Los avances en la tecnología de estimulación cerebral profunda (DBS) ahora permiten registrar señales electrofisiológicas a partir de electrodos implantados, además de proporcionar estimulación terapéutica. Los registros intracraneales de DBS a largo plazo pueden caracterizar los efectos neuronales de agentes farmacológicos, como medicamentos que promueven el sueño, ofreciendo una oportunidad única para comprender sus mecanismos de acción basados en circuitos.
Artículo de método
Aprovechamiento de los registros longitudinales de DBS para sondear mecanismos farmacológicos: investigación del papel de los antagonistas de la orexina en la actividad de la amígdala extendida
En este artículo
Resumen
Resumen
Los avances en la tecnología de estimulación cerebral profunda (DBS) ahora permiten registrar señales electrofisiológicas a partir de electrodos implantados, además de proporcionar estimulación. Estos registros intracraneales ofrecen una rara oportunidad para medir la actividad cerebral en sujetos humanos a lo largo del tiempo en relación con los síntomas y comportamientos naturalistas. Los biomarcadores objetivos pueden utilizarse para identificar los mecanismos de acción a nivel de circuito de intervenciones terapéuticas, como agentes farmacológicos, en sujetos humanos. Aquí, los autores describen métodos para realizar registros electrofisiológicos a largo plazo en entornos naturalistas durante intervenciones farmacológicas, con el fin de caracterizar los efectos neuronales de medicamentos psicotrópicos. Los autores presentan un caso ilustrativo de un paciente que recibe DBS por trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) grave y refractario con insomnio comórbido, en el cual la actividad beta se monitoreó longitudinalmente desde el núcleo de la estría terminal (BNST). Los autores hallan que la reducción de la dosis de un antagonista del orexina que promueve el sueño para el insomnio, tomado por la noche, elevó significativamente durante la noche el biomarcador de beta en el BNST como indicador de activación. Este estudio de caso demuestra un papel de la señalización de orexina en la regulación de la actividad del BNST relacionada con la activación, y resalta la utilidad de los registros mediante DBS para identificar mecanismos de acción basados en circuitos de agentes farmacológicos.
Introducción
Una actividad electrofisiológica cerebral desregulada se encuentra en el centro de la fisiopatología de muchos trastornos neuropsiquiátricos. Por lo tanto, los agentes farmacológicos para tratar estas afecciones deben actuar modificando la actividad electrofisiológica endógena del cerebro con el fin de alterar los síntomas y el comportamiento. Sin embargo, los métodos disponibles para monitorear la actividad eléctrica cerebral siguen siendo limitados. Actualmente, la imagen funcional es la modalidad principal para caracterizar los efectos neuronales de los agentes farmacológicos en sujetos humanos. Aunque la imagen funcional ofrece la ventaja de ser no invasiva y espacialmente integral, a menudo utiliza la actividad metabólica como medida indirecta de la actividad electrofisiológica y presenta limitaciones en su muestreo temporal, capturando únicamente una breve instantánea de la actividad cerebral en momentos específicos. Por esta razón, los métodos capaces de monitorear directamente la actividad eléctrica cerebral a lo largo de las escalas temporales de los síntomas y comportamientos naturalistas serían de gran ayuda para comprender los mecanismos de acción de los agentes farmacológicos.
La estimulación cerebral profunda (DBS) es un tratamiento dirigido basado en circuitos que se utiliza frecuentemente para tratar trastornos neuropsiquiátricos refractarios, como los trastornos del movimiento, la epilepsia y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)1,2. La DBS implica la estimulación eléctrica administrada mediante electrodos implantados en estructuras cerebrales profundas para modular circuitos neuronales disfuncionales. Los avances en la tecnología de DBS permiten ahora registrar señales de potencial de campo local (LFP) a partir de los electrodos además de proporcionar estimulación, lo que posibilita la medición longitudinal de la actividad cerebral mediante grabaciones intracraneales crónicas1,2,3,4. Estas señales electrofisiológicas pueden utilizarse para identificar biomarcadores objetivos de síntomas específicos de enfermedades y de las respuestas terapéuticas5,6,7. Actualmente, estos biomarcadores clínicos se han utilizado para desarrollar DBS adaptativa, que ajusta los parámetros de estimulación en respuesta a cambios detectados en la actividad cerebral patológica3,6,8. Estas grabaciones electrofisiológicas también pueden aprovecharse para identificar correlatos neuronales de estados cognitivos y conductuales a lo largo de días o meses6,8,9.
Además de caracterizar el impacto de las intervenciones neuromoduladoras, los registros intracraneales ofrecen una rara oportunidad para caracterizar continuamente los cambios electrofisiológicos en la actividad en respuesta a agentes farmacológicos en entornos naturalistas. Por ejemplo, se ha observado que los medicamentos de reemplazo de dopamina en la enfermedad de Parkinson pueden suprimir las oscilaciones patológicas en la banda beta entre la corteza y los ganglios basales, lo cual se asocia con mejoras en los síntomas motores10. Enfoques similares pueden utilizarse para caracterizar los mecanismos de acción basados en circuitos de medicamentos en otras afecciones neuropsiquiátricas, como los trastornos del sueño8,11.
Aquí, los autores describen un protocolo para obtener datos electrofisiológicos intracraneales longitudinales mediante el sistema de registro Medtronic Percept BrainSense, en paralelo con medidas clínicas de síntomas y medidas conductuales basadas en sensores portátiles en condiciones naturalistas. Actualmente, los dispositivos de estimulación cerebral profunda (DBS) disponibles comercialmente pueden registrar continuamente la actividad cerebral dentro de una banda de frecuencia limitada durante varias semanas. Este protocolo supone que la frecuencia espectral del biomarcador de interés ya se conoce a través de esfuerzos investigativos previos. En este estudio de caso, los investigadores registran crónicamente la actividad electrofisiológica relacionada con la actividad circadiana de sueño-vigilia y los efectos del antagonista del orexina lemborexant. Sin embargo, los métodos descritos aquí son generales y pueden aplicarse ampliamente en otros dominios de síntomas/conductas y clases de agentes farmacológicos.
Protocolo
Este protocolo ha sido revisado y aprobado por la Universidad de California, San Francisco (UCSF). Los datos presentados aquí provienen de un individuo con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) grave y refractario al tratamiento, y con insomnio comórbido, que se sometió a la estimulación cerebral profunda (DBS) para el TOC mediante un generador de impulsos implantable (IPG) aprobado bajo la Exención de Dispositivo Humanitario. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del participante para un protocolo aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) de UCSF (IRB: 20-31239 ) que permitía la recopilación de registros crónicos de actividad neural intracraneal, datos fisiológicos obtenidos mediante dispositivos portátiles y medidas conductuales autoinformadas. El insomnio de este individuo estaba siendo tratado con el medicamento hipnótico lemborexant. Lemborexant es un inhibidor dual de los receptores de orexina-1 y orexina-2. En este estudio, los autores caracterizan los efectos de la reducción de la dosis de lemborexant de 10 mg a 5 mg sobre las señales intracraneales en la banda beta registradas dentro del núcleo de la estría terminal (BNST), mientras este participante fue retirado progresivamente del medicamento tras un período de mejoría en su insomnio.
1. Configuración del dispositivo para registros electrofisiológicos intracraneales longitudinales
- Acceda a la función de programación BrainSense dentro del programador para médicos para configurar la configuración de grabación. Esto se puede acceder desde Configuración de estimulación en la pestaña BrainSense. Haga clic en el botón ‘Configurar’ y luego en el icono ‘Ejecutar prueba de señal’.
- En la pantalla ‘Configuración de detección - Configuración de electrodos’, seleccione los contactos de grabación bipolares. Las grabaciones solo pueden obtenerse con estimulación monopolares, y los contactos de grabación deben estar ubicados a ambos lados de los contactos de estimulación monopolares.
- Especifique la frecuencia central desde la cual desea grabar.
NOTA: Las grabaciones cronológicas de BrainSense recopilarán longitudinalmente la potencia en intervalos de 10 minutos dentro de una banda de frecuencia predefinida de 5 Hz centrada en la frecuencia especificada. El IPG puede almacenar datos cronológicos durante aproximadamente un mes. A continuación, haga clic en ‘Guardar y salir’ y finalice la sesión.
2. Registro del horario de medicación y ajustes de dosis
- Registre los medicamentos que un participante está tomando, incluyendo el nombre del medicamento, la dosis, la frecuencia, la hora y la fecha de administración.
- Cree una base de datos en línea estructurada que permita a un usuario registrar el momento en que toma sus medicamentos. Registre esta información durante todo el período de grabación de DBS para permitir la alineación temporal de los eventos farmacológicos con los datos neuronales.
- Para cada cambio en un medicamento existente, el investigador registra el tipo de cambio (inicio, aumento de dosis, disminución de dosis o suspensión), la fecha del cambio, la nueva dosis y frecuencia, y la justificación clínica.
3. Adquisición de medidas conductuales de autorreporte en línea
- Cree una base de datos en línea para registrar cambios autoinformados en los síntomas.
NOTA: Para muchas afecciones neuropsiquiátricas, se pueden obtener medidas repetidas autoinformadas del cambio de síntomas en paralelo con los datos de grabación intracraneal tras un ajuste medicamentoso. Estas medidas autoinformadas, recolectadas más frecuentemente, pueden complementar las evaluaciones aplicadas por el clínico que se recogen a intervalos fijos. - Solicite al participante que complete cuestionarios en línea sobre síntomas autoinformados en paralelo con los datos de grabación intracraneal tras un ajuste medicamentoso. Estas medidas deben ser breves para reducir la carga para los participantes del estudio.
4. Recolección de datos de sensores portátiles
- Proporcione al participante un sensor portátil que pueda utilizarse para recopilar datos conductuales de forma pasiva.
NOTA: Muchos sensores recopilan datos de actigrafía mediante acelerómetros, frecuencia cardíaca mediante pulsioximetría o medidas autónomas mediante conductancia cutánea, y transmiten estos datos a un teléfono personal o computadora a través de una aplicación específica del dispositivo, a la cual puede acceder el equipo del estudio. - Recopile datos del sensor portátil en paralelo con las mediciones de registro intracraneal. Es importante asegurarse de que estos datos portátiles puedan sincronizarse con los datos de registro de DBS de manera oportuna.
5. Integración y análisis de datos alineados a eventos de medicación
- Después de cada visita programada, descargue los datos de la línea de tiempo ambulatoria del IPG Medtronic Percept. Para ello, vaya a la pantalla ‘Informes’ del software de programación de DBS en el programador clínico.
- Seleccione ‘Exportar datos de sesión JSON’ para generar los datos JSON que contienen los datos de la línea de tiempo de potencia promedio cada 10 minutos durante varias semanas.
- Convierta estos archivos desde su formato JSON nativo y extráigalos a estructuras .mat compatibles con MATLAB para su procesamiento fuera de línea.
- Convierta las marcas de tiempo desde la hora universal coordinada (UTC) a la hora local para asegurar una alineación precisa con los horarios locales de administración de medicamentos y los datos de sueño de dispositivos portátiles.
- Ordene los archivos de grabación individuales cronológicamente y luego concaténelos en una única línea de tiempo continua de potencia de LFP, revisando para eliminar los periodos con datos faltantes antes del análisis.
- Verifique la calidad de los datos neuronales de LFP buscando cambios bruscos en los datos de la línea de tiempo recopilados que puedan atribuirse a cambios en los parámetros de estimulación o en la impedancia.
NOTA: Muchas regiones del cerebro presentan cambios circadianos regulares en la actividad neuronal, reflejados en los datos de la línea de tiempo, los cuales pueden utilizarse para evaluar la estabilidad de la grabación a lo largo del tiempo.
6. Definición de épocas en relación con eventos de cambio de medicación
- Aliné los datos de la cronología de LFP en relación con los ajustes de medicación para identificar los efectos neuronales de los cambios farmacológicos.
- Tenga en cuenta consideraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas para asegurar que exista un tiempo adecuado para que el fármaco alcance un estado estable y produzca un efecto sobre los circuitos neuronales.
- Realice un análisis estadístico comparando la distribución de la potencia de LFP antes y después de los ajustes de medicación.
- Para desarrollar biomarcadores neuronales de síntomas y comportamiento, identifique períodos de superposición entre los datos de cronología de LFP y las encuestas de autorreporte y los datos de sensores portátiles adquiridos.
- Correlacione los datos de cronología de LFP de estos períodos con los datos de autorreporte y sensores portátiles para desarrollar biomarcadores neuronales.
- Aliné los datos de autorreporte y los datos de sensores portátiles en relación con el cambio de medicación. Determine si existen cambios en las encuestas de autorreporte y en los datos de sensores portátiles adquiridos como respuesta a los cambios en la medicación.
7. Análisis circadiano y de la hora del día
- Modelar estadísticamente la variación en los datos temporales de LFP recopilados.
NOTA: Muchas regiones del cerebro presentan un patrón de actividad circadiano. Además, los medicamentos se toman a una hora específica del día. Por esta razón, los autores recomiendan alinear los datos de electropisiología según la hora del día o el tiempo para determinar si la actividad cambia antes y después del cambio de medicación. Por ejemplo, se puede utilizar un modelo de regresión lineal sinusoidal para caracterizar la variación circadiana en los datos neuronales y capturar cualquier cambio debido a las modificaciones en la medicación. También se puede emplear una prueba de permutación no paramétrica que examine la potencia media diaria, permutando las etiquetas de los días anteriores y posteriores a los cambios de medicación, para evaluar la significancia de las diferencias observadas en la actividad de LFP. Alternativamente, se puede utilizar una prueba de suma de rangos de Wilcoxon no paramétrica, controlando la hora del día, para identificar puntos temporales específicos durante el día en los que la actividad neuronal cambia con las modificaciones de la medicación.
Resultados
Se obtuvieron grabaciones crónicas intracraneales de potenciales de campo locales (LFP) del BNST derecho en un participante con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) refractario al tratamiento, al que se le implantaron electrodos de estimulación cerebral profunda (DBS) bilaterales mediante el IPG Medtronic Percept (Figura 1). Este individuo también padecía insomnio, que se trataba con el medicamento lemborexant, tomado por las noches para favorecer el sueño. Con base en estudios previos, el contacto de grabación utilizado en todos los análisis posteriores captó la actividad en la banda beta (23,44 ± 2,5 Hz) estriato-límbica dentro del BNST derecho debido a su fuerte dependencia circadiana y del ciclo sueño-vigilia8,11 (Figura 2). Al participante también se le proporcionó un anillo wearable que permitía a los investigadores monitorear su estado de sueño/vigilia, y completó un cuestionario en línea del Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI), que registraba su nivel de activación subjetivo durante el día (Figura 2). Como los autores describieron previamente, la actividad beta intracraneal en el BNST muestra variación circadiana, siendo mayor durante el día y menor durante la noche, lo cual es coherente con el ciclo sueño-vigilia del participante11.
Para caracterizar los cambios farmacológicamente inducidos en la potencia beta intracraneal en la zona del BSTn, buscaron variaciones en la actividad circadiana beta inmediatamente antes y después de la reducción de la dosis del antagonista de orexina (Figura 3). Los investigadores analizaron estadísticamente el período de 30 días previo y posterior a la reducción de la dosis. Tras la reducción de la dosis, se observó un aumento significativo de la potencia beta teniendo en cuenta la variación circadiana (p = 1.76 × 10-25, t pruebas: H0:βmed_red = 0) y en la potencia beta media diaria (p = 0,003, prueba de permutación) (Figura 4). Durante el período de 30 días antes y después de la reducción de la dosis, no hubo un cambio significativo en el PSQI semanal promedio (PSQIpre = 4 ± 1.1, PSQIpost = 4 ± 0.25; ±sem, n = 4).
Dado su fuerte dependencia circadiana, los autores deseaban determinar si existía un momento específico del día en el que la potencia beta intracraneal en el BSTn se elevara tras la reducción de la dosis del antagonista de la orexina. En general, encontraron que la potencia beta intracraneal en el BSTn aumentaba significativamente cuando el participante dormía durante la noche y durante un período vespertino alrededor de las 2–3 pm, cuando él solía tomar una siesta tras la reducción de la dosis (Figura 5, p < 0,05, prueba de suma de rangos de Wilcoxon). Sin embargo, la actividad beta no mostró diferencias significativas durante las mañanas ni en otros períodos de vigilia durante el día.
Figura 1: Localización del electrodo de registro de estimulación cerebral profunda (DBS). La localización del electrodo de registro se posicionó adyacente al TSE (púrpura). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Potencia beta estriato-límbica longitudinal alineada con encuestas de autorreporte y monitoreo mediante sensores portátiles. Se obtuvieron grabaciones continuas de DBS durante varios días. El participante registró la calidad de su sueño utilizando el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI) (puntos en azul oscuro). El estado de vigilia-sueño se evaluó utilizando datos de un anillo portátil (rojo: vigilia, azul: sueño). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Potencia beta estriato-límbica antes y después de la reducción de la dosis de lemborexant. Registro continuo de la potencia beta estriato-límbica dentro del núcleo accumbens de la estría terminal (BNST) derecho, centrado en la reducción de la dosis de lemborexant (línea vertical punteada). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Aumento de la potencia beta estriato-límbica antes y después de la reducción de la dosis de lemborexant. Distribuciones de probabilidad de la potencia beta intracraneal en el BSTN, comparando 30 días antes (azul) y 30 días después (naranja) de la reducción del medicamento. Gráficos de caja y bigotes que comparan la potencia beta del BSTN durante los períodos completos de 30 días previos y posteriores a la reducción. Los círculos rellenos indican las medias del grupo. (*** p < 0,001, prueba t: H0: βmed_red= 0). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5: Aumento de la potencia beta estriato-límbica durante el sueño, pero no durante la vigilia. Potencia media intracraneal en la banda beta del BSTN a lo largo del día, calculada en intervalos de 1 hora durante la ventana de 60 días, 30 días previos a la reducción (azul) y 30 días posteriores a la reducción (naranja). Las bandas sombreadas representan ±EE. (*p < 0,05, pruebas de suma de rangos de Wilcoxon con corrección por tasa de falsos descubrimientos). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Discusión
La EEC es una terapia establecida para la enfermedad de Parkinson, el temblor esencial, la distonía, la epilepsia y los trastornos neuropsiquiátricos refractarios, como el TOC12,13. El desarrollo de tecnologías de detección ahora permite realizar grabaciones intracraneales crónicas en sujetos humanos que reciben tratamiento con EEC, lo que brinda una oportunidad poco común para caracterizar los mecanismos de acción basados en circuitos de agentes farmacológicos. Aquí, los autores describen un protocolo para recopilar grabaciones intracraneales crónicas, medidas de autoinforme y sensores portátiles en el contexto de cambios en la medicación, con el fin de comprender los mecanismos neuronales de acción de los agentes farmacológicos. Dado que muchas regiones presentan variación diurna natural, la estabilidad de la actividad circadiana a lo largo del tiempo puede utilizarse para solucionar problemas y verificar que las grabaciones de EEC capturen señales biológicamente relevantes. Grandes desviaciones en la actividad circadiana o valores atípicos extremos pueden estar relacionados con la infiltración de artefactos o cambios lentos en la impedancia de grabación a lo largo del tiempo. Los investigadores también describen métodos para sincronizar y alinear estos conjuntos de datos y realizar análisis que identifiquen cambios en la actividad neuronal antes y después de los cambios en la medicación. La capacidad de monitorear directa y longitudinalmente datos neuronales electrofisiológicos de un número limitado de regiones cerebrales implantadas complementa otros métodos, como la imagen funcional, que es espacialmente integral pero ofrece una muestra temporal más limitada.
Para ilustrar el método, los autores presentan datos de un individuo con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) grave y refractario al tratamiento, junto con insomnio comórbido, que recibía estimulación cerebral profunda (DBS) con un generador de impulsos implantable (IPG) Medtronic Percept y un sistema de electrodos bilaterales. El insomnio de este individuo estaba siendo tratado con lemborexant, un medicamento promotor del sueño que bloquea la acción del neuropéptido orexina, promotor de la vigilia, sobre los receptores de orexina-1 y 2. Los datos se recopilaron de forma oportunista en el contexto de ajustes del medicamento realizados principalmente como parte de la atención clínica habitual. Tras una reducción en la dosis nocturna de lemborexant del sujeto, los autores observaron un aumento significativo en la actividad beta en el núcleo del estría terminal (BNST) asociada con la activación circadiana durante la noche, pero no por la mañana ni durante la mayor parte del día. Investigaciones previas habían encontrado evidencia de que la actividad beta en el BNST está causalmente asociada con la activación circadiana, aumentando antes de la vigilia y disminuyendo durante la noche antes del sueño8,11. Estos datos son coherentes con un modelo de circuito en el que los antagonistas de la orexina administrados por la noche pueden suprimir la actividad beta en el BNST que promueve la vigilia14.
Este estudio de caso tiene limitaciones. Dado que estos datos se obtuvieron de forma oportunista en el contexto de la atención clínica habitual de un paciente, no fue posible realizar estudios controlados aleatorizados en los que los investigadores y el participante estuvieran enmascarados. Es posible que los cambios en la actividad beta del BSTN también estén relacionados con otros factores, como cambios en el estado de los síntomas a lo largo del tiempo que coincidan casualmente con el ajuste de la dosis del medicamento, deriva, o cambios estacionales en los patrones de sueño, entre otros factores. Asimismo, este estudio de caso sigue siendo una investigación con N = 1. Aún queda por determinar si estos resultados pueden replicarse en una cohorte más amplia de sujetos. Por último, los autores dependieron principalmente de que los participantes informaran con precisión los cambios en el horario de sus medicamentos autoadministrados, con el fin de minimizar la carga del estudio y las barreras para la participación en este estudio naturalista. Sin embargo, cuando existen preocupaciones sobre la adherencia y el momento de la toma del medicamento, puede implementarse un diseño de estudio más riguroso con administración observada del fármaco. Si además existen preocupaciones relacionadas con la biodisponibilidad del medicamento, pueden ser necesarias extracciones sanguíneas regulares para medir los niveles del fármaco y sus metabolitos activos mientras se recopilan simultáneamente las grabaciones neuronales.
El caso descrito aquí se centra en el uso de medicamentos para dormir para tratar el insomnio en entornos clínicos naturalistas. Sin embargo, los métodos descritos aquí pueden aplicarse para caracterizar los efectos electrofisiológicos de una amplia gama de agentes farmacológicos en diversos trastornos neuropsiquiátricos. Por ejemplo, numerosos estudios han caracterizado los efectos de los medicamentos dopaminérgicos en la enfermedad de Parkinson, identificando la supresión de la actividad beta sincronizada dentro de los circuitos de los ganglios basales como un posible mecanismo de acción terapéutica para esta clase de agentes farmacológicos. Además, los métodos para recopilar grabaciones intracraneales de estimulación cerebral profunda (DBS), mediciones con sensores portátiles y evaluaciones de síntomas podrían ampliarse para incluir modalidades adicionales de seguimiento conductual longitudinal en entornos naturalistas. Dado que la actividad cerebral desregulada subyace a la fisiopatología de muchos trastornos neuropsiquiátricos, la capacidad de monitorear directamente la actividad eléctrica cerebral mediante grabaciones longitudinales de DBS en escalas temporales relevantes para los síntomas probablemente abrirá una ventana hacia los mecanismos en red de acción de los agentes farmacológicos.
Divulgaciones
Todos los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
Agradecimientos
This work was supported by the Foundation for OCD Research (A.M.L.), One Mind (A.M.L.), National Institutes of Mental Health (NIMH) K23MH125018 (A.M.L.), NIMH R21MH130914 (A.M.L), and NARSAD Young Investigator grant from the Brain & Behavior Research Foundation (A.M.L.).
Materiales
Referencias
- Gilron R, et al. Long-term wireless streaming of neural recordings for circuit discovery and adaptive stimulation in individuals with Parkinson's disease. Nat Biotechnol. 2021;39(9):1078-85.
- Starr PA. Totally Implantable Bidirectional Neural Prostheses: A Flexible Platform for Innovation in Neuromodulation. Front Neurosci. 2018;12:619.
- Oehrn CR, et al. Chronic adaptive deep brain stimulation versus conventional stimulation in Parkinson's disease: a blinded randomized feasibility trial. Nat Med. 2024.
- Swann NC, et al. Chronic multisite brain recordings from a totally implantable bidirectional neural interface: experience in 5 patients with Parkinson's disease. J Neurosurg. 2018;128(2):605-16.
- de Hemptinne C, et al. Therapeutic deep-brain stimulation reduces cortical phase-amplitude coupling in Parkinson's disease. Nat Neurosci. 2015;18(5):779-86.
- Scangos KW, et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nat Med. 2021;27(10):1696-700.
- Frank AC, et al. Identification of a personalized intracranial biomarker of depression and response to DBS therapy. Brain Stimul. 2021;14(4):1002-4.
- Guillermo N, et al. Sleep-aware adaptive deep brain stimulation to mitigate insomnia in OCD. Brain Stimul. 2026;19(1):103009.
- de Hemptinne C, et al. Prefrontal Physiomarkers of Anxiety and Depression in Parkinson's Disease. Front Neurosci. 2021;15:748165.
- Iskhakova L, et al. Modulation of dopamine tone induces frequency shifts in cortico-basal ganglia beta oscillations. Nat Commun. 2021;12(1):7026.
- Fan JM, et al. Intracranial beta activity is a biomarker of circadian and stimulation-induced arousal in obsessive-compulsive disorder. Brain Stimul. 2024;17(1):29-31.
- Krauss JK, et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nat Rev Neurol. 2021;17(2):75-87.
- Sheth SA, Mayberg HS. Deep Brain Stimulation for Obsessive-Compulsive Disorder and Depression. Annu Rev Neurosci. 2023;46:341-58.
- Giardino WJ, Pomrenze MB. Extended Amygdala Neuropeptide Circuitry of Emotional Arousal: Waking Up on the Wrong Side of the Bed Nuclei of Stria Terminalis. Front Behav Neurosci. 2021;15:613025.
Reimpresiones y permisos
Este artículo ha sido publicado
Video próximamente