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Artículo de investigación

ARHGAP22 como potencial biomarcador pronóstico en el carcinoma renal de células claras: perspectivas sobre la inmunidad tumoral y las redes de coexpresión

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DOI:

10.3791/72307

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3 de septiembre de 2026

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1Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Qilu Medical University, 3General Hospital of Fushun Mining Bureau of Liaoning Health Industry Group, 4Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Este estudio evalúa la expresión de ARHGAP22 en el carcinoma de células claras de riñón y sus asociaciones con el pronóstico, las características clínico-patológicas, el microambiente inmunitario tumoral y la sensibilidad a fármacos predicha computacionalmente.

Resumen

El carcinoma de células claras de riñón (ccRCC) es el subtipo más común del cáncer de riñón y se caracteriza por una heterogeneidad clínica considerable, lo que resalta la necesidad de biomarcadores pronósticos confiables. Este estudio evaluó el patrón de expresión, la relevancia pronóstica y las asociaciones inmunes de ARHGAP22 en el ccRCC mediante datos transcriptómicos y clínicos del conjunto de datos del Atlas del Genoma del Cáncer de Carcinoma de Células Claras del Riñón (TCGA-KIRC), junto con datos externos de validación e información sobre la expresión proteica del Atlas de Proteínas Humanas (HPA). Se comparó la expresión de ARHGAP22 entre tejidos tumorales y tejidos normales adyacentes, y se evaluaron sus asociaciones con la supervivencia global, características clinicopatológicas, puntuaciones del microambiente tumoral y fracciones estimadas de células inmunitarias. También se realizaron análisis de coexpresión y de enriquecimiento funcional para caracterizar posibles asociaciones biológicas. ARHGAP22 mostró una regulación significativamente positiva en tejidos de ccRCC a nivel transcriptómico, con diferencias correspondientes observadas en imágenes inmunohistoquímicas. Una alta expresión de ARHGAP22 se asoció con una supervivencia global más corta, características clinicopatológicas avanzadas y valores más altos de ImmuneScore, StromalScore y ESTIMATEScore. El análisis basado en CIBERSORT mostró que el grupo de alta expresión tenía fracciones estimadas más altas de macrófagos M2 y células T reguladoras, y fracciones estimadas más bajas de células B naïve, mastocitos en reposo y células dendríticas activadas, tras la corrección por tasa de descubrimiento falso. Los análisis de enriquecimiento funcional vincularon los genes asociados a ARHGAP22 con procesos relacionados con la inmunidad, la migración celular y las vías de señalización mediadas por quimioquinas y citoquinas. Estos hallazgos sugieren que ARHGAP22 podría representar un biomarcador potencial con relevancia pronóstica e inmunológica en el ccRCC, aunque se requiere validación clínica y experimental independiente adicional.

Introducción

El carcinoma de células claras de riñón (ccRCC) es el subtipo histológico más común del carcinoma de células renales, representando aproximadamente el 70 %–80 % de los casos y contribuyendo significativamente a la mortalidad relacionada con el cáncer renal1˒2. En los últimos años, la incidencia del carcinoma de células renales ha aumentado en general, con variaciones epidemiológicas notables entre regiones. Los factores de riesgo establecidos incluyen el tabaquismo, la obesidad, la hipertensión y la enfermedad renal crónica3˒4. El carcinoma de células claras de riñón se caracteriza por una agresividad pronunciada y una heterogeneidad molecular. Un subconjunto de pacientes presenta enfermedad metastásica al momento del diagnóstico, y la recurrencia y progresión posoperatorias siguen siendo frecuentes2˒5. A nivel molecular, se reconocen la inactivación de von Hippel–Lindau (VHL) y la activación sostenida de la señalización del factor inducible por hipoxia (HIF) como eventos clave en la patogénesis del ccRCC, acompañadas de alteraciones genómicas y epigenéticas generalizadas6˒7. Aunque las terapias dirigidas y las inmunoterapias han mejorado los resultados en enfermedades avanzadas, las respuestas al tratamiento siguen siendo altamente heterogéneas, lo que resalta la necesidad de biomarcadores confiables relacionados con el pronóstico y la respuesta inmune8,9,10.

Las guanosina trifosfatasas Rho (Rho GTPasas) son interruptores moleculares que regulan la remodelación del citoesqueleto, la polaridad celular, la adhesión, la migración y la invasión, y tienen múltiples funciones en la tumorigénesis y la progresión del cáncer11˒12. Además de regular la proliferación, la apoptosis y la motilidad de las células tumorales, la señalización de las Rho GTPasas contribuye a la angiogénesis, las respuestas inflamatorias y la remodelación del microambiente inmunitario tumoral13,14,15. La importancia biológica de la señalización de las Rho GTPasas en el cCRCC ha recibido una atención creciente. Se ha informado que la señalización de Rac promueve el crecimiento del cCRCC y el cambio angiogénico, mientras que el cCRCC impulsado por VHL/HIF puede depender de la vía de la proteína quinasa con motivos de hélice en espiral (ROCK) asociada a Rho GTPasa16˒17. También se han asociado firmas génicas relacionadas con Rho GTPasas con mal pronóstico, estado inmunosupresor y respuestas diferenciales a la inmunoterapia en el cCRCC, lo que sugiere que esta vía podría representar un enlace molecular importante entre la progresión tumoral y la inmunidad tumoral18˒19.

ARHGAP22 pertenece a la familia de proteínas activadoras de la GTPasa Rho (RhoGAP) y a la subfamilia relacionada con FilGAP, y funciona principalmente como una RhoGAP específica para Rac, implicada en la regulación antagonista del eje RhoA–Rac120˒21. La proteína contiene un dominio de homología con pleckstrina (PH) y un dominio RhoGAP, y puede regular la actividad de Rac mediante la localización endosomal y el transporte hacia la membrana plasmática, influyendo así en la formación de lamelipodios, la expansión celular y la migración20˒22˒23. Estudios previos han asociado a ARHGAP22 con la dinámica del citoesqueleto, la motilidad de células tumorales, el microambiente inmune tumoral y posibles funciones como biomarcador en diversas malignidades20,23,24,25. Sin embargo, el patrón de expresión, el significado pronóstico, las asociaciones inmunes y la posible relevancia terapéutica de ARHGAP22 en el ccRCC no están suficientemente caracterizados. Por lo tanto, en el presente estudio se evaluó si la expresión de ARHGAP22 se asocia con la progresión clínico-patológica, el pronóstico del paciente, la infiltración inmune, la sensibilidad a fármacos predicha computacionalmente y las redes de coexpresión en el ccRCC, con el objetivo de evaluar su valor potencial como biomarcador pronóstico y relacionado con la respuesta inmune.

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Protocolo

Este estudio utilizó datos de acceso público y desidentificados de TCGA, HPA y otras bases de datos de acceso abierto, y no implicó la reclutación de nuevos participantes humanos, experimentos con animales ni información privada identificable. Por lo tanto, no se requirió aprobación ética institucional adicional ni consentimiento informado. La información detallada sobre las herramientas utilizadas en el protocolo se proporciona en la Tabla de Materiales.

1. Conjuntos de datos públicos y análisis bioinformáticos
Se utilizaron conjuntos de datos disponibles públicamente, y no se realizó ninguna investigación directa con participantes humanos ni animales. Los datos transcriptómicos y clínicos se obtuvieron del proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer de Carcinoma de Células Claras del Riñón (TCGA-KIRC), y los datos de expresión proteica se recuperaron del Atlas de Proteínas Humanas. Este enfoque computacional permitió la selección eficiente de grandes conjuntos de datos transcriptómicos y clínicos, apoyó la identificación preliminar de biomarcadores candidatos y proporcionó una base para la validación experimental posterior. Todos los análisis computacionales se realizaron utilizando software estadístico.

2. Adquisición de datos y selección de muestras
Se accedió al Portal de Datos del Genomic Data Commons y se seleccionó el proyecto TCGA-KIRC. Se descargaron los datos de perfilado transcriptómico y la información clínica correspondiente para el carcinoma de células claras de riñón (ccRCC). Para los análisis transcriptómicos posteriores, se utilizaron datos de expresión de ARNm normalizados en transcripciones por millón (TPM). Los valores de expresión de ARHGAP22 se extrajeron de la matriz transcriptómica de TCGA-KIRC y se asociaron con los registros clínicos correspondientes utilizando los códigos de barras de las muestras de TCGA. Se incluyeron tejidos tumorales primarios y tejidos normales adyacentes al riñón con datos disponibles de expresión de ARHGAP22 y anotaciones clínicas. Se excluyeron las muestras con valores de expresión de ARHGAP22 faltantes, información clínica o de supervivencia incompleta, registros duplicados o tiempos de supervivencia inferiores a 30 días. Tras el filtrado, se conservaron 533 muestras tumorales y 72 muestras de tejido normal adyacente para los análisis posteriores.

3. Análisis de expresión pan-cancero
Se realizó un análisis de expresión pan-cancero de ARHGAP22 utilizando el módulo Gene_DE de TIMER2.0 (http://timer.cistrome.org/; acceso el 12 de abril de 2026). Se utilizaron datos de secuenciación de ARN del proyecto TCGA para comparar la expresión de ARHGAP22 entre tejidos tumorales y tejidos normales correspondientes en múltiples tipos de cáncer. Los valores de expresión se presentaron como log2(TPM), y la expresión diferencial se evaluó mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon implementada en TIMER2.0. Se consideró estadísticamente significativo un valor P bilateral menor a 0.05.

4. Validación externa en GEO
Se realizó una validación externa utilizando el conjunto de datos del Gene Expression Omnibus GSE167573 a través de la plataforma en línea BEST (https://rookieutopia.hiplot.com.cn/app_direct/BEST/; acceso el 9 de julio de 2026). La expresión de ARHGAP22 en tejidos de ccRCC y riñón normal se comparó utilizando los datos de expresión normalizados proporcionados por la plataforma y se evaluó mediante una prueba t de Student no pareada. Para el análisis de supervivencia, los pacientes se dividieron en grupos de alta y baja expresión utilizando el método de corte óptimo de la plataforma, y la supervivencia global se evaluó mediante análisis de Kaplan-Meier con la prueba de log-rango. Se consideró estadísticamente significativo un valor P bilateral inferior a 0,05.

5. Análisis de la expresión de ARHGAP22
Los datos de expresión del ARN mensajero de ARHGAP22 normalizados por TPM se extrajeron de la cohorte TCGA-KIRC y se transformaron como log2(TPM + 1) antes del análisis estadístico. Se evaluó la expresión diferencial de ARHGAP22 entre tejidos tumorales primarios y tejidos renales normales adyacentes. La prueba de suma de rangos de Wilcoxon se utilizó para comparaciones no apareadas entre tejidos tumorales y normales. Para el análisis apareado, se identificaron pares tumor-normales correspondientes utilizando los códigos de barras de pacientes de TCGA, y se aplicó la prueba de rangos con signo de Wilcoxon para comparar la expresión de ARHGAP22 entre tejidos normales adyacentes y los tejidos tumorales correspondientes. Se consideró estadísticamente significativo un valor P bilateral inferior a 0,05.

6. Análisis de supervivencia y de la característica operativa del receptor
Se realizaron análisis de supervivencia y de la característica operativa del receptor (ROC) dependiente del tiempo utilizando muestras tumorales de TCGA-KIRC con datos clínicos de seguimiento disponibles. El tiempo de supervivencia global se convirtió de días a años. Los pacientes se dividieron en grupos de alta y baja expresión de ARHGAP22 utilizando el valor mediano de expresión de ARHGAP22, y el mismo umbral se aplicó de forma consistente en todos los análisis que implicaron agrupación por expresión. Las curvas de Kaplan-Meier se generaron utilizando los paquetes survival y survminer. Las diferencias entre grupos se evaluaron mediante la prueba log-rank. Se utilizó la regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar las razones de riesgo y los intervalos de confianza del 95 %. Las curvas ROC dependientes del tiempo se generaron utilizando el paquete timeROC. Las áreas bajo la curva a 1, 3 y 5 años se calcularon utilizando el método de ponderación de Aalen. Se consideró estadísticamente significativo un valor P bilateral inferior a 0,05.

7. Análisis de asociación clinicopatológica
La asociación entre la expresión de ARHGAP22 y las características clinicopatológicas se analizó utilizando muestras tumorales de TCGA-KIRC. Se excluyeron las muestras normales. La edad se clasificó como 65 años o menos y mayor de 65 años. Las muestras con anotaciones desconocidas o faltantes se excluyeron del análisis correspondiente. Para las comparaciones entre dos grupos se utilizó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, y para las comparaciones que involucraban tres o más grupos se empleó la prueba de Kruskal-Wallis. Los gráficos de violín se generaron utilizando los paquetes ggpubr, ggplot2 y scales. Para la visualización en mapa de calor, los pacientes se clasificaron en grupos de alta y baja expresión de ARHGAP22 utilizando el valor mediano como punto de corte. Las asociaciones entre los grupos de expresión y las variables clinicopatológicas se evaluaron mediante pruebas de chi-cuadrado. Los mapas de calor se generaron usando ComplexHeatmap, tras el preprocesamiento con limma. Se consideró estadísticamente significativo un valor de P bilateral inferior a 0,05.

8. Construcción del nomograma
Se construyó un nomograma pronóstico integrando la expresión de ARHGAP22 con las características clínico-patológicas disponibles en un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. El modelo se utilizó para estimar la supervivencia global a 1, 3 y 5 años en la cohorte TCGA-KIRC. Se calcularon las puntuaciones de riesgo individuales de los pacientes mediante el modelo de Cox ajustado. Se generaron curvas de calibración para la supervivencia global a 1, 3 y 5 años utilizando el método de Kaplan-Meier con 1.000 iteraciones de remuestreo bootstrap. Se evaluó la concordancia entre las probabilidades de supervivencia predichas por el nomograma y los resultados observados de supervivencia. La regresión de Cox se realizó utilizando el paquete survival. La visualización del nomograma y los análisis de calibración se llevaron a cabo utilizando regplot y rms. Se consideró estadísticamente significativo un valor de P bilateral inferior a 0,05.

9. Análisis de coexpresión
Se utilizaron datos transcriptómicos de muestras tumorales de TCGA-KIRC para evaluar las relaciones de coexpresión entre ARHGAP22 y todos los demás genes mediante un análisis de correlación de Pearson. Se definieron como genes con coexpresión significativa aquellos con un coeficiente absoluto de correlación de Pearson mayor a 0,6 y un valor de P inferior a 0,001. Los genes con coexpresión significativa se ordenaron según el valor absoluto del coeficiente de correlación. Se seleccionaron los genes con mayor puntuación para construir una matriz de correlación, y se generó un diagrama de acordes para visualizar la red de coexpresión asociada a ARHGAP22.

10. Análisis de genes diferencialmente expresados y enriquecimiento funcional
Se realizó un análisis de expresión diferencial entre los grupos de alta y baja expresión de ARHGAP22 utilizando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon con corrección por tasa de descubrimiento falso (FDR). Se definieron como genes diferencialmente expresados de forma significativa aquellos con un cambio absoluto en el log2 de la razón mayor a 1 y un FDR menor a 0,05. Los resultados se visualizaron mediante un gráfico de volcan y un mapa de calor. Los análisis de enriquecimiento de Gene Ontology y del Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes se realizaron utilizando clusterProfiler. Los símbolos de los genes se convirtieron a identificadores Entrez utilizando org.Hs.eg.db. Se consideraron significativamente enriquecidos los términos de Gene Ontology y las vías del Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes que presentaran un valor P nominal menor a 0,05 y un valor P ajustado por FDR menor a 0,05. El análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes se realizó utilizando conjuntos de genes del Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes del archivo c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt de la Molecular Signatures Database. Los genes se ordenaron según el valor del log2 de la razón, y se consideraron significativamente enriquecidos los conjuntos de genes con un valor P nominal < 0,05.

11. Análisis de infiltración inmunitaria y de puntos de control inmunitario
Se realizaron análisis de infiltración inmunitaria y de puntos de control inmunitario utilizando muestras tumorales de TCGA-KIRC. Los valores de StromalScore, ImmuneScore y ESTIMATEScore se calcularon mediante el paquete estimate. Las fracciones de células inmunitarias se estimaron utilizando el script R de CIBERSORT, con 1.000 permutaciones y normalización por cuantiles. Se conservaron las muestras con un valor P de desconvolución de CIBERSORT inferior a 0,05. Los pacientes se dividieron en grupos ARHGAP22-alto y ARHGAP22-bajo según el nivel mediano de expresión de ARHGAP22. Las diferencias en las puntuaciones ESTIMATE y en las fracciones de células inmunitarias entre los dos grupos se evaluaron mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las correlaciones entre la expresión de ARHGAP22 y los genes de puntos de control inmunitario se analizaron mediante el coeficiente de correlación de Pearson. Los valores P obtenidos de las comparaciones múltiples de células inmunitarias y de las pruebas de correlación de puntos de control inmunitario se ajustaron mediante el método FDR de Benjamini-Hochberg, y se consideró estadísticamente significativo un FDR inferior a 0,05. Los genes de puntos de control inmunitario significativos según FDR se visualizaron mediante mapas de calor de correlación generados con corrplot. El preprocesamiento y la visualización de los datos se realizaron principalmente utilizando limma, ggpubr y corrplot.

12. Predicción de sensibilidad a fármacos
Se utilizaron los datos transcriptómicos de tumores TCGA-KIRC tras excluir las muestras de tejido normal. Los valores computacionalmente predichos de la concentración inhibitoria media se calcularon mediante el paquete oncoPredict y el conjunto de datos de referencia basado en Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 2. Los pacientes se dividieron en grupos de expresión alta y baja de ARHGAP22 utilizando el valor mediano de expresión de ARHGAP22. Los valores predichos de la concentración inhibitoria media se compararon entre grupos mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Los valores de p obtenidos de múltiples comparaciones de fármacos se ajustaron utilizando el método de Benjamini–Hochberg, y se consideró estadísticamente significativo un FDR inferior a 0,05. Los resultados se interpretaron como estimaciones computacionalmente predichas de sensibilidad a fármacos, y no como respuestas a fármacos validadas experimentalmente o observadas clínicamente.

13. Validación del Atlas de Proteínas Humanas
Se accedió a la base de datos del Atlas de Proteínas Humanas y se buscó ARHGAP22. Se revisó la sección de Tejidos para evaluar la expresión de la proteína ARHGAP22 en tejido renal normal. Se abrió la sección de Patología, se seleccionó el carcinoma de células claras de riñón y se revisó la expresión de la proteína ARHGAP22 en tejido tumoral. Se recuperaron y seleccionaron imágenes inmunohistoquímicas representativas de tejido renal normal y de tejido de CCRcc para incluirlas en el manuscrito, con el fin de comparar la expresión de la proteína ARHGAP22 entre tejidos normales y tumorales.

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Resultados

Perfil de expresión pan-cáncer de ARHGAP22
El perfilado transcripcional pan-cáncer mostró una marcada heterogeneidad en la expresión de ARHGAP22 entre diferentes tipos de tumores y tejidos normales correspondientes (Figura 1). Se observó una tendencia general hacia un aumento en la expresión de ARHGAP22 en varios tumores sólidos. La expresión de ARHGAP22 fue significativamente mayor en tejidos tumorales que en tejidos normales correspondientes en carcinoma invasivo de ma...

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Discusión

El carcinoma de células renales (CCR) es una de las malignidades más comunes del sistema urinario, y el carcinoma de células claras de riñón (ccrCCR) es el subtipo histológico predominante y un factor importante en la mortalidad relacionada con el CCR. En los últimos años, la incidencia del CCR ha aumentado en general, con una variación geográfica notable. Los factores de riesgo establecidos incluyen el tabaquismo, la obesidad, la hipertensión y la enfermedad renal crónica3˒4

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Divulgaciones

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.

Agradecimientos

En este estudio se utilizaron datos disponibles públicamente del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA). Se reconoce a la Red de Investigación TCGA por generar y proporcionar estos recursos.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
paquete R circlizeVersion 0.4.16CRANUtilizado para gráficos circos y diagramas de acordes.
paquete R clusterProfilerVersion 4.12.0BioconductorUtilizado para análisis de enriquecimiento GO, KEGG y GSEA.
paquete R ComplexHeatmapVersion 2.20.0BioconductorUtilizado para visualización de mapas de calor complejos y mapas de calor con anotaciones clínicas.
paquete R e1071Version 1.7.16CRANUtilizado para regresión por vectores de soporte en análisis relacionados con CIBERSORT.
paquete R enrichplotVersion 1.24.0BioconductorUtilizado para la visualización de resultados de enriquecimiento funcional.
paquete R estimateVersion 1.0.13paquete R/paquete fuenteUtilizado para calcular puntajes estromales, inmunes y de ESTIMATE.
paquete R ggExtraVersion 0.10.1CRANUtilizado para gráficos de dispersión con distribuciones marginales de densidad.
paquete R ggplot2Version 3.5.1CRANUtilizado para visualización general de datos.
paquete R ggpubrVersion 0.6.0CRANUtilizado para diagramas de caja, diagramas de violín y comparaciones estadísticas.
paquete R ggrepelVersion 0.9.5CRANUtilizado para etiquetas de texto no superpuestas en gráficos de volcan.
paquete R limmaVersion 3.60.4BioconductorUtilizado para preprocesamiento de datos de expresión y análisis relacionados con expresión diferencial.
paquete R oncoPredictVersion 1.2CRANUtilizado para predecir sensibilidad a fármacos basado en datos transcriptómicos.
paquete R org.Hs.eg.dbVersion 3.19.1BioconductorUtilizado para anotación de genes y conversión entre símbolos de genes e IDs Entrez.
paquete R pheatmapVersion 1.0.12CRANUtilizado para visualización de mapas de calor.
paquete R preprocessCoreVersion 1.68.0BioconductorUtilizado para normalización cuantílica en análisis relacionados con CIBERSORT.
Software RVersion 4.4.0Foundation for Statistical ComputingUtilizado para análisis y visualización estadística.
paquete R RColorBrewerVersion 1.1.3CRANUtilizado para generación de paletas de colores en visualización.
paquete R regplotVersion 1.1CRANUtilizado para visualización de nomogramas.
paquete R reshape2Version 1.4.4CRANUtilizado para remodelado de datos antes de la visualización.
paquete R rmsVersion 6.8.1CRANUtilizado para construcción de modelos pronósticos, análisis de calibración y análisis relacionados con nomogramas.
paquete R scalesVersion 1.4.0CRANUtilizado para ajuste de escalas y configuraciones de transparencia de colores.
paquete R survivalVersion 3.5.8CRANUtilizado para regresión de Cox y análisis de supervivencia de Kaplan-Meier.
paquete R survminerVersion 0.4.9CRANUtilizado para visualización de curvas de supervivencia de Kaplan-Meier.
paquete R timeROCVersion 0.4CRANUtilizado para análisis de curvas ROC dependientes del tiempo.

Referencias

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