Reacción de Grignard
Fuente: Vy M. Dong y Faben Cruz, Departamento de química, Universidad de California, Irvine, CA
Este experimento demostrará cómo realizar correctament…
1. formación del reactivo de Grignard
- Seco de llama un matraz de fondo redondo dotado de una barra de agitación magnética.
- Añadir magnesio (Mg, 1.1 equivalente) al matraz de fondo redondo.
- Añadir una pequeña cantidad de yodo (I2, algunos cristales). Adición de yodo es para ayudar a eliminar cualquier MgO en la superficie de la MgO Mg. extracción permite Mg y el haluro de aril/Alquilo entrar en contacto y reaccionar. Sonicación o adición de yoduro de metilo o 1, 2-dibromoetano puede ayudar también con la iniciación.
- Enfríe la mezcla de reacción a 0 ° C con un baño de agua helada
- Añadir lentamente una solución THF (1 M) de bromuro de alilo (1 equivalente) al matraz de fondo redondo con magnesio.
- Después de agregar la solución de bromuro de alilo, revolver la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente.
2. adición nucleófila
- En un separado llama seca ronda matraz de fondo, añadir trans- cinamaldehido (0.85 equivalente) y THF (0,5 M con respecto a trans- cinamaldehido) y enfriar a 0 ° C.
- Añadir lentamente la solución THF del reactivo de Grignard (bromuro de alilo-magnesio) a la trans- cinamaldehido solución.
- Después de la adición, caliente la mezcla de reacción a temperatura ambiente mediante la eliminación de la bañera de agua helada y revuelva durante 4 h.
- Supervisar el progreso de la reacción mediante TLC buscando la desaparición de trans- cinamaldehido.
- Una vez terminada la reacción, enfriar la mezcla a 0 ° C con un baño de agua helada.
- Poco a poco calmar la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (NH4Cl).
- Transferir la mezcla a un matraz y extraer la capa acuosa con acetato de etilo 3 x.
- Combinar las capas orgánicas y lavado con agua y salmuera (una solución acuosa saturada de NaCl).
- Seca la capa orgánica con anhidro MgSO4, filtrar y evaporar el solvente por evaporación rotativa.
- Purificar el residuo crudo mediante cromatografía de columna flash.
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La reacción de Grignard es una herramienta útil para la formación de enlaces carbono-carbono en la síntesis orgánica.
Esta reacción fue descubierta hace más de un siglo por un químico francés llamado Victor Grignard, por lo que fue recompensado con un Premio Nobel en 1912.
La reacción de Grignard consta de dos pasos. El primer paso es hacer reaccionar un organohilotodo con magnesio metálico, generalmente presente en forma de torneados. Esto conduce a la formación in situ de un reactivo de haluro de organomagnesio, también conocido como reactivo de Grignard.
El segundo paso es la reacción entre este reactivo y un compuesto que contiene carbonilo como aldehído, cetona o éster, y dependiendo del compuesto utilizado, se produce un alcohol secundario o terciario, compuesto por porciones orgánicas tanto del reactivo como del compuesto que contiene carbonilo.
En este video, mostraremos un protocolo paso a paso para preparar bromuro de alilmagnesio, un reactivo de Grignard de uso frecuente en los laboratorios de química. A esto le seguirá el procedimiento para hacer reaccionar este reactivo con trans-cinamaldehído para obtener un alcohol secundario. Por último, veremos un par de aplicaciones de esta reacción.
Antes de agregar los reactivos, seque a la llama un matraz de 50 ml y una barra agitadora para eliminar todos los rastros de agua, luego enfríe a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Esto es fundamental ya que los reactivos de Grignard son muy sensibles a la humedad.
A continuación, agregue volteas de magnesio secadas al horno y algunos cristales de yodo que facilitarán el inicio de la reacción al eliminar cualquier recubrimiento de óxido de magnesio del metal. Posteriormente, añadir 24 mL de THF anhidro.
Coloque el matraz en un baño de agua helada para mitigar el calor producido y, con la agitación, agregue lentamente bromuro de alilo a través de una jeringa. A continuación, retire el matraz del baño de agua helada y deje que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente. Para garantizar la finalización de la reacción, utilice la cromatografía de gases para controlar el consumo de bromuro de alilo.
Una vez que la reacción de Grignard esté lista para su uso, prepárese para el siguiente paso de la reacción. Añadir a un matraz de 200 ml secado al llama y a una barra agitadora trans-cinamaldehído y 30 ml de THF anhidro, y remover bajo una atmósfera de nitrógeno. Esto es importante ya que en presencia de humedad, el reactivo de Grignard se destruirá y no reaccionará con el compuesto que contiene carbonilo.
Agite la solución de trans-cinamaldehído a 0 grados e inserte una aguja de doble punta en el espacio de cabeza, con el otro extremo insertado en el espacio de cabeza del matraz que contiene el reactivo de Grignard. Retire el globo lleno de nitrógeno del cinamaldehído y agregue una línea de nitrógeno al matraz Grignard.
Aplique presión positiva con la línea de nitrógeno para transferir el reactivo de Grignard al cinamaldehído. Una vez completada la adición, reemplace la aguja de doble punta con un accesorio de globo, retire el baño frío y revuelva a temperatura ambiente. Para determinar si la reacción se ha completado, utilice la cromatografía en capa fina para controlar el consumo de trans-cinamaldehído.
Una vez que se haya determinado que la reacción se ha completado, enfríe la mezcla a 0 grados y, mientras revuelve, agregue con cuidado 30 mL de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 50 mL de acetato de etilo. Separe las capas con un embudo separador y extraiga la capa acuosa con tres porciones de 50 ml de acetato de etilo. Combine los extractos orgánicos en el embudo separador y lave con 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Elimine los rastros de agua de las capas orgánicas combinadas agregando aproximadamente 500 mg de sulfato de magnesio, luego filtre el sólido y enjuague con acetato de etilo adicional. Concentre la mezcla a presión reducida y purifique el material bruto mediante cromatografía en columna flash.
Para verificar la estructura del producto, disuelva 2 mg del material seco en 0,5 mL de disolvente deuterado y analice por RMN de protones.
Ahora que hemos visto un ejemplo de procedimiento de laboratorio, veamos algunas aplicaciones útiles de la reacción de Grignard.
El forboxazol A es un producto natural que ha demostrado exhibir potentes propiedades antibacterianas, antifúngicas y antiproliferativas, lo que impulsa esfuerzos en el desarrollo de procedimientos sintéticos para su fabricación. La reacción de Grignard se utiliza en un paso clave de esta síntesis, en el que un bromuro de oxazolil-metilmagnesio ataca a un carbonilo de lactona para formar un intermediario hemicetal. Si bien la reacción de Grignard se aplica ampliamente, pueden ocurrir reacciones secundarias dependiendo de la naturaleza del sustrato, y deben tenerse en cuenta al diseñar una nueva síntesis.
Por ejemplo, si el sustrato es un carbonilo obstaculizado, el reactivo de Grignard puede reaccionar como base, desprotonando el sustrato y produciendo un enolato. Tras el trabajo, se recupera el material de partida. Alternativamente, puede tener lugar una reacción de eliminación de beta-hidruro, lo que lleva a la reducción del carbonilo a alcohol.
Para suprimir estas reacciones secundarias, se agregan sales de lantánidos como el cloruro de cerio (III) a la reacción, donde las sales se coordinan con el oxígeno carbonílico, lo que mejora la electrofilicidad del carbonilo. Esto, a su vez, permite que el reactivo de Grignard se agregue al carbonilo para obtener el producto deseado y disminuye la tasa de productos no deseados.
Por ejemplo, en la reacción entre el cloruro de ciclopentilmagnesio y el ciclohexenono, domina el producto de eliminación de betahidruro, si no se añade cloruro de cerio tres. Sin embargo, cuando se realiza la misma reacción en presencia de la sal de cerio, se obtiene el producto de adición deseado con un alto rendimiento.
Acabas de ver la introducción de JoVE a la reacción de Grignard. Ahora debe comprender los principios de la reacción de Grignard, cómo realizar un experimento y algunas de sus aplicaciones. ¡Gracias por mirar!
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Q1: What is a Grignard reagent and how is it formed?
A Grignard reagent, or organomagnesium halide, forms when an organohalide reacts with magnesium metal turnings. This organometallic reagent is created in situ and serves as a nucleophile in subsequent reactions. The formation requires anhydrous conditions and an inert atmosphere since Grignard reagents are extremely sensitive to moisture and will be destroyed in its presence.
Q2: Why must glassware be flame-dried before preparing a Grignard reaction?
Flame-drying removes all traces of water from the flask and stir bar, which is critical because Grignard reagents are highly sensitive to moisture. Any residual water would destroy the reagent and prevent it from reacting with the carbonyl-containing compound. An inert nitrogen atmosphere must also be maintained throughout the procedure to protect the reagent.
Q3: What is the role of iodine in initiating a Grignard reaction?
Iodine crystals facilitate initiation of the Grignard reaction by removing the magnesium oxide coating from the metal surface. This oxide layer can inhibit the reaction between magnesium and the organohalide. By removing this coating, iodine enables efficient contact between the magnesium metal and the alkyl halide, allowing the reaction to proceed smoothly.
Q4: How does the Grignard reagent react with carbonyl compounds to form alcohols?
The Grignard reagent acts as a nucleophile and attacks the electrophilic carbonyl carbon in aldehydes, ketones, or esters. This nucleophilic attack forms a new carbon-carbon bond, creating an intermediate that yields a secondary or tertiary alcohol upon workup. The alcohol product contains organic portions from both the Grignard reagent and the carbonyl compound.
Q5: What side reactions can occur with hindered carbonyl substrates in Grignard reactions?
With hindered carbonyls, the Grignard reagent can act as a base, deprotonating the substrate to form an enolate and recovering starting material. Alternatively, beta-hydride elimination can occur, reducing the carbonyl to an alcohol instead of producing the desired addition product. Lanthanide salts like cerium(III) chloride suppress these side reactions by coordinating with the carbonyl oxygen and enhancing its electrophilicity.
Q6: How are Grignard reaction products purified and characterized?
After workup with ammonium chloride and ethyl acetate, the organic layers are washed with saturated sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. The crude material is purified using flash column chromatography. Product structure is verified by dissolving the dried material in deuterated solvent and analyzing by proton NMR to confirm the desired carbon-carbon bond formation.
Q7: What are practical applications of the Grignard reaction in organic synthesis?
The Grignard reaction is used in synthesizing complex natural products like phorboxazole A, which exhibits antibacterial, antifungal, and antiproliferative properties. In this synthesis, an oxazolyl-methylmagnesium bromide attacks a lactone carbonyl to form a hemiketal intermediate. The reaction's ability to form new carbon-carbon bonds makes it invaluable for constructing complex organic molecules in pharmaceutical and materials research.