Se ha evaluado el papel de las citocinas inflamatorias en el pronóstico del cáncer colorrectal (CCR). Sin embargo, aún no se ha evaluado el impacto de los cambios perioperatorios en el pronóstico. El objetivo fue investigar la correlación entre las proporciones posoperatoria-preoperatoria de citocinas inflamatorias y las tasas de supervivencia específica para el cáncer (SEC) en pacientes con CCR que se sometieron a una resección curativa. En este estudio de cohorte retrospectivo, se analizaron pacientes con CCR que se sometieron a una resección radical entre septiembre de 2019 y diciembre de 2020. Los efectos de las proporciones posoperatoria-preoperatoria de citocinas inflamatorias (incluyendo IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 y TNF–α) y otros seis factores clínicos sobre la supervivencia específica para el cáncer se evaluaron mediante análisis de regresión de Cox univariante y multivariante. Las curvas de supervivencia se generaron mediante análisis de Kaplan–Meier. Un total de 153 pacientes con CCR que se sometieron a una resección radical fueron incluidos en este estudio. El análisis univariante reveló que la edad (razón de riesgo (HR) = 1,05, p = 0,031), la etapa del tumor (HR = 3,61, p < 0,001) y la proporción de IL–1β (HR = 1,00, p = 0,012) fueron factores pronósticos significativos. El análisis multivariante indicó que tanto la proporción de IL–1β (HR ajustada = 1,05, p = 0,037) como la etapa del tumor (HR ajustada = 3,83, p < 0,001) permanecieron como factores pronósticos independientes. El análisis de Kaplan–Meier confirmó la asociación significativa entre una proporción alta de IL–1β y una peor supervivencia específica para el cáncer. La proporción posoperatoria-preoperatoria de IL–1β podría servir como un biomarcador pronóstico potencial para pacientes con CCR tras una resección radical, siendo las proporciones más altas indicativas de una peor supervivencia específica para el cáncer; sin embargo, estos hallazgos exploratorios requieren validación en cohortes prospectivas con protocolos estandarizados de muestreo.
Artículo de investigación
Una relación elevada de IL-1β posoperatoria respecto a la preoperatoria se vincula con una supervivencia deficiente en el cáncer colorrectal
* These authors contributed equally
En este artículo
Resumen
Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo un desafío importante para la salud global y se clasifica como la tercera neoplasia maligna más frecuentemente diagnosticada (6,1 % del total de casos), así como la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo (9,2 %)1. Aunque las estrategias terapéuticas contemporáneas que combinan cirugía con quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas han mejorado los resultados clínicos, la recurrencia posoperatoria y la metástasis siguen afectando negativamente la supervivencia, con tasas de supervivencia a 5 años inferiores al 13 % en pacientes con enfermedad avanzada o recurrente2,3. Este desafío clínico persistente subraya la necesidad urgente de biomarcadores confiables que puedan predecir con precisión el riesgo de recurrencia y guiar decisiones terapéuticas personalizadas4.
La asociación bien establecida entre la inflamación crónica y la carcinogénesis está respaldada por evidencia epidemiológica que indica que aproximadamente el 25 % de las malignidades surgen de condiciones inflamatorias5. En el CCR, el microambiente tumoral (TME) actúa como un centro crítico para la progresión de la enfermedad, con citocinas inflamatorias que impulsan procesos oncogénicos, incluyendo la señalización proliferativa, la inducción de la transición epitelial-mesénquima (EMT) y la inmunosupresión6. Clínicamente, los marcadores inflamatorios sistémicos han surgido como indicadores pronósticos. Por ejemplo, niveles elevados de IL-6 se correlacionan constantemente con resultados desfavorables en la supervivencia7,8. Un estudio prospectivo realizado por Brattinga B et al. con 328 pacientes reveló que niveles altos de IL-6 podrían servir como factor pronóstico para la supervivencia específica del cáncer a los 3 años en pacientes ancianos con tumores sólidos tras la cirugía9. De manera similar, se ha demostrado que la expresión anormal de mediadores inflamatorios como la IL-8 refleja la recurrencia tumoral y el riesgo de metástasis10. Al mismo tiempo, se ha observado que niveles elevados del factor antiinflamatorio IL-10 se asocian con metástasis hepáticas en el CCR11. Esta evidencia clínica sugiere colectivamente que los factores inflamatorios podrían servir como biomarcadores pronósticos potenciales. Sin embargo, no se ha reportado un examen sistemático de la relación entre la proporción de citocinas inflamatorias posoperatoria a preoperatoria y la supervivencia específica del cáncer a largo plazo.
Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo examinar la relación entre las proporciones de factores inflamatorios perioperatorios y los resultados clínicos en pacientes con CRC, evaluando específicamente si la proporción posoperatoria a preoperatoria de factores inflamatorios podría predecir el pronóstico de supervivencia a largo plazo.
Protocolo
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Afiliado N.º 1 de la Universidad Médica de Chongqing (número de aprobación: 2025–420–01), con exención del consentimiento informado debido al diseño retrospectivo. Todos los datos fueron desidentificados y manejados en cumplimiento con la Declaración de Helsinki y las Medidas de Revisión Ética para la Investigación Biomédica con Seres Humanos de China. Se siguieron estrictamente los protocolos de seguridad de la información del hospital.
Pacientes
En este estudio de cohorte retrospectivo, se incluyeron consecutivamente pacientes con CCR que se sometieron a cirugía radical en el Hospital Afiliado Primero de la Universidad Médica de Chongqing entre septiembre de 2019 y diciembre de 2020. La selección inicial identificó a 429 pacientes mediante el sistema de historias clínicas electrónicas del hospital. Tras excluir a 276 pacientes (193 por información incompleta de seguimiento, incluyendo 11 con mortalidad no relacionada con cáncer, y 83 sin datos de IL-1β posoperatorios/preoperatorios), se incluyó finalmente a 153 pacientes elegibles para el análisis (Figura 1). Los criterios de inclusión para la inscripción de pacientes fueron los siguientes: (1) edad ≥18 años con adenocarcinoma colorrectal primario confirmado histopatológicamente; (2) resección radical R0; (3) ausencia de tratamiento antitumoral previo a la cirugía; y (4) disponibilidad de datos clínico-patológicos y de seguimiento completos. Los criterios de exclusión utilizados fueron: (1) infección activa (nivel de proteína C reactiva [PCR] > 10 mg/L) o trastornos hematológicos; (2) radioterapia o quimioterapia neoadyuvante antes de la cirugía; y (3) pérdida durante el seguimiento o mortalidad no relacionada con el cáncer durante el mismo, así como presencia de malignidades primarias concurrentes. El protocolo del estudio para este análisis retrospectivo se estableció en 2025. Los datos clínicos y las muestras sanguíneas perioperatorias se recopilaron originalmente como parte de la atención clínica rutinaria entre septiembre de 2019 y diciembre de 2020. El análisis retrospectivo de estos datos desidentificados fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Afiliado Primero de la Universidad Médica de Chongqing (Número de aprobación: 2025–420–01), que cubrió específicamente el uso secundario de los datos clínicos y biológicos existentes con este fin de investigación.
Recolección de datos
Los datos retrospectivos incluyeron las siguientes variables: edad, índice de masa corporal (IMC, calculado a partir de la altura y el peso), duración de la estancia hospitalaria, estado respecto al tabaquismo, consumo de alcohol y estadio TNM (8.ª edición de la UICC). El perfilado de citocinas preoperatorio y posoperatorio incluyó las concentraciones séricas de 12 citocinas (IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 y TNF–α), que se cuantificaron mediante citometría de flujo durante el período perioperatorio. Los datos de seguimiento incluyeron la supervivencia específica para el cáncer (CSS), definida como el intervalo entre la cirugía y la muerte relacionada con el cáncer o la última visita de seguimiento; se excluyeron las muertes no relacionadas con el cáncer durante la selección para aislar la mortalidad específica del tumor, y todas las muertes registradas en la cohorte final fueron relacionadas con el cáncer. La última visita de seguimiento tuvo lugar el 30 de junio de 2025.
Análisis estadístico
Todos los análisis estadísticos de este estudio se realizaron utilizando SPSS (versión 22.0). Los datos continuos se presentan como medianas con rangos intercuartílicos (RIC), mientras que las variables categóricas se expresan como frecuencias y porcentajes. Para evaluar los factores pronósticos, esta investigación realizó inicialmente análisis de regresión de Cox univariados. Las variables que mostraron una asociación con los resultados en p < 0,1 se introdujeron en un modelo multivariado de riesgos proporcionales de Cox para ajustar aún más por posibles factores de confusión. Este modelo capturó los efectos del IL-1 posoperatorio respecto al preoperatorioβ y otras características clínicas sobre la supervivencia específica del cáncer, con los resultados expresados como razones de riesgo (HR) e intervalos de confianza del 95 % (IC). Finalmente, los resultados de supervivencia se compararon entre grupos estratificados según el IL-1β relación, que se dicotomizó en el percentil 90 de su distribución en toda la cohorte (valor de corte = 5,35). Se generaron curvas de Kaplan-Meier y se aplicó la prueba log-rank para evaluar las diferencias estadísticas. Un valor de P bilateral menor a 0,05 indicó significancia estadística.
Resultados
Características de los pacientes
Las características basales de los 153 pacientes con CCR que se sometieron a una resección radical se detallan en Tabla 1. La cohorte tenía una edad mediana de 66 años (RIC: 17) y un IMC mediano de 23,1 kg/m2 (RIC: 4,7). Los fumadores actuales representaban el 39,9 % (n = 61) de los pacientes, mientras que el 31,4 % (n = 48) refería consumo de alcohol. La distribución según la clasificación tumoral fue la siguiente: estadio I, 22,2 % (n = 34); estadio II, 47,1 % (n = 72); estadio III, 22,9 % (n = 35); y estadio IV, 7,8 % (n = 12). La duración mediana de la hospitalización fue de 8 días (RIC: 3).
Relación de factores inflamatorios peroperatorios
Las medianas y los rangos intercuartílicos (RIC) de las relaciones posoperatorio–a–preoperatorio para los factores inflamatorios medidos se proporcionan en Tabla 2. El análisis reveló que la IL–6 fue la que más aumentó después de la cirugía (relación mediana = 7,23, RIC = 28,31), seguida por la IL–10 (relación mediana = 2,13, RIC = 4,18). En contraste, las relaciones medianas de IFN–γ (relación mediana = 0,89, RIC = 1,99), IL–12p70 (relación mediana = 0,88, RIC = 0,91), IL–17 (relación mediana = 0,82, RIC = 0,97) y TNF–α (relación mediana = 0,87, RIC = 1,69) fueron menores a 1,0, lo que indica disminuciones posoperatorias. Cabe destacar que los niveles de IL–1β, IL–2 y IL–8 se mantuvieron relativamente estables, con relaciones medianas de 1,00 (RIC = 0,79, 0,95 y 1,96, respectivamente).
Modelos de análisis de regresión Cox univariante y multivariante
El análisis de regresión Cox de riesgos proporcionales univariante reveló varios parámetros clínicos asociados significativamente con la supervivencia a largo plazo. Específicamente, la edad del paciente (HR = 1,05, IC del 95 % = 1,00–1,10, p = 0,031), la etapa del tumor (HR = 3,61, IC del 95 % = 2,18–6,00, p < 0,001), el IFN–α (HR = 1,00, IC del 95 % = 1,00–1,00, p = 0,023) y la relación de IL–1β (HR = 1,00, IC del 95 % = 1,00–1,01, p = 0,012) mostraron asociaciones estadísticamente significativas (p < 0,05). Además, el TNF–α (HR = 1,00, IC del 95 % = 1,00–1,00, p = 0,076) cumplió con el umbral de significancia predeterminado (p < 0,1).
Variables con valores de p < 0,1 en el análisis univariante (edad, estancia hospitalaria, estadio tumoral, relación IFN‑α, relación IL‑1β y relación TNF‑α; un total de 21 eventos) se incluyeron posteriormente en el modelo de regresión multivariante. La relación IL‑1β se modeló como un término lineal continuo sin transformación en ambos análisis. Tras ajustar por posibles factores de confusión, los resultados del análisis multivariante confirmaron que tanto la relación IL‑1β (HR ajustada = 1,05, IC del 95 % = 1,00–1,10, p = 0,037) y la etapa del tumor (HR ajustada = 3,83, IC del 95 % = 2,27–6,46, p < 0,001) mantuvo un valor pronóstico independiente (umbral de significancia p < 0,05). Cada aumento de 1 unidad en la relación de IL-1β se asoció con un incremento del 5 % en el riesgo de mortalidad (HR = 1,05, IC del 95 % = 1,00–1,10, p = 0,037). La HR univariante de 1,00 (IC 95% 1,00–1,01) refleja un redondeo a dos decimales (β real ≈ 0,004), y el cambio a 1,05 en el modelo multivariante se debe al ajuste por factores de confusión y no a ninguna inconsistencia en la especificación del modelo. Nótese que, aunque la IFN-α (p = 0,023) y la edad del paciente (p = 0,031) demostraron significancia estadística en el análisis univariado, no lograron mantener la significancia en el modelo multivariado. Además, ninguno de los otros marcadores inflamatorios mostró un valor pronóstico estadísticamente significativo en ninguno de los dos análisis. Los resultados estadísticos detallados se proporcionan en Tabla 3.
Impacto de la relación Il-1β en la supervivencia específica del cáncer
El análisis de Kaplan-Meier de los pacientes estratificados según la relación IL-1β (dicotomizada en el percentil 90 con un valor de corte de 5,35, como se muestra en Figura 2) reveló una ventaja sostenida en la supervivencia para el grupo de baja relación (<5,35; n = 136) en comparación con el grupo de alta relación (≥5,35; n = 17) (prueba log-rank p = 0,026), con curvas que divergieron progresivamente. Estos números disminuyeron a 121 y 12, respectivamente, en el seguimiento a los 40 meses (correspondiente a 16 muertes en el grupo de baja relación y 5 muertes en el grupo de alta relación). Un total de 21 muertes relacionadas con el cáncer ocurrieron durante el seguimiento; las muertes no relacionadas con el cáncer fueron excluidas según los criterios del estudio y no se contabilizaron en el evento principal. Para abordar adicionalmente el posible sesgo relacionado con la etapa, esta investigación realizó un análisis adicional post-hoc de supervivencia específica del cáncer restringido a pacientes en estadio I-III (n = 141, 16 muertes). En este subgrupo, la HR ajustada para la relación IL-1β fue de 1,04 (IC 95% 0,99-1,10, p = 0,11), lo que indica una tendencia consistente pero no estadísticamente significativa, probablemente reflejando una menor potencia estadística debido al menor número de eventos.
DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS:
Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles previa solicitud al autor correspondiente. Los datos desidentificados están disponibles en la Tabla Suplementaria 1, y el código fuente está disponible en el Archivo Suplementario 1.
Figura 1: Diagrama de flujo de la selección de pacientes y análisis de datos. Se examinaron inicialmente un total de 429 pacientes con cáncer colorrectal (CCR) que se sometieron a una resección radical. Tras excluir a 276 pacientes (193 con seguimiento incompleto, incluyendo 11 con mortalidad no relacionada con el cáncer, y 83 sin datos de IL-1β preoperatorios o posoperatorios), se incluyó a 153 pacientes en el análisis final. Esta figura fue creada con Microsoft PowerPoint (Microsoft 365). Copyright 2025 The Author(s). Esta es una figura original creada por los autores. Todos los derechos reservados. Abreviación: IL-1β = interleucina-1 beta. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Análisis de Kaplan-Meier de la supervivencia específica para el cáncer en pacientes con CRC (n = 153) estratificados según la relación IL-1β posoperatoria a preoperatoria. La relación se dividió en dos categorías usando el valor umbral del percentil 90, que fue 5,35: grupo de relación alta (≥5,35, n = 17) frente al grupo de relación baja (<5,35, n = 136). La prueba log-rango arrojó un valor de p = 0,026, lo que indica una ventaja significativa en la supervivencia para el grupo de relación baja. Las áreas sombreadas representan los intervalos de confianza (IC) del 95 %. Abreviaturas: IL-1β = interleucina-1 beta; CRC = cáncer colorrectal. Haga clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
| Factores | n = 153 |
| Edad, años | 66 (17) |
| IMC, kg/m2 | 23,1 (4,7) |
| Tabaquismo | 61 (39,9%) |
| Consumo de alcohol | 48 (31,4%) |
| Estadio del tumor | |
| I | 34 (22,2%) |
| II | 72 (47,1%) |
| III | 35 (22,9%) |
| IV | 12 (7,8%) |
| Estancia hospitalaria, días | 8 (3) |
Tabla 1: Información basal de la cohorte total. Las variables se expresan como mediana (RIC = Q3–Q1) o n (%). Abreviaturas: BMI = índice de masa corporal; IQR = rango intercuartílico.
| Variable | Mediana | RIC |
| IFN–α_ratio | 1.02 | 1.81 |
| IFN–γ_ratio | 0.89 | 1.99 |
| IL–10_ratio | 2.13 | 4.18 |
| IL–12p70_ratio | 0.88 | 0.91 |
| IL–17_ratio | 0.82 | 0.97 |
| IL–1β_ratio | 1 | 0.79 |
| IL–2_ratio | 1 | 0.95 |
| IL–4_ratio | 0.85 | 2.23 |
| IL–5_ratio | 1.06 | 1.17 |
| IL–6_ratio | 7.23 | 28.31 |
| IL–8_ratio | 1 | 1.96 |
| TNF–α_ratio | 0.87 | 1.69 |
Tabla 2: Razón de los factores inflamatorios peroperatorios. Nota: IQR denota la diferencia entre Q3 y Q1. Abreviaturas: IQR = rango intercuartílico; IFN–β = interferón–beta; IFN–γ = interferón–gamma; IL–1β = interleucina–1 beta; TNF–α = factor de necrosis tumoral–alfa; IL–2_ratio = razón de IL–2 posoperatoria a preoperatoria.
| Variable | Análisis univariado | Análisis multivariado | |||
| HR (IC 95%) | valor p | HR (IC 95%) | valor p | ||
| Edad | 1.05 (1.00–1.10) | 0.031 | 1.04 (0.99–1.09) | 0.09 | |
| IMC | 0.95 (0.83–1.09) | 0.471 | |||
| Tabaquismo | 0.92 (0.38–2.23) | 0.858 | |||
| Alcohol | 1.12 (0.45–2.78) | 0.805 | |||
| Estadio del tumor | 3.61 (2.18–6.00) | < 0.001 | 3.83 (2.27–6.46) | < 0.001 | |
| Estancia hospitalaria | 1.03 (1.00–1.06) | 0.079 | 1.03 (0.99–1.07) | 0.151 | |
| IFN–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.023 | 0.98 (0.96–1.01) | 0.254 | |
| IFN–γ_ratio | 1.00 (0.98–1.02) | 0.981 | |||
| IL–10_ratio | 0.99 (0.96–1.02) | 0.524 | |||
| IL–12p70_ratio | 0.97 (0.83–1.13) | 0.683 | |||
| IL–17_ratio | 0.92 (0.77–1.11) | 0.385 | |||
| IL–1β_ratio | 1.00 (1.00–1.01) | 0.012 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.037 | |
| IL–2_ratio | 0.91 (0.72–1.16) | 0.451 | |||
| IL–4_ratio | 1.00 (0.99–1.01) | 0.955 | |||
| IL–5_ratio | 0.98 (0.92–1.04) | 0.524 | |||
| IL–6_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.614 | |||
| IL–8_ratio | 0.99 (0.94–1.04) | 0.593 | |||
| TNF–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.076 | 1.00 (0.99–1.00) | 0.323 | |
Tabla 3: Análisis de regresión de Cox para los valores de supervivencia específica del cáncer. Abreviaturas: HR = razón de riesgo; 95% IC, intervalo de confianza del 95%. Los valores en negrita son estadísticamente significativos (p < 0,1) o marginalmente significativos (p < 0,05). El modelo multivariado incluyó seis covariables: edad, estancia hospitalaria, estadio del tumor, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio y TNF‑α_ratio. La razón de IL‑1β se introdujo como un término lineal continuo sin transformación logarítmica.
Tabla suplementaria 1: Datos brutos. Conjunto de datos anonimizados utilizado en el estudio. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Archivo complementario 1: Código fuente. El código fuente utilizado en el estudio. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Discusión
Hasta donde se sabe, este es el primer estudio que analiza las relaciones entre factores inflamatorios posoperatorios y preoperatorios en relación con los resultados de supervivencia en pacientes sometidos a resección radical de CCR. El análisis de 12 factores inflamatorios reveló que una alta relación posoperatoria a preoperatoria de IL-1β se asoció significativamente con una peor supervivencia. La inflamación desempeña un papel importante en la evolución del CCR. En consecuencia, la expresión de factores inflamatorios en el CCR ha atraído considerable atención por parte de los investigadores. Estudios previos que examinaron puntos temporales únicos han revelado que factores inflamatorios como IL-612,13, IL-814 e IL-1011 se asocian con el pronóstico tumoral. Sin embargo, Amicarella et al.15 informaron no haber encontrado correlación entre los niveles de IL-17 y el pronóstico tumoral en su estudio que incluyó a más de 1.000 pacientes con CCR. Aunque la evaluación en un solo punto temporal es sencilla y práctica, múltiples factores pueden influir en la expresión de los factores inflamatorios. Para evitar efectos de confusión sobre la eficacia predictiva, este estudio retrospectivo incluyó a 153 pacientes sometidos a resección radical de CCR y se centró en las relaciones de factores inflamatorios posoperatorios y preoperatorios para explorar su valor predictivo.
Los hallazgos revelaron niveles significativamente elevados de factores inflamatorios tras la cirugía, incluyendo IL-6 e IL-10, mientras que los niveles de IFN-γ, IL-12p70, IL-17 y TNF-α disminuyeron. Los factores inflamatorios estables durante el período perioperatorio incluyeron IL-1β, IL-2 e IL-8. La elevación posoperatoria de estos factores podría atribuirse a su mayor sensibilidad e intensidad en respuesta a los procedimientos quirúrgicos, la anestesia y el estrés, lo que explica su uso generalizado en el monitoreo inflamatorio sistémico. Sin embargo, este estudio no reveló ninguna correlación entre estos factores elevados y el pronóstico tumoral. Los niveles de IL-1β permanecieron relativamente estables durante el período perioperatorio. Ambos análisis de regresión de Cox univariados y multivariados sugirieron que la relación posoperatoria/preoperatoria de IL-1β podría ser un factor pronóstico independiente para la supervivencia, aunque este hallazgo debe interpretarse con precaución debido al número limitado de eventos. El análisis de supervivencia reveló además que unas relaciones más altas de IL-1β se asociaron con peores resultados. Estos hallazgos sugieren el importante potencial de la relación posoperatoria/preoperatoria de IL-1β para predecir el pronóstico de pacientes con CRC.
Como factor regulador central de las respuestas inflamatorias, la IL-1β desempeña un papel fundamental en el desarrollo del CCR a través de múltiples procesos patológicos, incluyendo remodelación tumoral, evasión inmune, angiogénesis, metástasis y resistencia a la quimioterapia16,17,18,19. Un estudio previo realizado por Dan Nicolae Florescu et al. reveló que, en comparación con individuos sanos, los pacientes con CCR presentan niveles séricos de IL-1β significativamente más altos20, lo que indica su papel en el diagnóstico del CCR y en la predicción del pronóstico. Marko Vukovic et al.21 informaron mediante análisis inmunohistoquímico que la expresión proteica de IL-1β muestra un valor pronóstico significativo en tejidos de cáncer de vejiga. Además, Gurcan Tunali et al. demostraron que la IL-1β mantiene mecanismos autorreforzantes a través de las vías de señalización NF-κB y STAT3, promoviendo así el desarrollo de un entorno inflamatorio en el cáncer de mama triple negativo y avanzando la progresión tumoral22. Este estudio sugiere además que una relación elevada de IL-1β en sangre periférica posoperatoria respecto a preoperatoria podría estar asociada con la supervivencia específica del cáncer de CCR, aunque esta asociación requiere validación en cohortes más grandes. Aunque este indicador podría verse influenciado por el estado inflamatorio perioperatorio y otros factores de confusión no tumorales, los resultados aún sugieren el potencial de la IL-1β como marcador pronóstico, lo cual debería confirmarse en estudios con un tamaño muestral adecuado. Además, el anticuerpo monoclonal humano conocido como canakinumab, que actúa sobre la IL-1β, ha demostrado eficacia antitumoral en ensayos clínicos. Por ejemplo, el ensayo CANTOS reveló que este anticuerpo podría reducir significativamente la incidencia de cáncer de pulmón23; asimismo, el bloqueo de la IL-1β podría reducir significativamente la carga tumoral en los pulmones y también podría utilizarse como terapia alternativa para el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón con mutación en K-ras24, lo que también proporciona una nueva perspectiva para las estrategias de tratamiento del CCR basadas en la inhibición de la IL-1β.
Cabe destacar que Huihui Xiang et al.25 demostraron que el IFN–α promueve la progresión del CRC al regular positivamente la expresión del gen NK2R, lo cual se correlaciona con resultados desfavorables en los pacientes. Sin embargo, el análisis de regresión de Cox univariado reveló que niveles elevados de IFN–α posoperatorios seguían asociados significativamente con la supervivencia, lo que sugiere que esta citocina podría contribuir al desarrollo del CRC. No obstante, tras ajustar por variables clínicas en el análisis de regresión de Cox multivariado, esta correlación perdió significancia estadística. Estudios recientes han indicado que el IFN–α es un posible adyuvante en inmunoterapia; específicamente, induce la expresión de PD–1 en células de melanoma26 y potencia la respuesta inmunitaria27. Además, la inhibición del IFN–α elimina la eficacia del tratamiento anti–PD–128. El estado funcional real de la vía de señalización del IFN–α probablemente sea más relevante que los cambios en la concentración relativa, lo que indica que las mediciones aisladas de IFN–α no son suficientes para una evaluación confiable del pronóstico del CRC. Por lo tanto, se necesitan investigaciones adicionales para elucidar los mecanismos específicos del IFN–α en el CRC y su posible valor como biomarcador pronóstico.
Sin embargo, este estudio tuvo varias limitaciones. De forma crítica, el número total de muertes fue solo de 21, y el modelo multivariado incluyó seis covariables, lo que arroja una relación eventos por variable (EPV) de aproximadamente 3,5, valor muy por debajo del umbral generalmente recomendado de 10. Además, el valor de corte para dicotomizar la razón de IL-1β se derivó del mismo conjunto de datos sin validación externa, lo cual podría llevar a estimaciones excesivamente optimistas del desempeño pronóstico y a un riesgo sustancial de sobreajuste. Asimismo, aunque esta investigación utilizó la supervivencia específica del cáncer (CSS) como punto final para aislar la mortalidad específica por cáncer, la CSS no es el punto final ideal para esta cohorte predominantemente en estadios iniciales (69,3 % estadios I-II), ya que excluye las muertes no relacionadas con el cáncer y, por tanto, limita la comparabilidad con análisis estándar de supervivencia específica por cáncer; la supervivencia libre de enfermedad (DFS) o la supervivencia libre de recurrencia (RFS) habrían sido estadísticamente preferibles, pero los datos sobre recurrencia no se registraron en el registro retrospectivo, impidiendo dicho análisis. El análisis post hoc del subgrupo de estadios I-III (n = 141, 16 eventos) mostró una razón de riesgos (HR) direccionalmente consistente pero no significativa de 1,04 (IC del 95 % 0,99-1,10, p = 0,11), lo que refuerza el poder estadístico limitado del conjunto actual de datos. Este poder estadístico limitado, junto con el pequeño número de eventos en el subgrupo de alto riesgo (n = 5), implica que los hallazgos deben interpretarse como exploratorios y generadores de hipótesis, más que definitivos, y requieren validación en cohortes independientes más grandes.
Además, varios determinantes importantes de la inflamación posoperatoria y la supervivencia a largo plazo —incluyendo la quimioterapia adyuvante, el enfoque quirúrgico, el estado de MSI, el grado de trauma quirúrgico, los métodos de anestesia y el uso de antibióticos— no se registraron ni se ajustaron en este análisis retrospectivo. Dado que estos factores pueden influir tanto en la relación de IL-1β como en los resultados del paciente, esta investigación no puede descartar un confundimiento residual sustancial, y la asociación observada no puede atribuirse con certeza a la propia relación de IL-1β. En primer lugar, ni las muestras de sangre preoperatorias ni las posoperatorias se recogieron en puntos de tiempo fijos y estandarizados con respecto al procedimiento quirúrgico, y los intervalos de tiempo reales no se registraron de forma consistente en la base de datos retrospectiva. Dado que los niveles de citocinas perioperatorias son altamente dependientes del tiempo y la relación es la exposición principal, esta falta de estandarización compromete directamente la validez y comparabilidad de la relación de IL-1β entre pacientes; ningún ajuste estadístico puede corregir adecuadamente este error de medición intrínseco, y esta variabilidad pudo haber afectado considerablemente la estimación pronóstica. Dada la limitada muestra y los registros incompletos de intervalos de tiempo, esta investigación no pudo realizar un análisis de sensibilidad fiable sobre la heterogeneidad temporal, lo cual reconoce como una limitación notable. Se justifican futuros estudios prospectivos con ventanas predefinidas de muestreo posoperatorio para confirmar la reproducibilidad y utilidad clínica de los hallazgos. En segundo lugar, factores influyentes clave, como el grado de trauma quirúrgico29, los métodos de anestesia30 y el uso de antibióticos31,32 , no se estratificaron en el análisis, limitando así una evaluación integral de su relación con el pronóstico. Por último, el diseño retrospectivo monocéntrico y el tamaño de muestra relativamente pequeño pueden introducir un sesgo de selección, afectando así la generalización de los resultados del estudio. Se justifican futuros estudios prospectivos prospectivos, multicéntricos y de gran escala para validar los hallazgos, esclarecer aún más el significado pronóstico de estos biomarcadores inflamatorios y fortalecer la solidez y aplicabilidad clínica de las conclusiones.
Estos hallazgos sugieren una asociación exploratoria potencial entre la relación interleucina-1β (IL-1β) posoperatoria a preoperatoria y la supervivencia en pacientes con CCR radicalmente resecado. Sin embargo, debido al diseño retrospectivo monocéntrico, la ausencia de ajuste por factores de confusión peroperatorios clave (incluyendo el trauma quirúrgico, anestesia, antibióticos, terapia adyuvante y estado de MSI) y la falta de datos sobre recurrencia (lo que impidió un análisis de supervivencia libre de enfermedad o recidiva), no puede atribuirse con certeza esta asociación a la propia relación de IL-1β. Son esenciales estudios prospectivos multicéntricos con recolección exhaustiva de covariables y protocolos estandarizados de muestreo para validar estas observaciones preliminares.
Divulgaciones
Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.
APORTES DE LOS AUTORES:
Donghui Gao y Zhenzhou Chen contribuyeron a la recopilación de datos. Jie Zhang contribuyó a la recopilación de datos y a la preparación de figuras. Zongyue Zeng contribuyó a la recopilación de datos. Xingye Wu y Li Zeng contribuyeron a la conceptualización, al análisis de datos, a la revisión del manuscrito y a la supervisión. Donghui Gao redactó el borrador original del manuscrito. Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito final.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por el Proyecto de la Fundación de Ciencias Naturales de la Oficina de Ciencia y Tecnología de Chongqing (número de beca cstc2020jcyj–msxmX0360); el Programa de Talentos Médicos Destacados de Chongqing para Jóvenes y de Mediana Edad (Chongqing, China), la Comisión de Salud de Chongqing y el Comité de Ciencia y Tecnología de Chongqing (número de beca 2020GDRC009, Chongqing, China); y el Programa de Apoyo a los Jóvenes Eruditos Bayu Qihuang de la Comisión Municipal de Salud de Chongqing.
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Kit de detección de citocinas multiplex | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Detección de IFN-alfa, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17 y TNF-alfa |
| Tubos de recolección de sangre para suero | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Recolección de suero preoperatoria y postoperatoria |
| Citómetro de flujo | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Cuantificación de citocinas mediante citometría de flujo |
| Centrífuga | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Preparación de suero, si es aplicable |
| SPSS Statistics, versión 22.0 | IBM Corp. | Version 22.0 | Análisis estadístico |
| Sistema de historiales médicos electrónicos | [Please provide manufacturer/system name] | N/A | Detección de pacientes y recuperación retrospectiva de datos clínicos |
Referencias
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