Perspectivas sobre la neurociencia

Como de costumbre, la principal causa del progreso en las ciencias naturales son los avances metodológicos. Por supuesto, los desarrollos conceptuales van y vienen en paralelo, pero creo que la tremenda expansión del campo de las neurociencias fue provocada por una serie de avances metodológicos en el nivel más bajo. Estos fueron los avances en el dominio de la biología molecular, la ingeniería genética, que proporcionó sistemas modelo para el estudio del desarrollo para el estudio de ciertas enfermedades.

Estas técnicas también proporcionaron herramientas extremadamente valiosas para la identificación bioquímica y molecular de las neuronas. Aprendimos sobre un grado de diversificación de neuronas morfológicamente aparentemente idénticas que están dotadas de diferentes maquinarias moleculares. Todo esto se lo debemos al desarrollo de la biología molecular.

Un segundo factor importante, creo, fue el desarrollo de tecnologías de imagen no invasivas, ya que esto nos permitió transferir una gran cantidad de conceptos que se han desarrollado en la experimentación animal a investigaciones en sujetos humanos. Esta es la tomografía de emisión positoria de resonancia magnética funcional.

Además, la introducción de la holografía de magnetoence, que permitió una resolución espacial mucho mejor para el análisis de la actividad eléctrica en el cerebro, condujo a una expansión sustancial en el campo. Luego, creo que un factor no despreciable fue la disponibilidad, la creciente disponibilidad de una potencia informática masiva, porque a medida que la neurobiología comenzó a aplicar técnicas de registro multisitio, que considero esenciales para el análisis de las propiedades de las redes neuronales, los datos se volvieron cada vez más complejos y se hizo cada vez más imposible simplemente evaluar los datos mirándolos como en los tiempos clásicos cuando comencé en el campo. No había computadoras. Tuvimos que hacer un análisis de correlación cruzada cortando tiras largas de papel y moviéndolas por el suelo.

Por lo tanto, la disponibilidad de potencia de cómputo ha avanzado mucho, al menos en la fisiología de los sistemas. Creo que tuvo un gran impacto en estos desarrollos. Y por último, pero no menos importante, la disponibilidad de estas instalaciones informáticas nos permitió también tratar las propiedades de las redes neuronales a nivel teórico.

La dinámica exhibida por las redes neuronales es tan compleja que solo los estudios de modelado y los enfoques teóricos nos ponen en posición de formular hipótesis fundamentadas. Además, para la búsqueda de códigos neuronales, no podemos proceder sin estas herramientas de búsqueda. Así que creo que en conjunto estos desarrollos metodológicos fueron responsables de la gran expansión de las neurociencias, que creo que no tiene precedentes en ninguna disciplina científica.

En lo que concierne a mi propia investigación, hay dos partes en mi biografía. Inicialmente estudié los procesos de desarrollo en el cerebro. Estaba particularmente interesada en los procesos de desarrollo que son moldeados por la experiencia postnatal.

Y la razón de este enfoque era que sentía que la organización del cerebro maduro es tan compleja que es mejor que estudiemos los principios del desarrollo y tratemos de darles sentido y tratemos de extrapolar a lo que estos procesos de desarrollo eventualmente conducirán. Pero luego, un hallazgo accidental que realmente sucedió en este mismo laboratorio donde estamos sentados cambió mi vida porque descubrí inadvertidamente que las neuronas en la corteza visual primaria de gatitos que estaban despiertos en realidad sentados en la mesa detrás de mí mirando una rejilla a la deriva, se vieron arrastradas a una actividad oscilatoria altamente sincrónica que no podía atribuir ni a la degradación del estímulo ni al interruptor principal. Era una oscilación en el rango de los 40 hercios. Y así, por primera vez, vi que las neuronas distribuidas espacialmente podían coordinar su actividad con una precisión muy alta en el rango de milisegundos a distancias bastante grandes.

Y esto desencadenó la idea de que tal vez el tiempo se utiliza como un espacio de codificación para la coordinación de las respuestas neuronales distribuidas. Y esta opción me pareció tan interesante que decidí dejar de lado el campo tan querido de la neurobiología del desarrollo e invertir la mayor parte de nuestros esfuerzos en el análisis más profundo de este fenómeno. Y esto ya es hace casi 15 años o más.

Y desde entonces hemos dedicado la mayor parte de nuestro tiempo a las grabaciones multisitio y a la búsqueda de patentes espacio-temporales en redes neuronales distribuidas porque creemos firmemente que la información no sólo se codifica en la tasa de descarga de las neuronas, como se supone y confirma clásicamente, sino que la información adicional se codifica en las relaciones temporales precisas entre las descargas individuales de las neuronas, por lo que las correlaciones de lago de fase cero. Tan precisa coincidencia es probablemente solo la punta del iceberg. Pero un consejo importante, dado que la actividad sincrónica es particularmente interesante en las redes neuronales porque se propaga muy fácilmente, sincronizando las respuestas, es un medio para mejorar la prominencia de las respuestas neuronales con una gran posición temporal.

Se puede hacer pico por pico. Y la hipótesis inicial era que esta sincronización se utiliza en las etapas periféricas del procesamiento sensorial con el fin de establecer relaciones entre características que son procesadas por neuronas distribuidas espacialmente. Desde entonces, muchos más laboratorios se han dedicado a la búsqueda de los fenómenos de sincronización.

Comenzó, creo, en Europa con colegas como RI, que aplicaron técnicas de EEG para evaluar la actividad oscilatoria sincrónica en el cerebro y relacionar estas actividades con las funciones cognitivas. Y desde entonces, el papel de las oscilaciones y la sincronía se ha discutido de una manera muy controvertida. Las dudas iniciales de que este fenómeno pudiera existir, creo que ahora todo ha sido contrarrestado, y ahora todos estamos inmersos en la búsqueda de consecuencias funcionales.

Y hay toda una plétora de hipótesis de lo que eso podría significar. ¿La acumulación de esta ingente cantidad de datos a la que nos enfrentamos hoy en día y a la que tenemos grandes dificultades para hacer frente refleja un verdadero progreso? Sin duda, refleja un progreso porque cada vez conocemos más datos y detalles sobre la organización de las neuronas, las redes neuronales y el cerebro en su conjunto.

Y esta es una consecuencia necesaria de los enfoques analíticos clásicos que se aplican en las ciencias naturales. Se aísla un subsistema y luego se describe con mayor detalle. Pero esto es solo la mitad del esfuerzo científico.

Lo que también necesitamos es la estrategia inductiva. Esta es la síntesis de todos esos datos. Y a lo que nos enfrentamos ahora es a que tenemos una gran cantidad de palabras.

Tenemos un vocabulario tremendo que es difícil de recordar, pero nos falta la sintaxis para juntar esas palabras en oraciones significativas en muchos dominios. Este es el caso, en particular, de la neurociencia de sistemas. Por lo tanto, creo que necesitamos más teoría porque las condiciones se han vuelto tan complejas que las descripciones casi verbales probablemente ya no sean suficientes para comprender o lograr este proceso sintético.

Necesitamos descripciones formales, necesitamos herramientas de análisis que nos permitan generar modelos y esto requiere cálculos muy potentes. Y luego necesitamos, por supuesto, pensadores sintéticos. Ese es probablemente el ingrediente más importante en el momento.

Personas que pueden agrupar una gran cantidad de detalles en hipótesis o conceptos significativos. Ahora, por supuesto, uno puede fomentar este proceso proporcionando el entorno adecuado y en todo el mundo se ven esfuerzos para proporcionar tales entornos mediante la generación de instituciones que generalmente se llaman Instituto de Neurociencia Computacional o Instituto de Neurociencia Teórica. Por el momento, muchos de estos lugares siguen existiendo en dos grandes de forma aislada y no están suficientemente vinculados a instituciones experimentales.

Lo ideal sería ver una cooperación muy estrecha entre teóricos y experimentalistas, como ha sido tan fructífera en la física, donde los físicos teóricos y los físicos experimentales colaboran muy estrechamente libremente, intercambian ideas de datos y lo hacen sin celos, lo que todavía no es el caso en nuestro campo. Pero creo que la biología se está acercando a un umbral en el que es lo suficientemente madura como para apoyar los enfoques teóricos de una manera significativa. Y aquí, en Frankfurt, hemos fundado el Instituto de Estudios Avanzados de Frankfurt precisamente con ese propósito, porque experimenté que los físicos y los matemáticos, los teóricos en general, cuando están integrados en el instituto experimental, tienden a ser marginados.

No tienen suficientes colegas con los que hablar porque los biólogos no suelen estar formados en su idioma. Y entonces la idea era crear un instituto en el que los teóricos estudiaran varios sistemas modelo, sistemas modelo biológicos que tienen en común ser sistemas multicomponentes que están estrechamente acoplados como el sistema lunar o el cerebro, con la esperanza de que estos teóricos puedan descubrir principios comunes en estos complejos sistemas autoorganizados y que puedan compartir herramientas analíticas. Puede compartir herramientas para la construcción de modelos. Y creo que funcionó porque en aproximadamente un año este instituto creció de cero a 120 científicos.

Y la estructura especial de este instituto, que no es sorprendente para los colegas en Estados Unidos, pero que es bastante excepcional en Europa, es que este instituto está financiado exclusivamente por fondos privados de donantes. No es un instituto universitario, está vinculado a la universidad de Frankfurt, pero es financiero de otra manera por la sencilla razón de que era imposible instalar una empresa tan interdisciplinaria dentro de las facultades convencionales porque lo que sucede allí es verdaderamente disciplinario, atraviesa facultades y parecen ser realizables solo teniendo un edificio erecto y uno propio y reuniendo a personas que vienen de muy diferentes disciplinas bajo el mismo techo. A pesar de que esos términos han sido tomados de los sistemas físicos inicialmente, todavía captan algunas de las características del cerebro porque el cerebro es claramente un sistema autoorganizado.

No hay un conductor en el cerebro que coordine todos los procesos distribuidos. El cerebro se desarrolla de manera autoorganizada a través de la interacción entre los genes y el medio ambiente. No hay instructor, no hay plano, a priori.

Y finalmente, el término se aplica muy bien a lo que observamos en los sistemas complejos todo el tiempo, a saber, que los sistemas complejos tienden a exhibir propiedades que no se pueden describir o inferir de las propiedades de los componentes. Y el cerebro es un ejemplo particularmente bueno de este hecho, que sabemos que de todos los sistemas complejos no hay nada especial en el cerebro. Algo que tiene de especial el cerebro es que tenemos, por un lado, procesos materiales, interacciones neuronales que se pueden describir desde una perspectiva en tercera persona como cualquier otro proceso de nuestro entorno.

Y que de estas interacciones neuronales emergen fenómenos mentales, fenómenos psicológicos como las emociones, los pensamientos, las decisiones. Así que hay realidades que me gustaría abordar como realidades sociales que emergen o nacen por la interacción entre cerebros que se comunican entre sí, se reflejan entre sí, se atribuyen propiedades entre sí, podrían reemplazar los cerebros por personas, realmente no importa porque lo que hace a la persona es finalmente el cerebro en su entorno corporal y debido a estas interacciones surgen fenómenos que deben tomarse como fenómenos reales, Son realidades, pero hay que describirlas en un lenguaje diferente como los fenómenos que las producen que están en su origen, es decir, las interacciones neuronales. Y por lo tanto creo que este es un caso clásico de emergencia donde algo nuevo es generado por un sistema complejo, nadie sería capaz de inferir del conocimiento, del conocimiento completo de las neuronas, e incluso del conocimiento completo de las redes neuronales, que son capaces de desarrollar sistemas de valores cuando interactúan entre sí.

Creo que el principal problema en nuestros esfuerzos por reparar los cerebros, aparte del hecho de que las neuronas no se regeneran fácilmente en el sistema nervioso central, no les gusta alargar los procesos una vez que se cortan por razones que desconocemos. Tal vez no hubo presión evolutiva en el desarrollo de tales mecanismos, porque el daño cerebral que realmente conduce a la muerte celular a gran escala generalmente no era compatible con la supervivencia. El gran problema en la restauración de las redes neuronales que han sido dañadas es que es difícil recapitular el proceso de desarrollo.

El cerebro maduro se caracteriza por un circuito extremadamente sofisticado que se ha desarrollado paso a paso en un complejo proceso de autoorganización, guiado por el diálogo entre los genes y el entorno celular cada vez más diferenciado que cambia a lo largo del desarrollo. Y este proceso es esencialmente un proceso de abajo hacia arriba. Las estructuras periféricas maduran primero, luego atraviesan períodos críticos y la conectividad se fija para que las etapas superiores puedan confiar en lo que ya se ha construido y luego se organizan en función de lo que ya está allí.

Y este proceso continúa en los seres humanos hasta los 20 años y entonces los circuitos se cristalizan y entonces tenemos que vivir con los cerebros que tenemos en ese momento. Hay más modificaciones por el aprendizaje y la neuroplasticidad, pero esto es limitado. Ahora bien, si uno reemplazara las neuronas en niveles más altos de procesamiento, por ejemplo, mediante la inyección de células madre o estas neuronas que ya conocemos, pueden diferenciarse, los precursores pueden convertirse en neuronas, pero el problema es si encontrarán los socios con los que tienen que interactuar.

¿Seguirá ahí la información que estuvo disponible durante el desarrollo que guió el crecimiento de los axones, que guió la formación de conexiones específicas? Y sabemos que, en gran medida, esta información ya no está disponible porque los genes que se necesitan para expresar las moléculas marcadoras necesarias, se apagan una vez que el desarrollo llega a su fin. Y lo que probablemente sea necesario es que no solo se suministren células que puedan diferenciarse en neuronas y, por supuesto, también en células ggl, sino que también se enciendan o ayuden al organismo a activar los genes que han estado activos durante el proceso de desarrollo y que conducen a la expresión de toda la maquinaria molecular que se requiere para decirle a las células con quién deben conectarse. dónde deben conectarse.

Y lo que, por supuesto, no se puede reinstalar fácilmente es todo el cableado idiosincrásico y el ajuste del juego sináptico que se debe a los procesos de aprendizaje. Las neuronas recién integradas, por supuesto, no tendrán ningún recuerdo, ningún recuerdo de la experiencia que se haya impreso en la morfología, la estructura y la función de las neuronas que han desaparecido. Por lo tanto, existen ciertos límites a la capacidad de restauración.

Y como nos damos cuenta en el momento, hay ciertos lugares en el cerebro donde esto parece plantear un problema menor porque la naturaleza ha previsto la regeneración de las neuronas de por vida y aparentemente ha mantenido viva la maquinaria que se necesita para promover esta regeneración e inserción continua de neuronas como en el hipocampo y en el bulbo olfatorio. Pero las otras estructuras donde esto probablemente está causando grandes problemas, las primeras sustituciones que se han intentado y han tenido cierto éxito a pesar de que aún no era satisfactorio, donde los sistemas modulatorios donde la especificidad topológica no es tanto un problema. Estos sistemas funcionan más como sistemas endocrinos o paracrinos que liberan ciertos transmisores que se requieren para mantener un cierto volumen de excitabilidad.

Estos sistemas son más fácilmente reemplazables porque la especificidad es un problema menor, pero el futuro mostrará hasta dónde llegamos. Sin duda, se trata de enfoques muy prometedores para reinstalar el crecimiento de oxones en varias médula espinal mediante la inhibición de factores que inhiben el crecimiento en el adulto y mediante la activación de mecanismos que entran en acción durante el desarrollo y promueven el crecimiento. Hay éxitos alentadores en este campo, pero también se debe considerar muy seriamente la opción de las prótesis neuronales para registrar la actividad neuronal desde lugares donde todavía está disponible y luego, a través de dispositivos mecánicos e interfaces de computadora, activar actores que puedan traducir esta actividad en acción para el sistema motor.

O por el contrario, desde el punto de vista sensorial, los implantes cocleares ya funcionan admirablemente bien. En la actualidad hay intentos de desarrollar implantes de retina con el fin de reinstalar funciones visuales rudimentarias en personas que tienen degeneración de la retina. También hay una opción muy prometedora para insertar canales de hierro activados por la luz en las células de la retina para que las células que normalmente no son sensibles a la luz, que son las células ganglionares, por ejemplo, o las células bipolares se vuelvan sensibles a la luz, de modo que en principio se podría almacenar alguna función que se pierde cuando los fotorreceptores se degeneran simplemente transfiriendo la sensibilidad a la luz a las neuronas de segundo o tercer orden.

Esto ya es posible en la experimentación animal. Podría ser otra vía prometedora a seguir. Creo que Europa tiene una tradición muy fuerte en el desarrollo de conceptos de finales del siglo XIX y de esas figuras seminales que han proporcionado las bases para la neurobiología experimental posterior hasta cierto punto.

También son los abuelos de un número sustancial de fisiólogos de sistemas que han estado activos en Europa. Creo que hay una buena tradición en la neurociencia de sistemas en Europa que siempre ha sido en los tiempos en que, cuando la teoría de sistemas lineales todavía estaba en su apogeo, la cibernética, como se llamaba Europa, tenía unos pocos exponentes muy fuertes como rehad, por ejemplo. Luego hubo algo así como, no un giro icónico, pero el giro molecular en Europa, así como en cualquier otro lugar, la biología molecular tomó el relevo y reemplazó muchos de los enfoques orientados a sistemas.

En parte porque inicialmente había sido más barato que trabajar con animales enteros, en parte porque no se disponía de tecnología no invasiva y no se podían hacer ciertas cosas en animales, lo que ahora se puede hacer en sujetos humanos. Pero creo que hay un fuerte renacimiento en la fisiología de sistemas, a pesar de que en Europa tenemos que librar una dura batalla contra los proteccionistas de los animales en lo que respecta a la investigación primaria, este es un tema realmente crítico. Los laboratorios que pueden, todavía obtienen la licencia para trabajar con primates son cada vez menos y los que todavía tienen la licencia.

Este es el caso de nosotros, donde estamos muy expuestos a la crítica pública, pero aún así la neurociencia de sistemas está teniendo un renacimiento. Y creo que hay buenas razones para ello, porque lo necesitaremos cada vez más para dar sentido a la gran cantidad de datos que recogen las propiedades de las neuronas y los pequeños circuitos. Y estos datos solo se pueden integrar si tenemos conceptos derivados de la neurociencia de sistemas sobre la naturaleza del código neuronal, sobre la cooperación de áreas en el cerebro, sobre la coordinación global de procesos, sobre el procesamiento distribuido.

Todas esas preguntas se debaten acaloradamente en el momento y solo necesitamos más experimentos en ese sentido. Y creo que Europa no está en una mala posición para hacerlo. También en Israel, no hay que olvidar la contribución, también la contribución conceptual de nuestros colegas de Israel, que es sustancial.