Métodos experimentales para la Ingeniería de Tejidos

Mi nombre es Ali Kamasi y actualmente soy profesor asistente en la División de Ciencias de la Salud y Tecnología de Harvard MIT. Tengo una designación conjunta con la Escuela de Medicina de Harvard, específicamente en el Hospital Brigham and Women's, que es un afiliado de la Escuela de Medicina de Harvard. Mis áreas de investigación se centran en la ingeniería de tejidos a microescala y en el área de microbiomas.

Mi formación académica se orientó inicialmente hacia la ingeniería química. Realicé mis estudios de licenciatura en ingeniería química en la Universidad de Toronto, y posteriormente desarrollé un gran interés por la ingeniería con enfoque biológico. Por ello, realicé una maestría en ingeniería biomédica, también en la Universidad de Toronto, trabajando específicamente en la diferenciación de células madre.

Y luego, llegué al MIT e hice mi doctorado con el profesor Robert Langer en bioingeniería. Y después, tras unos meses de posdoctorado, asumí mi puesto actual. Las áreas de investigación en las que nos enfocamos están realmente en la intersección entre la biología, la ingeniería y la ciencia de materiales.

Entonces, lo que estamos tratando de hacer es abordar preguntas que los biólogos han estado intentando responder durante mucho tiempo, pero tratando de hacerlo de una manera que antes no era posible, incorporando nuevas tecnologías y nuevas perspectivas para comprender estas preguntas. Y uno de los principales problemas médicos que estamos tratando de abordar es realmente esta escasez de órganos. ¿Cómo generamos órganos tridimensionales que podrían ser potencialmente trasplantados, dado que, como es evidente, existe una gran escasez de órganos donados y muchos pacientes necesitan órganos trasplantables, lo que genera listas de espera muy largas?

Por lo tanto, una de las cosas que nosotros y otras personas en el campo de la ingeniería de tejidos intentamos hacer es desarrollar enfoques mediante los cuales podamos crear tejidos artificiales. Y dentro del mismo concepto, uno de los principales problemas que existen actualmente, que también está presente en el descubrimiento de fármacos y en la búsqueda de nuevos medicamentos, es cómo generar mejores modelos que representen tejidos fuera del cuerpo, para poder probar fármacos y sustancias químicas y observar cuáles son sus efectos sobre este tipo de tejidos. Y una vez que podamos hacerlo adecuadamente, entonces tendremos un comportamiento predictivo mucho mejor sobre qué fármacos serán realmente efectivos.

Por lo tanto, no tiene, ya sabe, los retiros de medicamentos después de que han sido aprobados ni los efectos secundarios, y puede tener un proceso de descubrimiento de fármacos mucho mejor. Los dispositivos microfluídicos son una subsección de lo que denominamos tecnologías a escala microscópica. Y respecto a estas tecnologías a escala microscópica, quizás explicaré primero qué son.

Lo que intentan hacer es tratar de imitar la complejidad de los tejidos biológicos o de los sistemas biológicos. La mayoría de las células tienen tamaños del orden de decenas de micrómetros. Y para comprender realmente las células a esas dimensiones, se necesitan tecnologías capaces de diseñar lo que una célula ve y lo que una célula percibe a escalas de longitud que van desde mucho menores de 10 micrómetros hasta mayores de 10 micrómetros.

De modo que se pueden tener células individuales y poder manipular su entorno. Así, un sistema como la microfluídica nos permite intentar tener un control muy preciso sobre la forma en que se entregan factores solubles a las células. Un ejemplo de esto es poder tener un canal microfluídico y generar un gradiente de concentración de una quimiocina, un factor de crecimiento o una citocina en su interior.

Y lo que ahora nos permite hacer es tratar de imitar lo que ocurre durante el desarrollo normal o dentro de sistemas biológicos donde existen gradientes de concentración a lo largo de un organismo, los cuales en realidad indican a la célula qué debe hacer. Así pues, con sistemas microfluídicos, podemos generar este tipo de complejidad biológica de manera rápida y controlada, y luego analizar directamente el comportamiento celular expuesto a este tipo de gradientes de concentración o señales biológicas y espacialmente orientadas. La ingeniería de tejidos probablemente se originó hace unos 20 o 30 años con la idea de intentar utilizar células trasplantables y combinarlas con materiales, con el fin de generar tejidos tridimensionales mejores, y en un principio comenzó con personas que intentaban obtener materiales biodegradables y fabricar espumas a partir de ellos.

Y así, ya sabe, son estructuras muy porosas. Luego, sembrar estas espumas con células. A medida que las células se mueven dentro de esta espuma, se asientan en lugares específicos y, con el tiempo, las células comenzarán a depositar su propia matriz biológica.

Y dado que estos materiales son biodegradables, los materiales se degradan con el tiempo y lo que queda es un tejido completamente biológico. Este enfoque ha sido particularmente útil para, por ejemplo, órganos más sencillos, como el cartílago. De hecho, ya existen productos como nuestra piel artificial que han recibido la aprobación de la FDA.

Por lo tanto, ha sido clínicamente viable. Donde este enfoque podría necesitar mayor apoyo es en lo relativo a estructuras más complejas, como el corazón o el hígado, en las que realmente existen interacciones muy controladas entre célula y célula, así como una complejidad y arquitectura muy reguladas a escala microscópica. Así, una de las ideas originales de la ingeniería de tejidos consistía en que, al colocar las células, estas se reorganizan espontáneamente para generar efectivamente parte de la complejidad que se observa en el cuerpo normal.

Pero eso, y eso ocurre hasta cierto punto, pero no sucede por completo. Por lo tanto, un órgano diseñado mediante ingeniería tisular a nivel de microestructura aún sería diferente de un tejido biológico verdaderamente nativo. Y eso se debe a que las células simplemente no se ensamblan por sí mismas como lo harían completamente durante, durante, durante el desarrollo.

Entonces, lo que intentamos hacer, en relación con la ingeniería de tejidos a escala microscópica y el trabajo con tejidos a esta escala, es tratar de recuperar esta complejidad. Entonces, ¿cómo lo hacemos? Y ¿cuáles son las complejidades que deseamos generar?

Bueno, una de las cosas es que los tejidos vascularizados son muy, muy vasculares y que este suministro provee al tejido de oxígeno, nutrientes y otras cosas que necesita. Por ahora, es muy difícil lograr diseñar estructuras grandes de tejidos y poder suministrar a todas las células las cantidades adecuadas de nutrientes y oxígeno. Una de las cosas que nos permite hacer la tecnología a escala microscópica es, potencialmente, diseñar directamente la microvasculatura dentro de nuestras estructuras tridimensionales.

Otra cosa que nos permite hacer la tecnología microscópica es tratar de controlar cómo interactúan diferentes tipos celulares dentro de esta estructura tridimensional. Así, quizás desee tener, ya sabe, un tipo celular en una estructura particular y un segundo tipo celular adyacente, tal como ocurre en el cuerpo. Y mediante el uso de tecnologías microscópicas, podemos intentar recrear este tipo de geometrías y complejidades que están presentes en el cuerpo dentro de nuestra estructura tridimensional.

Por lo tanto, no tenemos que esperar necesariamente que se autoensamblen directamente dentro de los andamios. Existen varios desafíos. Uno de los principales desafíos en relación con cómo podemos ingeniar tejidos radica en que, incluso si creamos un tejido tridimensional, aún deseamos que sea funcional, y existen diversas funciones mecánicas, bioquímicas y metabólicas que realizan los tejidos normales, las cuales estos órganos ingenierados deben, digamos, recuperar y reproducir básicamente.

Entonces, lo que ha sido un problema en la actualidad es que muchos órganos creados mediante ingeniería tisular no alcanzan el rendimiento biológico de sus contrapartes naturales. Y parte del problema radica en los tipos de materiales que utilizamos actualmente, los cuales no están necesariamente optimizados para una variedad de aplicaciones diferentes. Además, en la actualidad aún necesitamos comprender mejor la biología del desarrollo y la biología de la cicatrización para poder recrear las condiciones que permitan a las células dentro de estos andamiajes tridimensionales completar todo el proceso que normalmente llevarían a cabo en el cuerpo durante el desarrollo normal o la cicatrización normal de heridas, de modo que podamos obtener estructuras finales que realmente imiten tejidos verdaderamente regenerados o desarrollados.

Y la biología aún sigue siendo explorada y desarrollada. Entonces, ya sabe, eso es una cosa: la biología; la otra es obtener mejores materiales. Y finalmente, creo que un gran problema aún es la fuente celular.

Sabe, por eso es realmente importante tratar de explorar fuentes alternativas de células, porque las células de nuestro cuerpo, ya sabe, las células madre adultas son, ya sabe, una fuente potencialmente viable de células. También existen cosas como las células embrionarias y además nuevos enfoques que las personas están descubriendo utilizando, ya sabe, células de la piel u otras células para obtener realmente células muy primitivas, en las que se puede intentar dirigir su diferenciación y obtener una fuente viable de células. Por lo tanto, diría que esos son tres problemas principales: mejores materiales, comprender mejor la biología y obtener una mejor fuente de células en los próximos cinco años.

Habrá muchos cambios en cuanto a hacer que estas tecnologías a escala microscópica sean más ampliamente aplicables tanto para biólogos como para ingenieros de tejidos. Creo que muchas personas están comprendiendo ahora cuán importante es estudiar verdaderamente la biología y generar tejidos con resolución a escala microscópica. Y yo creo que será una tendencia muy marcada, digamos, durante los próximos años.

Y creo que otro aspecto es que habrá una interacción mucho mayor entre las personas involucradas en el producto final, ya sean médicos clínicos, la FDA u otros agentes reguladores, y también las personas del ámbito empresarial. Por lo tanto, habrá una interacción creciente entre estas entidades y los investigadores básicos, con el fin de retroceder y analizar cuáles son los principales problemas para comercializar parte de la ciencia que se ha desarrollado. Y creo que también es fundamental preguntarnos cómo podemos hacerlo de una manera segura y éticamente responsable.

Por lo tanto, creo que tanto desde el punto de vista científico como en relación con otros aspectos, aún quedan grandes avances por lograr, pero también habrá muchas cosas por desarrollar. Creo que al menos en cinco años se darán los primeros pasos, y en los próximos 10 a 15 años es cuando realmente las cosas comenzarán a ponerse interesantes, en cuanto a cómo algunas de estas tecnologías, específicamente en ingeniería de tejidos y su aplicación a ensayos de descubrimiento de fármacos y otros aspectos, se utilizarán en aplicaciones del mundo real. En realidad, esto depende del órgano del que estemos hablando y del tipo de aplicación que consideremos. Claramente, la primera y más evidente aplicación de los tejidos artificiales es en el área de descubrimiento de fármacos o en el área de diagnóstico, donde se busca obtener mejores modelos fisiológicos que permitan estudiar el tejido en cultivo fuera del cuerpo y analizarlos, examinarlos para comprender mejor la biología o evaluarlos para determinar el efecto de compuestos químicos o fármacos. Y considero que en ese ámbito, el principal desafío consiste en obtener algo que imite el tejido nativo de la manera más completa posible, de modo que si su construcción tisular indica que una sustancia es tóxica, pueda tener mucha confianza en que, al administrarla en un animal, será tóxica y predecirá con gran precisión la respuesta que se obtendría en el animal.

Entonces, y creo que en lo que respecta a las aplicaciones terapéuticas reales, aún quedan muchas más barreras por superar. Y considero que los principales obstáculos son cómo se comportarán estos agentes terapéuticos a corto y largo plazo, ya que nadie entiende realmente cómo células foráneas, digamos, células derivadas de ingeniería tisular o de células madre embrionarias, o de otras personas, se comportarán a largo plazo en mi cuerpo o en el de otra persona. Y luego, por otro lado, también existen cuestiones éticas, como, por ejemplo, cómo podemos determinar cuál es la mejor fuente celular que sea, al mismo tiempo, éticamente responsable, pero también científica y clínicamente factible. En cuanto a la ingeniería real de órganos, creo que la pregunta principal es si es posible obtener algo que sea seguro y que además funcione adecuadamente, y ya saben, existen muchos mecanismos regulatorios que cualquier órgano fabricado mediante ingeniería tisular debe superar.

Y creo que en este momento la FDA está empezando a explorar cómo regular realmente los tejidos biológicos que las personas diseñan para aplicaciones terapéuticas. Y creo que existe uno o dos precedentes respecto a este tipo de productos que han avanzado hacia la comercialización, pero aún no hay una ruta muy estandarizada en la que se sepa exactamente qué ocurrirá para llevar algo desde el laboratorio hasta un producto final. En lo que respecta a algunos de estos tejidos biológicos artificiales, realmente depende del órgano. Así que para algunos, ya sabes, algo como la piel, ya sabes, ya lo tenemos.

Para algo como un corazón, un corazón completo, diría que estamos muy lejos. Ya sabe, quizás, digamos, probablemente unos 50 años, aunque quiero ser muy conservador. Podría ocurrir antes, pero existen muchos desafíos para obtener algo que tenga la complejidad adecuada y funcione correctamente como lo haría un tejido biológico normal.

Pero creo que en lo relativo a cosas más pequeñas, como un tejido cardíaco, ya sabes, y no un corazón completo, estamos mucho más cerca. Y diría que, en cuanto a una aplicación clínica y algo que realmente haya pasado por el proceso regulatorio, es posible que en unos 15 años, ya sabes, realmente existan fragmentos de tejido cardíaco trasplantables que se puedan utilizar. Y creo que la mayor parte de este tiempo se dedicará a la fase regulatoria, porque actualmente la aprobación de un fármaco lleva 12 años.

Por lo tanto, aunque ahora tengamos algo que consideramos perfecto, sabemos que tomará al menos una década asegurarnos de que es seguro y que también cumple la función adecuada para que podamos usarlo de manera generalizada en pacientes.