Creación de imágenes dinámicas de las fluctuaciones de la dopamina de corta duración con lp-ntPET: Películas dopamina de fumar cigarrillos

El objetivo general de este procedimiento es obtener imágenes de la respuesta dopaminérgica del cerebro al fumar cigarrillos. Esto se logra primero mediante la obtención de imágenes de un fumador fumando dentro del escáner PET después de haber inyectado el trazador antagonista de dopamina 11 C RAC lip pride. El segundo paso consiste en reconstruir los datos en modo de lista en imágenes, teniendo en cuenta el movimiento, y luego suavizar las imágenes PET con un filtro hiperbólico.

A continuación, las curvas de actividad temporal se modelan a nivel de vóxel mediante PET LPNT y las curvas resultantes de dopamina se conservan únicamente para aquellos vóxeles que se ajustan bien al modelo. El paso final consiste en codificar con colores el nivel fraccional de dopamina en cada vóxel a lo largo del tiempo en los vóxeles significativos y capturar los valores codificados por colores como una serie de imágenes dinámicas. En última instancia, se espera que las películas de dopamina generadas por PET LPNT durante el consumo de cigarrillos permitan revelar un patrón espacio-temporal único de la adicción.

La principal ventaja de nuestro modelo cinético frente a los modelos convencionales como el modelo de compartimentos de dos tejidos, el SRTM o la representación de Logan, es que nuestro modelo contiene un parámetro que varía con el tiempo, pero al igual que el SRTM y la representación de Logan, es lineal en los parámetros. La presencia de un parámetro que varía con el tiempo en el modelo PET LPNT significa que podemos describir la captación o el desplazamiento del trazador PET incluso cuando el neurotransmisor endógeno no se encuentra en estado estacionario. Un aspecto clínico de nuestras técnicas que no puede pasarse por alto es el paso estadístico para nosotros.

La prueba de la aplicación, que utilizamos para identificar aquellas ubicaciones cerebrales que requieren modelos dependientes del tiempo para descripciones de etiqueta. Aunque actualmente el método se aplica a la adicción y al sistema de dopamina, también podría aplicarse a otras condiciones y sistemas de neurotransmisores, como la depresión y el sistema serotoninérgico, por ejemplo, siempre que dispongamos de un marcador para PET que pueda desplazarse por cambios en los niveles de serotonina. Esperamos poder utilizar esta técnica para identificar patrones espaciales y temporales de actividad cerebral que sean únicos en la adicción, tal vez incluso firmas neuroquímicas exclusivamente femeninas o exclusivamente masculinas.

La idea de crear películas de dopamina surgió inicialmente cuando nuestro coautor Christian Constantine intentó mostrar patrones variables en el tiempo de la actividad dopaminérgica mediante la elaboración de un libro animado tradicional. La demostración visual de nuestro método es fundamental porque el producto final es una película, lo cual no puede representarse adecuadamente en las páginas estáticas de una revista científica. Sin embargo, dado que nuestros ojos son excelentes sistemas de reconocimiento de patrones, esperamos descubrir patrones o secuencias de liberación de dopamina que nadie había buscado previamente. Los aspectos de nuestro procedimiento que deben realizarse por personal médico autorizado serán demostrados por Elisa Hildago, técnica certificada en medicina nuclear, y Cindy Dko, enfermera registrada del Centro Yale de Tomografía por Emisión de Positrones (PET).

Para comenzar, obtenga una resonancia magnética estructural previa a la PET, como una MP-RAGE 3D en un día separado del escáner PET. La resonancia magnética proporcionará una referencia anatómica para las imágenes de PET. También organice que el sujeto practique el movimiento de fumar dentro del escáner PET antes del estudio.

Para comenzar la preparación del paciente, primero se debe insertar una vía intravenosa por parte de una enfermera registrada y dejarla lista para su posterior conexión con la bomba que administra el trazador. Asimismo, prepare la bomba de inyección programando en ella el paradigma de infusión adecuado para el trazador RAC lapide. A continuación, configure el monitor de movimiento de la cabeza fijando unas esferas reflectantes en la parte superior de la cabeza del sujeto aquí.

Las esferas están sujetas a una herramienta rígida con forma de cruz, que a su vez se fija a una gorra de natación CRA. Los láseres de seguimiento de cabeza del sistema Vic CCRA captarán la posición de las esferas reflectantes a una frecuencia de 20 hercios. Por último, para eliminar el humo de segunda mano proveniente de la suite para mascotas.

Durante el experimento, coloque la entrada de un filtro de aire frente al escáner y por encima de la cabeza del sujeto, dejando espacio para que el sujeto pueda llevar el cigarrillo a la boca mientras fuma. Coloque al sujeto dentro del escáner. Luego, antes de la inyección del trazador y de la adquisición de PET, realice primero una exploración de transmisión de nueve minutos.

Luego, haga que un tecnólogo en medicina nuclear certificado administre el trazador. Por lo general, un equipo de dos tecnólogos inicia simultáneamente la administración del trazador y la adquisición de datos de PET, y aplica cuestionarios sencillos oralmente al sujeto inmediatamente antes y después de fumar. El fumador debe calificar su satisfacción por el deseo de nicotina, la intensidad del antojo y los sentimientos de aversión en una escala del uno al cien.

Con el fin de captar la respuesta de dopamina ante una experiencia naturalista de fumar, haga que el sujeto realice la acción de fumar. En lugar de administrar nicotina o el cigarrillo por parte del personal del estudio, indique al fumador que fume a su propio ritmo y que utilice su propia marca de cigarrillos. Los sujetos deben haberse abstenido de fumar desde la medianoche anterior y deben fumar dos cigarrillos de forma consecutiva.

Generalmente se tardan unos 10 minutos en completar ambos cigarrillos. Luego, nuevamente, administre las escalas de valoración posteriores al consumo de tabaco, tal como se describió previamente, después de aplicar una variante del método de filtrado espacial. Proyección inversa altamente restringida a todas las imágenes de PET de forma individual por cuadro.

La ventaja de la hiper LR es que reduce el ruido espacial sin degradar la información temporal en cada vóxel que utilizaremos para crear nuestras películas de dopamina. Alinee la PET con los datos de RM del sujeto, luego aplique una máscara estriatal AAL. La RACLOPRIDA tiene un contraste suficiente entre señal y fondo para utilizarse únicamente en el estriado, una región cerebral implicada en la adicción a las drogas.

Aplique una máscara del estriado precomercial a todos los datos de PET en el espacio de la plantilla. A continuación, seleccione funciones de respuesta de dopamina que sean coherentes con posibles respuestas de dopamina al estímulo, eligiendo un conjunto específico de funciones de respuesta. ¿Cuándo se puede restringir la forma y el momento de las respuestas de dopamina estimadas a curvas que se esperan para el estímulo del consumo de tabaco?

Se espera un aumento y disminución unimodal de la concentración de dopamina en una curva con forma de variante gamma. En el caso de fumar a los 45 minutos del inicio del escaneo, se deben incluir familias de funciones de respuesta con tiempos de inicio a partir de los 40 minutos o posteriores. A continuación, ajuste el modelo LPNT de PET a las curvas de actividad temporal de PET en cada vóxel individual dentro de la región enmascarada.

La ecuación operativa del modelo se muestra aquí. La integral del producto de las curvas de actividad temporal de PET con cada función de respuesta se convierte en un conjunto de funciones base lineales de T que contribuyen al modelo. Dado que la PET LPNT es un método basado en funciones base lineales para ajustar los datos dinámicos de PET, puede implementarse para estimar rápidamente tanto los parámetros cinéticos que rigen la acción del trazador como un perfil temporal del cambio relativo en la concentración de dopamina durante la sesión de escaneo en cada punto.

A continuación, registre el mapa de la suma ponderada de los residuos cuadrados del ajuste de LPNT PET a los datos en cada foxhole; ajustar el modelo en cada foxhole produce imágenes de los parámetros del trazador. R uno es el valor de flujo relativo. K dos es la tasa FLX desde el compartimento libre de la región diana.

K dos A es la tasa aparente de FLX desde el tejido diana modelado como un compartimento único, y gamma es la magnitud de la señal de dopamina. La suma ponderada de los residuos cuadrados en cada vle también puede considerarse una imagen. Ahora, ajuste el modelo de tejido de referencia MULTILINE o MRTM a los datos de actividad temporal de PET en cada vóxel individual dentro de la región enmascarada.

Este es un modelo lineal idéntico al LPNT pet, excepto en que carece de un ajuste del término de dopamina variable en el tiempo. La MRTM aplicada a datos por vóxel proporciona estimaciones de solo tres imágenes paramétricas: R uno, K dos y K dos a, y registra también el mapa ponderado de la suma de cuadrados de los residuos obtenido del ajuste de la MRTM a los datos en cada vóxel. A continuación, cree un mapa F a partir de los mapas de suma de cuadrados calculando el estadístico F en cada vóxel de la máscara.

El estadístico F compara la suma ponderada de los residuos cuadrados de LPNT PET con la suma ponderada de los residuos cuadrados de MRTM, corrigiendo las diferencias en grados de libertad en el umbral de ajuste respectivo. El FMAP con un valor que se traduce en una probabilidad P menor que 0,05 según los grados de libertad en los ajustes del modelo, luego umbraliza el mapa para crear una nueva máscara de significancia que conserva únicamente aquellos vóxeles en el estriado cuyas curvas de actividad temporal por PET se ajustan mejor con LPNT PET que con MRTM. A continuación, realice una apertura morfológica sobre la máscara de significancia para eliminar pequeños grupos aislados de vóxeles que asumimos se deben al ruido.

Debe utilizarse un kernel de vóxeles isótropo de dos por dos por dos para eliminar grupos aislados de vóxeles con diámetros de dos vóxeles o menores. Esto da como resultado la máscara de significancia final. Realice el mismo análisis en los datos de cada condición experimental que se examine para el protocolo.

Los datos demostrados se adquirieron y analizaron para cada sujeto en dos condiciones separadas: fumadores y control. Finalmente, se compararon fumadores con control mediante la construcción de una película compuesta de dopamina.

Produzca películas de dopamina para el mismo sujeto en diferentes condiciones. Por ejemplo, tarea de línea de base o simulada versus fumar. También produzca una película de dopamina compuesta para un sujeto con todas las secciones del estriado para las condiciones de línea de base y fumar.

Aquí podemos observar los efectos de dos filtros hiperespaciales diferentes frente a la ausencia de filtrado sobre la suavidad del tiempo. Los datos de actividad en un único vóxel tri AAL; las filas superior e intermedia muestran imágenes filtradas con tamaños de núcleo diferentes, mientras que la fila inferior muestra las curvas correspondientes de actividad temporal procedentes de la misma ubicación de un único vóxel en el caudado dorsal izquierdo. Aquí vemos ejemplos representativos de funciones de respuesta de dopamina que comienzan a los 40 minutos o 45 minutos tras la inyección del trazador.

Estos se calcularon previamente para ajustar el modelo LPNT de PET a los datos de actividad temporal de PET en cada vóxel. Esta figura muestra los ajustes del modelo convencional MRTM y del nuevo modelo LPNT de PET, respectivamente, a los datos de actividad temporal de un vóxel en el núcleo caudado izquierdo. El ajuste MRTM está en azul y el ajuste LPNT de PET está en rojo.

Aquí observamos imágenes paramétricas de la suma ponderada de los cuadrados de los residuos para MRTM y LP NT pet. Los mapas respectivos de WSSR se comparan mediante el estadístico F para crear el mapa F, que a su vez se umbraliza al nivel de probabilidad deseado para obtener una máscara binaria y luego se filtra para producir la máscara final de significancia. Esta figura muestra un corte coronal de la máscara final de significancia para la condición de fumadores en un sujeto individual, comparado con la máscara final de significancia para un sujeto y corte correspondientes en la condición de control.

Este vídeo muestra, cuadro por cuadro, el nivel de dopamina en relación con el nivel basal o de reposo de dopamina. Los niveles de dopamina se codifican mediante colores. Específicamente, los colores representan el cambio en la dopamina por encima del nivel basal como un porcentaje del nivel basal.

Nuevamente, los niveles de dopamina se muestran únicamente para los vóxeles en la máscara de significancia final que superan el nivel de significancia de P menor que 0,05. Esta película muestra la película multislice de dopamina multidimensional para un fumador masculino.

Todos los cortes del estriado ventral se muestran simultáneamente para la condición de fumar y la condición basal. Observe la activación principal en el estriado ventral derecho aproximadamente en el momento del segundo cigarrillo. La película se repite varias veces para facilitar la visualización.

Esta película se realizó a partir del escaneo de una fumadora. Observe la activación importante en el cuerpo estriado dorsal izquierdo alrededor del momento del primer cigarrillo. La película se repite varias veces para facilitar la visualización.

Una vez dominada la creación de películas de dopamina, el procesamiento de datos provenientes de PET puede realizarse en cuestión de días. Esperamos automatizar más pasos del procedimiento, particularmente la captura de fotogramas individuales de la película, en el futuro. La elaboración de películas de dopamina puede considerarse un problema de optimización con restricciones.

Las restricciones sobre los posibles resultados de dopamina se aplican mediante la selección de las funciones iniciales de respuesta de dopamina. Ahora que hemos creado películas de dopamina, queda por identificar las mejores medidas de similitud y disimilitud para que podamos comparar las películas de diferentes sujetos, por ejemplo fumadores dependientes y exfumadores. Con las medidas necesarias establecidas, podemos preguntarnos qué aspecto de la actividad cerebral cambia o regresa a la normalidad.

Cuando un fumador abandona el hábito de fumar, se espera que esta técnica allane el camino para que otros investigadores de PET describan y analicen adecuadamente sus datos de PET, que están obteniendo. En el estudio de otros comportamientos adictivos con un estímulo como el alcohol, puede producirse una respuesta breve del neurotransmisor, que no alcanza los niveles de estudio posteriores a la administración de la droga. Esperamos utilizar procedimientos experimentales similares con diferentes trazadores de PET para observar los cambios neuroquímicos en el cerebro provocados por otras drogas de abuso.

Después de ver este video, debería tener una buena comprensión de cómo crear películas de dopamina a partir de datos de PET, que hemos realizado con el fin de capturar la respuesta transitoria y especialmente limitada del sistema de dopamina cerebral al fumar cigarrillos. Recuerde que las películas de dopamina se crean en cinco pasos: experimento de PET, preprocesamiento de las imágenes, modelado de las imágenes, paso estadístico y paso de visualización.