impacto de TET/DNMT en el equilibrio inmunológico y la función del injerto.
Figura 1. La metilación del ADN en la inmunidad trasplantada. Las células inmunitarias mantienen patrones intrínsecos distintos de metilación del ADN a lo largo de su vida útil. La alteración de este proceso fisiológico puede inducir una metilación aberrante del ADN y la desregulación de las vías de señalización descendentes, lo que finalmente resulta en un equilibrio inmunológico deficiente y una disfunción del aloinjerto.Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

MétodoPrincipioVentajasLimitacionesAplicaciones en trasplante
MeDIP-seq⁴¹Enriquecimiento con anticuerpo anti-5mC + NGSCosto-efectivo para análisis a nivel del genoma completo; adecuado para grandes cohortes de muestrasBaja resolución (~100–300 pb); no puede distinguir entre 5mC y 5hmCDetección de cambios globales en la metilación en PBMC de receptores de trasplantes
WGBS⁴²Conversión con bisulfito + NGSResolución a nivel de base individual; cobertura completa del genomaAlto costo; requiere gran volumen de datosMapeo completo del metiloma en biopsias de injertos; identificación de nuevos DMR relacionados con el rechazo
RRBS⁴³Enriquecimiento con enzimas de restricción + conversión con bisulfito + NGSCosto-efectivo; alta cobertura de regiones ricas en CpGCobertura limitada de regiones no-CpG y con bajo contenido de CpGAnálisis dirigido del metiloma en tejido de injerto con menor costo de secuenciación
PCR específica de metilación⁴⁴Conversión con bisulfito + PCR con cebadores específicos de metilaciónAlta sensibilidad; sencillo, rápido y bajo costoDirigido solo a loci específicos; análisis cualitativo o cuantitativo limitadoValidación de DMR candidatos en cohortes de descubrimiento; desarrollo de biomarcadores clínicos
Pirosecuenciación⁴⁵Conversión con bisulfito + secuenciación por síntesisCuantitativo; resolución a nivel de base individual en loci dirigidosRendimiento moderado; requiere identificación previa del blancoCuantificación precisa de los niveles de metilación en sitios CpG específicos, como el TSDR del gen FOXP3 en células Treg

Tabla 1: Resumen de los principales enfoques para la detección de la metilación del ADN. La tabla resume los métodos comúnmente utilizados para la detección de la metilación del ADN, sus principios, ventajas, limitaciones y posibles aplicaciones en la investigación de trasplantes.

Divulgaciones

Los autores declaran no tener intereses competitivos ni conflictos de intereses potenciales.

Agradecimientos

Los autores agradecen a Figdraw por la asistencia en la preparación de las figuras.

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