Name: Amida de reacción para la Síntesis de ligandos basados en bispiridina y su complejación a Platinum como dinucleares Agentes anticancerígenos (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-05-28T14:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 20 s
Description: Aprende a sintetizar complejos multinucleares de platino anticancerígenos mediante reacciones de acoplamiento de amidas. Este método permite crear ligandos puente de bispiridina y coordinarlos con platino para desarrollar nuevos fármacos.

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1 Síntesis de la N, N &#39;-. (, N-alcano-diilo 1) diisonicotinamide <ol><li> Secar un solo cuello o matraz de fondo redondo de tres bocas en un horno (100 º C, 1 h) para asegurar que se elimina toda la humedad. </li><li> Añadir ácido isonicotínico sólido, o su derivado, en el matraz junto con una barra de agitación magnética. Si el ligando (s) diaminoalcano son sólidos a temperatura ambiente, a continuación, 0,5 mol (a los moles número de ácido isonicotínico) se añadió al matraz en esta etapa. </li><li> Se tapa el cuello (s) del matraz con tabiques de caucho y reemplazar el aire en el matraz con nitrógeno, ya sea a través de una corriente continua de nitrógeno o mediante el uso de globos lleno de nitrógeno. </li><li> Utilice una aguja hipodérmica y una jeringa para añadir dimetilformamida o dimetilsulfóxido anhidro (4 ml por 500 mg de ácido isonicotínico o ácido 2-metil-isonicotínico) para disolver el sólido. Si los sólidos no se disuelven fácilmente, a continuación, calentar la solución suavemente. </li><li> Añadir 7 equivalentes molares (a la unamonte de ácido isonicotínico utilizado) de trietilamina (base débil) y 0,5 equivalentes molares del diaminoalcano. Si la solución es un líquido a temperatura ambiente, a continuación, añadir 1,5 equivalentes molares. </li><li> Añadir un equivalente molar de anhídrido 1-propilfosfónico (agente de acoplamiento) con agitación continua y permita que la reacción se complete durante 5-12 horas. </li></ol> 2. La purificación de los ligandos <ol><li> Para bispiridina ligandos hechas usando ligandos diaminoalcano con 10 o más grupos metileno, esperar a que los productos a precipitar de la solución a medida que avanza la reacción. </li><li> Para bispiridina ligandos hechas usando diaminooctano, precipitar el producto mediante la adición de ~ 40 ml de agua. </li><li> Para bispiridina hizo usando diaminoalcanos de cinco y cincuenta y ocho grupos metileno, añadir ~ 40 ml de agua y permite que los compuestos se cristalizan a más de 1-3 días. </li><li> Recoger cada ligando bispiridina por filtración a vacío y se recristaliza a partir de aproximadamente 400-500 ml de agua hirviendo por 200mg de ligando. Nota: Se necesita más agua para los ligandos ya bispiridina debido a su reducida solubilidad en agua. </li><li> Añadir NaOH y KOH (pH 9) a la solución para asegurar que los compuestos son bases libres mediante recristalización. </li></ol> 3. Síntesis y purificación de los dinucleares de platino Complejos <ol><li> Disolver completamente trans-diamminodichloridoplatinum (II), transplatin, en (70-80 º C) agua caliente (150 ml por 200 mg de transplatin) para producir una solución de color amarillo claro con fuerza. </li><li> Añadir un 0,5 equivalente molar del ligando bispiridina y se agita la solución a temperatura hasta que se disuelva ligando (solución clara). Espere a que la solución para convertir casi incoloro, se apaga el fuego, y se agita a temperatura ambiente durante un par de horas adicionales. </li><li> Eliminar el disolvente por evaporación rotatoria, que dar un polvo de color amarillo. </li><li> Purifica, el complejo de platino (es) por disolución en una cantidad mínima de agua caliente (~ 50 y# 186; C). Si los sólidos restantes de color amarillo o blanco están presentes, después se filtra fuera de estos. </li><li> Añadir acetona a la solución hasta que se forma un precipitado blanco que parece ser una forma polimérica de los complejos metálicos y representa hasta el 10% del producto de reacción. Continuar la adición de acetona (~ extras 20-30 ml) hasta que no aparezca más precipitado. Nota: este precipitado blanco es una impureza. </li><li> Eliminar este precipitado por filtración de los contenidos a través de papel de filtro de nylon (0,2 m de tamaño de poro) y rotatorio evaporación de la solución restante a sequedad, lo que dió un producto puro. Nota: Si es necesario, etapas de precipitación en acetona y luego adicionales se pueden realizar hasta el complejo es puro. </li></ol>

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</ol>

Los autores no tienen nada que revelar.

En este trabajo complejos de platino dinucleares han sido sintetizados como agentes anticancerosos potenciales. Al hacerlo ligandos bispiridina puente se sintetizaron a través de una reacción de acoplamiento de amida usando ácido isonicotínico y diaminoalcanos de longitud variable. Anteriormente se ha informado de la síntesis de bispiridina ligandos y sus análogos de metilo con 2 a 8 grupos metileno y sus respectivos complejos de platino. En este trabajo, el método de síntesis y purificación ha sido revisada por lo que ...

Medicamentos contra el cáncer de platino siguen siendo uno de la familia más ampliamente utilizado de los agentes en el tratamiento del cáncer humano 1. A pesar de su éxito, que están limitadas en su aplicación por los efectos secundarios limitantes de la dosis graves 2-4. Las dosis limitadas que pueden ser administrados a pacientes que también significa que los tumores pueden desarrollar resistencia 5. Como tales, los nuevos medicamentos se siguen desarrollando para mejorar el perfil de efectos secundarios y superar la resistencia adquirida, como phenanthriplatin 6 y 7 phosphaplatin. A finales de 1990, un fármaco de platino trinuclear fue desarrollado, BBR3464 (Esquema 1) 8, es decir hasta 1000 veces más citotóxica in vitro de los principales fármacos de platino, cisplatino. BBR3464 también es capaz de superar la resistencia adquirida en un panel de líneas celulares de cáncer humano 9. Desafortunadamente, el aumento de la actividad de BBR3464 se corresponde con 50 - a 100 - veces mayor toxicidad, quelimita su uso 10-12. También se degrada fácilmente en el cuerpo, es decir, un poco del medicamento alcanza núcleos intactos cáncer 9. Picoplatin es un fármaco a base de platino mononucleares que contiene un ligando 2-metil-piridina (Esquema 1) 13. El grupo metilo de este fármaco protege del ataque por nucleófilos biológicos; en particular, la cisteína y la metionina que contiene péptidos / proteínas 14-16. Como tal, el fármaco es muy estable y tiene una concentración mucho más alta que llega a los núcleos de cáncer en comparación con tanto BBR3464 y cisplatino 17. Su reactividad reducida también significa picoplatin tiene una dosis máxima tolerada más alta en comparación con BBR3464 y cisplatino 10,18,19. Por tanto, este proyecto se propuso combinar las propiedades de BBR3464 y picoplatin para producir nuevos medicamentos que son capaces de superar la resistencia adquirida que se vea mejorada la estabilidad biológica y menos severa lado-efeCTS (por ejemplo, Figura 1). De este modo, una gama de complejos de platino dinucleares se prepararon con ligandos bispiridina puente 20. Los ligandos se realizan mediante reacciones de acoplamiento de amida con ácido isonicotínico, o sus derivados, como el 2-metil-isonicotínico, diaminoalcanos de longitud variable. La reacción de un equivalente molar de los ligandos con dos equivalentes molares de transplatin produce los complejos de platino deseados (Esquema 1).

<table><tbody><tr><td>D2O</td><td>Aldrich</td><td>151882</td><td>99,9%</td></tr><tr><td>D DMSO-d6</td><td>Aldrich</td><td>156914</td><td>99,96% D</td></tr><tr><td>1,8-diaminooctano</td><td>Aldrich</td><td>D22401</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,10-diaminodescano</td><td>Aldrich</td><td>D14204</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,12-diaminodcodecano</td><td>Aldrich</td><td>D1,640-1</td><td>98%</td></tr><tr><td>Ácido isonicotínico</td><td>Aldrich</td><td>I17508</td><td>99%</td></tr><tr><td>1-Solución de anhídrido propilfosfónico</td><td>Aldrich</td><td>431303</td><td>50% en peso en acetato de etilo</td></tr><tr><td>Trans-diaminodicloroplatino(II)</td><td>Aldrich</td><td>P1525</td><td></td></tr><tr><td>Dimetilsulfóxido</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z76855</td><td>>99.9%, anhidro</td></tr><tr><td>N,N' -dimetilformamida</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>227056</td><td>99,8%, trietilamina anhidra</td></tr><tr><td></td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886</td><td>>99%</td></tr><tr><td>Membranas filtrantes de nailon</td><td>Whatman</td><td>7402-004 Tamaño de</td><td>poro, 0,2 y micro; m</td></tr><tr>Placa <td></td><td></td><td></td><td>calefactora de agitación</td></tr><tr><td>magnética Barra de agitación magnética&nbsp;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Matraz de fondo redondo o de</td><td></td><td></td><td></td>tres</tr><tr><td>cuellos Tabiques de goma de tamaño suficiente para el matraz</td><td></td><td></td><td></td>de fondo redondo o de tres cuellos elegido</tr><tr><td>Jeringas hipodérmicas de 5 ml Agujas</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>hipodérmicas</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ballones de</td><td></td><td></td><td></td>goma</tr><tr><td>para</td><td></td><td></td> fiestas<td></td></tr><tr><td>Una fuente de gas</td><td></td><td></td><td></td>N2</tr><tr><td>Evaporador</td><td></td><td></td><td></td>rotativo</tr><tr>Horno <td></td><td></td><td></td>de<td>secado</td></tr><tr><td>Tubos de RMN Espectrómetro</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td>de<td>RMN</td></tr><tr><td>Vasos de precipitados de</td><td></td><td></td><td></td>500 ml</tr><tr><td>Pipetas de</td><td></td><td></td><td></td> vidrio o plástico</tr></tbody></table>

amida de reacción para la síntesis de ligandos basados ​​en bispiridina y su complejación a platinum como dinucleares agentes anticancerígenos

Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

Las reacciones de acoplamiento de amida se pueden utilizar para sintetizar ligandos basados en bispiridina para su uso como enlazadores puente en fármacos multinucleares contra el cáncer de platino. El ácido isónicoico, o sus derivados, se acoplan a cadenas de diaminoalcanos de longitud variable bajo una atmósfera inerte en DMF o DMSO anhidro con el uso de una base débil, trietilamina, y un agente de acoplamiento, anhídrido 1-propilfosfónico. Los productos se precipitan de la solución en el momento de la formación o se pueden precipitar mediante la adición de agua. Si se desea, los ligandos se pueden purificar aún más mediante la recristalización a partir de agua caliente. La síntesis del complejo dinuclear de platino utilizando los ligandos de bispiridina se realiza en agua caliente utilizando transplatino. La más informativa de las técnicas de caracterización química para determinar la estructura y la pureza bruta tanto de los ligandos de bispiridina como de los complejos finales de platino es la RMN de 1H con un análisis particular de la región aromática de los espectros (7-9 ppm). Los complejos de platino tienen una aplicación potencial como agentes anticancerígenos y el método de síntesis se puede modificar para producir complejos trinucleares y otros complejos multinucleares con diferente funcionalidad de enlace de hidrógeno en el ligando puente.

Los ligandos bispiridina y sus respectivos complejos de platino dinucleares se caracterizan por 1 H, 13 C y 195 Pt RMN (Tablas 1 y 2), y espectroscopia de masas con ionización por electrospray. Puntos de fusión precisas se pueden determinar usando calorimetría diferencial de barrido y la pureza se determina mejor mediante análisis elemental para C, H y N contenido en porcentaje. De mayor uso es de 1 H RMN ya que es rápido y fácil de usar, dand...

Este protocolo describe el uso de reacciones de acoplamiento de amida del ácido isonicotínico y diaminoalcanos para formar ligandos puente adecuados para su uso en la síntesis de complejos de platino multinucleares, que combinan aspectos de los medicamentos contra el cáncer BBR3464 y picoplatin.

Amida de reacción para la Síntesis de ligandos basados ​​en bispiridina y su complejación a Platinum como dinucleares Agentes anticancerígenos

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

El objetivo general de este procedimiento es sintetizar complejos anticancerígenos de platino multinucleares basados en las características estructurales de los fármacos PPL y BBR 34 64. Esto se logra primero sintetizando ligandos puente bisparidínicos mediante la conjugación del ácido iso nicotínico y una diaminoalcano utilizando una reacción de acoplamiento por amida. El segundo paso consiste en recristalizar el ligando a partir de agua caliente.A continuación, el ligando se coordina al platino mediante reacción con diaminodicloroplatino trans. Dos. El paso final es la purificación de los complejos metálicos mediante precipitación fraccionada a partir de agua utilizando acetona. En última instancia, se observa con mayor certeza la sucesiva formación de enlaces amida y la coordinación del platino mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones.La aplicación de esta técnica radica en el diseño y la síntesis de nuevos fármacos contra el cáncer. Hemos logrado esto mediante la combinación de características específicas de diferentes agentes de platino. Por lo general, las personas nuevas en este área de investigación tendrán dificultades con la caracterización quím

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Química

Un método para la síntesis de agentes de titanio y vanadio contra el cáncer sensibles al aire se describe, junto con la evaluación de su actividad citotóxica hacia línea celular de cáncer humano por el ensayo MTT.

Anticancerosos complejos metálicos: Síntesis y Evaluación de la citotoxicidad por el ensayo MTT

Dicloro bis {[1,1 ', 1'' - (phosphinetriyl) tripiperidine]} paladio [(P (NC 5 H 10) 3) 2 Pd (Cl) 2] (1) es una herramienta fácil de aire accesible, barato y estable, pero altamente activo catalizador de Heck con una tolerancia de grupo funcional excelente que opera de manera eficiente en condiciones de reacción suaves para dar los productos de acoplamiento con rendimientos muy altos.

Mizoroki-Heck reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por dicloro bis {[1,1 &#39;, 1&#39;&#39; - (phosphinetriyl) tripiperidine]} paladio en condiciones de reacción suaves

Complejos de fosfina de rutenio se utilizan ampliamente para reacciones catalíticas homogéneas tales como hidrogenaciones. Se ha informado de la síntesis de una serie de complejos de rutenio tridentado novedosos que lleven la N -triphos ligando N (CH 2 PPh 2) 3. Además, se describe la reacción estequiométrica de un complejo dihidruro SRC N -triphos con ácido levulínico.

La síntesis, caracterización y reactividad de una serie de rutenio<em&gt; N</em&gt; -triphos<sup&gt; Ph</sup&gt; Complejos

Se presentan protocolos detallados y generalizados para la síntesis y subsiguiente purificación de cuatro complejos de paladio N - heterocíclico de carbeno a partir de sales de benzimidazolio. Los complejos se ensayaron en cuanto a actividad catalítica en arilación y reacciones de Suzuki-Miyaura. Para cada reacción investigada, al menos uno de los cuatro complejos catalizó con éxito la reacción.

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Una nanoemulsión tripéptido-estabilizado del ácido oleico

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Aquí, presentamos un protocolo para la síntesis ampliada del intermediario terc-butilo (5-toluenosulfonil-5h-pirrol [2,3-b] pirazina-2-il) carbamato (ACT051-3) de Upatinib.

Preparación ampliada de un producto intermedio de upatinib, ACT051-3

Amidas terciarias péptido (PTA) son una superfamilia de peptidomiméticos que incluyen pero no se limitan a péptidos, peptoides y péptidos N-metilado. Aquí se describe un método de síntesis que combina estrategias de sub-monómero división y piscina y para sintetizar un solo grano de la biblioteca de un compuesto de las PTA.

Síntesis Split-y-piscina y caracterización del péptido Terciario Amida Biblioteca

Aprende a sintetizar complejos multinucleares de platino anticancerígenos mediante reacciones de acoplamiento de amidas. Este método permite crear ligandos puente de bispiridina y coordinarlos con platino para desarrollar nuevos fármacos.

Amida de reacción para la Síntesis de ligandos basados ​​en bispiridina y su complejación a Platinum como dinucleares Agentes anticancerígenos (Video) | JoVE Journal

Amida de reacción para la Síntesis de ligandos basados ​​en bispiridina y su complejación a Platinum como dinucleares Agentes anticancerígenos

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