Name: Evaluación del comportamiento de sensibilización inducida por la cocaína y la preferencia de lugar condicionado en ratones (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-02-18T13:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 28 s
Description: Aprende a evaluar la sensibilización locomotora y la preferencia de lugar condicionada en ratones para estudiar los mecanismos neurobiológicos de la adicción a la cocaína.

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Los autores agradecen a Karen Dietz y Shari Birnbaum para la entrada anterior sobre las consideraciones de diseño de comportamiento y Lauren Peca para obtener ayuda con las pruebas de comportamiento. Los autores también reconocen el generoso apoyo de la Fundación Simons (Iniciativa de Investigación del Autismo Fundación Simons concesión de CAQ), el NIDA (DA008277, DA027664, y DA030590 a CWC, F32DA027265 a LNS y F32DA036319 a RDP), la Fundación de Investigación FRAXA y Eleanor y Miles Programa de becas de la orilla (apoyo de becas para LNS), y el Programa de becas John Kaneb (apoyo de becas para MT).

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Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia.

Este protocolo demuestra métodos para preferencia de lugar condicionado y sensibilización locomotor, cada uno de los cuales puede ser utilizado por el laboratorio de promedio para evaluar los aspectos de la plasticidad de comportamiento inducido por fármacos. Como con la mayoría de las pruebas de comportamiento, hay consideraciones dignas adicionales más allá del protocolo básico. En primer lugar, cada una de estas técnicas puede ser concebido como teniendo dos fases, la inducción y la expresión. &quot;Inducción&quot; c...

La investigación dirigida a comprender la adicción a las drogas utilizando modelos animales debe adoptar una variedad de enfoques para abordar cada uno de los diversos componentes que obstruyen el éxito del tratamiento, incluida la recompensa/refuerzo/motivación y la retirada y recaída, así como la persistencia general que complica aún más estos problemas en la adicción. Dado que se cree que las experiencias gratificantes asociadas con el consumo de una droga de abuso motivan el uso posterior, los estudios centrados en las asociaciones entre el contexto de la droga pueden ser particularmente útiles para comprender los mecanismos cerebrales que contribuyen al consumo y la búsqueda de drogas. Uno de estos ensayos, la preferencia de lugar condicionada (CPP, por sus siglas en inglés), es un método de alto rendimiento para comparar las diferencias de grupo en la sensibilidad a la recompensa. La interpretación tradicional de la tarea implica el condicionamiento clásico, o pavloviano, donde un estímulo condicionado (SC) se empareja con un estímulo incondicionado (SCU), y después de múltiples emparejamientos, el SC provoca el mismo comportamiento que el SCU (sin embargo, ver39,40). Teóricamente, los animales aprenden a asociar un estado interoceptivo (recompensa o aversión) con señales contextuales. A continuación, se evalúa la intensidad aversiva o apetitiva relativa del estado interoceptivo determinando la preferencia del animal por las señales contextuales. El uso del condicionamiento de lugar para medir las asociaciones entre drogas y recompensas se remonta al menos a 1957, a un estudio que utilizó morfina en ratas en un laberinto en Y3,4. En las últimas décadas, las variaciones de este método se han utilizado ampliamente para estudiar la preferencia de lugar y la aversión en roedores a diversos estímulos, y sigue siendo particularmente útil en el estudio de las asociaciones inducidas por las drogas de abuso. En la investigación de la adicción a las drogas, el ensayo se ha utilizado para evaluar las propiedades gratificantes de una serie de drogas y la contribución de diferentes sistemas cerebrales y proteínas a la recompensa de las drogas (para revisiones, ver5-7,44). Si bien existen métodos superiores para evaluar los factores que contribuyen a la adicción a las drogas, a saber, la autoadministración de drogas, la CPP es un enfoque simple y mucho más accesible para medir la función de recompensa. 
La mayoría de los protocolos actuales para la preferencia y aversión a lugares condicionados (CPA) utilizan un aparato que permite a los roedores tener acceso a dos cámaras distintas, ya sea a través de una puerta o una cámara de conexión más pequeña. Las distinciones entre las dos cámaras a menudo se basan, como mínimo, en señales visuales y táctiles, incluido el color de la pared y la textura del piso, pero a veces incluyen otros elementos, como señales olfativas. Los diseños "sesgados" generalmente intentan revertir una preferencia innata preexistente por una cámara sobre la otra, como la que los roedores generalmente muestran para una cámara negra sobre blanca. Los diseños "imparciales" tienen como objetivo crear una preferencia a una de las dos cámaras que inicialmente eran igualmente atractivas al contrarrestar aleatoriamente la asignación a cualquiera de las cámaras dentro de un grupo. Un diseño "equilibrado" se utiliza cuando los animales muestran pequeñas preferencias, pero no prefieren, como grupo, la misma cámara. Los objetivos de este último diseño son producir 1) puntuaciones de preferencia antes de la prueba para la cámara emparejada con cocaína (eventual) que no sean significativamente diferentes entre los grupos experimentales y 2) una preferencia insignificante para la cámara emparejada con cocaína en la prueba previa, ya sea positiva o negativa8. El diseño equilibrado es ideal para su uso con las cámaras descritas, que utilizan sesgos contradictorios para el color de la pared (negro sobre blanco) y el suelo (alambre sobre barra), lo que da como resultado una distribución aproximadamente igual de pequeñas preferencias para los lados blanco y negro en diferentes animales. Los cálculos de equilibrio se describen con más detalle a continuación.
Durante el acondicionamiento, los animales son expuestos a una droga y rápidamente colocados en uno de estos dos entornos durante un período de tiempo limitado. La exposición se realiza típicamente a través de inyección intraperitoneal (i.p.) o, a veces, subcutánea (s.c.), aunque también se han desarrollado paradigmas para la autoadministración intravenosa (i.v.)9 e infusiones intracraneales38 en un aparato de preferencia de lugar. Estos emparejamientos se complementan con emparejamientos no farmacológicos (vehículos) de la misma duración realizados en la cámara opuesta, que pueden tener lugar el mismo día que los emparejamientos farmacológicos o en días separados. En general, cuando se les permite explorar el aparato después del condicionamiento, los animales pasarán más tiempo donde recibieron una droga gratificante (es decir, una que los humanos y los animales se autoadministrarán voluntariamente), mientras que evitarán un lugar donde se les administró una droga que indujo una enfermedad (por ejemplo, cloruro de litio). Varios estudios se han dedicado a optimizar las condiciones de preferencia del lugar a las diferentes drogas de abuso (para una revisión, ver7). Las dosis de cocaína (i.p.) para ratones generalmente oscilan entre 1 y 20 mg/kg, con dosis inferiores a 5 mg/kg a menudo utilizadas para analizar la alta sensibilidad en un grupo. Por lo general, se requieren dos o más emparejamientos de medicamentos para ratones adultos10, y la duración de estos emparejamientos es una consideración importante. Las dosis muy bajas de cocaína requieren un acondicionamiento inmediato y breve, probablemente porque este método captura el período más gratificante de la exposición. Los períodos de acondicionamiento tardíos o muy largos pueden resultar en no preferencia, o incluso pueden inducir aversión11,12. Aquí se presenta un método básico para obtener la preferencia de lugar condicionada a la cocaína en ratones adultos.
Si bien el ensayo CPP es un método ideal para evaluar el aprendizaje relacionado con la recompensa y la memoria de las asociaciones entre el contexto de la droga y la droga, la sensibilización conductual es posiblemente más fácil de realizar y permite evaluar los cambios que se desarrollan durante el tratamiento repetido. También conocida como tolerancia inversa, las conductas sometidas a sensibilización se intensifican gradualmente a lo largo de las exposiciones repetidas a una droga de abuso en particular, especialmente psicoestimulantes, y se sabe que se produce una sensibilización cruzada entre algunas de estas drogas, pero no todas. Una de las primeras evaluaciones de la sensibilización locomotora inducida por la cocaína, en particular, en roedores se publicó en 197613. Varios laboratorios han demostrado que la locomoción sensibilizada es detectable mucho después del abandono de la droga, dependiendo de la duración, la ubicación y la dosis originales de la exposición14-17, y el protocolo actual se ha utilizado para detectar la sensibilización hasta 10 meses después de siete días (30 mg/kg) de tratamiento con cocaína en ratones18. La prueba se puede realizar utilizando tecnologías de fotohaz o de seguimiento de video, en aparatos de diferentes tamaños y formas, lo que facilita su realización para muchos laboratorios. La robustez, simplicidad y persistencia de la sensibilización locomotora hacen que su evaluación sea una parte ideal del examen de los mecanismos básicos de los cambios duraderos en el comportamiento inducido por drogas. 
Como se amplía en la discusión, una consideración importante al realizar el ensayo de sensibilización locomotora es si el fármaco se administra en el entorno doméstico o en la jaula de prueba. Para aprovechar la fuerte sensibilización que se produce cuando la administración del fármaco se produce fuera de la jaula doméstica, este protocolo emplea este método. Sin embargo, se ha observado que cuando los animales no están adecuadamente habituados a un nuevo entorno antes de la exposición a la droga, se produce un efecto techo inducido por la novedad en el día 1, que puede enmascarar parcial o totalmente la naturaleza progresiva de la sensibilización. Es probable que esto represente efectos sinérgicos de activación locomotora del fármaco junto con la novedad, y aunque los mecanismos subyacentes a tales efectos pueden ser interesantes, el método descrito está diseñado para reducir el papel de la novedad y permitir que los efectos del fármaco se midan de forma más independiente. Si bien se espera que este método sea útil en la evaluación de otros fármacos sensibilizadores locomotores, se ha evaluado principalmente su efectividad con cocaína en ratones C57BL/6.

<table><tbody><tr><td>Clorhidrato de cocaína USP</td><td>Mallinckrodt Pharmaceuticals</td><td>0406-1520</td><td>La compra y el uso (sustancia controlada de la Lista II) con fines de investigación requieren cumplimiento y licencia de acuerdo con las leyes estatales y federales.</td></tr><tr><td>Preferencia de lugar condicionada,&nbsp; Aparato de tres compartimentos con puertas manuales y luces para Mouse</td><td>Med-Associates Inc.</td><td>MED-CPP-MS & MED-CPP-3013</td><td>Nuestro laboratorio ha utilizado estas cajas; sin embargo, hay muchas cajas alternativas disponibles y aceptables.</td></tr><tr><td>PAS-Home Cage Activity Monitoring Photobeam Arrays San</td><td>Diego Instruments</td><td>2325-0223 & 7500-0221</td><td>Nuestro laboratorio alberga estos arrays dentro de cámaras hechas a medida, como se describe en el texto. Hay alternativas disponibles.</td></tr><tr><td>Toallitas desdesinfectantes desechables Sani-Cloth</td><td>PDI</td><td>13872</td><td></td></tr></tbody></table>

evaluación del comportamiento de sensibilización inducida por la cocaína y la preferencia de lugar condicionado en ratones

Assessment of Cocaine-induced Behavioral Sensitization and Conditioned Place Preference in Mice

Se cree que las experiencias gratificantes con drogas crean fuertes asociaciones contextuales y fomentan la ingesta repetida. A su vez, las exposiciones repetidas a las drogas de abuso producen alteraciones duraderas en la función cerebral de los individuos vulnerables, y estas alteraciones persistentes probablemente sirven para mantener las conductas desadaptativas de búsqueda y consumo de drogas características de la adicción/dependencia2. En los roedores, la experiencia de recompensa y las asociaciones contextuales se miden con frecuencia utilizando el ensayo de preferencia de lugar condicionado, o CPP, en el que se mide la preferencia por un contexto previamente emparejado con drogas. La sensibilización conductual, por otro lado, es un aumento en un comportamiento inducido por drogas que se desarrolla progresivamente a lo largo de exposiciones repetidas. Dado que los comportamientos sensibilizados a menudo se pueden medir después de varios meses de abstinencia de drogas, dependiendo de la dosis y la duración de la exposición inicial, se consideran correlatos observables de la plasticidad duradera inducida por la droga. Los investigadores han encontrado que estos ensayos son útiles para determinar los sustratos neurobiológicos que median los aspectos de la adicción, así como para evaluar el potencial de diferentes intervenciones para interrumpir estos comportamientos. Este manuscrito describe protocolos básicos y efectivos para la PPC en ratones y la sensibilización conductual locomotora a la cocaína.

Los resultados representativos del ensayo de CPP se muestran en la Figura 6 utilizando ratones de tipo salvaje C57BL / 6N a aproximadamente nueve semanas de edad. El diseño del estudio fue un factorial mixto 2 x 3, con una variable dentro de los sujetos de prueba (pre y post) y una inter-sujetos variables de tratamiento (solución salina y la cocaína 5 y 10 mg / kg). Una RM ANOVA mostró una interacción significativa entre la prueba y tratamiento (F 2,20 = 3,68, p &lt;0,05), lo que fue interpre...

Este protocolo está destinado a permitir a los investigadores realizar experimentos diseñados para probar estos aspectos de la adicción utilizando los ensayos de preferencia de lugar condicionado y sensibilización conductual locomotora.

Evaluación del comportamiento de sensibilización inducida por la cocaína y la preferencia de lugar condicionado en ratones

It is thought that rewarding experiences with drugs create strong contextual associations and encourage repeated intake. In turn, repeated exposures to ...

El objetivo general de estas tareas conductuales es permitir a los investigadores evaluar comportamientos relacionados con las drogas, como la recompensa y la sensibilización. Estos métodos pueden ayudar a responder preguntas clave en el campo de la adicción a las drogas, como qué moléculas o vías contribuyen a la plasticidad inducida por las drogas. La principal ventaja de estas técnicas es que son de alto rendimiento y se pueden realizar utilizando equipos caseros o comprados. Cuando realizamos ensayos de preferencia condicionada por el lugar utilizando diferentes dosis de droga, este enfoque puede revelar diferencias resultantes de una sensibilidad alterada a la droga y proporcionar mayor confianza en sus hallazgos. Este experimento utiliza cajas de CPP de tres compartimentos equipadas con haces de luz fotoeléctrica para la recolección automatizada de datos. Tenga cuatro o más disponibles. Este aparato tiene dos compartimentos grandes, A y B, en los que se pueden introducir ratones a través de una tapa. Dentro de cada compartimento hay una fuente de luz regulable. Los compartimentos A y B se hacen visualmente distintos, por ejemplo, blanco frente a negro, y también táctilmente distintos, como con texturas diferentes en el piso. Entre los dos compartimentos grandes hay un compartimento neutro más pequeño e interconectado, o C, al que se accede mediante puertas deslizantes. Para obtener más detalles sobre las cajas de CPP, incluyendo información importante sobre cómo configurar un diseño equilibrado, consulte el protocolo escrito. Para estos experimentos, utilice ratones que hayan sido manipulados regularmente para minimizar el impacto de la manipulación variable de los animales sobre los resultados. Prepare la sala de pruebas y limpie cuidadosamente las cajas de CPP. Encienda el equipo y atenúe las luces de la habitación. Luego, traslade los ratones al área de prueba entre 60 y 90 minutos antes del ensayo. En el primer día de prueba, realice una preprueba. Prepare los compartimentos abriendo las puertas intercompartimentales. A continuación, abra el programa informático. Cargue el programa de prueba. Allí, ingrese los códigos de los animales y emita el comando de inicio. Cuando esté listo, coloque suavemente a cada ratón en el compartimento central de su aparato asignado. Después de las prepruebas, devuelva los ratones a sus jaulas de origen y exporte los datos. A partir de los resultados de la preprueba, determine la preferencia de cada animal por los compartimentos A y B. Reste el tiempo pasado en cada uno del otro y use la diferencia como un índice. Tenga especial consideración con los animales que presentan preferencias fuertes en la preprueba, mostrados aquí en rojo, como se describe en el protocolo escrito. Seleccione el compartimento emparejado con la droga para cada ratón según este resultado. La suma de las puntuaciones del índice para cada grupo de prueba debe ser equivalente y cercana a cero. En otras palabras, elija el lado preferido para aproximadamente la mitad de los ratones. Además, asigne los animales de manera equilibrada a los compartimentos A y B dentro de cada grupo. Si es deseable condicionar múltiples grupos simultáneamente, intente asignar a los animales que usan el mismo aparato a compartimentos opuestos. Para más detalles, consulte el protocolo escrito. Un paso crítico en la preferencia condicionada por el lugar al utilizar un diseño equilibrado es la asignación de los compartimentos emparejados con la droga de manera que las puntuaciones de preprueba sean casi iguales para todos los grupos de prueba y lo más cercanas posible a cero o a ninguna preferencia. Para comenzar, pese siempre a cada ratón antes de la fase de condicionamiento. En el primer día de condicionamiento, prepare jeringas con cocaína o la droga de prueba elegida según el peso corporal de cada animal. En días alternos, prepare jeringas con solución salina u otro vehículo adecuado. Prepare las cajas cerrando las puertas intercompartimentales. Cargue el programa de condicionamiento en la computadora, ingrese los códigos y comience el programa. A continuación, inyecte a los animales con su bolo de droga o vehículo y colóquelos en su caja asignada. Es fundamental asegurarse de que el condicionamiento ocurra en los compartimentos A o B correctos para cada ratón, cada día, según lo asignado, ya que errores en este paso pueden obligar a retirar animales del estudio. Después de no más de 30 minutos de condicionamiento, devuelva los ratones a sus jaulas de origen. Cuando todos los ensayos hayan finalizado, exporte los datos y devuelva los ratones a la colonia. Este ensayo utiliza matrices de haces de luz de cuatro por ocho que miden 20 pulgadas por 11,5 pulgadas. Tenga entre cuatro y 16 disponibles. Coloque cada matriz en una cámara abierta en la parte superior hecha de plexiglás negro. En la sala de pruebas, tenga una luz roja preparada para iluminar las cámaras. En el software, prepare las sesiones del programa para los ensayos diarios de habituación e inyección. Primero, establezca la duración del ensayo de habituación entre 30 y 60 minutos. Una hora es un buen punto de partida. Haga que los cortes de los haces se registren en intervalos de cinco minutos o menos. Segundo, configure el momento en que comience el ensayo en cada cámara cuando se active el primer haz fotoeléctrico, lo cual ocurre después de que se haya iniciado el ensayo con una señal de inicio. Tercero, establezca la duración del ensayo de inyección entre 60 y 120 minutos. Si es posible, para los ensayos de inyección, elija iniciar las señales de inicio desde las matrices de haces fotoeléctricos individualmente y no de forma simultánea. La sensibilización locomotora requiere una serie inicial de pruebas de 10 u 11 días consecutivos. Cada día, lleve a los ratones al cuarto de espera conductual entre 30 y 60 minutos antes de la prueba. Ahora, coloque una jaula nueva y translúcida para ratones en cada cámara. Asegúrese de que los haces fotoeléctricos estén centrados sobre el eje longitudinal de cada jaula. Cuando esté listo, retire a los ratones en orden aleatorio de sus jaulas de origen. Primero, sujételos por la nuca y péselos. Luego coloque a cada uno en su jaula asignada para la prueba de locomoción y cúbrala con una tapa. Cada día incluye un ensayo de habituación sin inyección, seguido de un ensayo con inyección. Durante el ensayo de habituación, prepare jeringas según el peso corporal actual de cada ratón. Después de que finalicen todos los ensayos de habituación, cargue el programa del ensayo de inyección e ingrese silenciosamente a la sala de pruebas. Después de inyectar a un ratón, emita rápidamente la señal de inicio de la jaula en el software y luego devuelva al ratón a su jaula de prueba. Durante los primeros tres o cuatro días de prueba, administre solución salina u otro vehículo adecuado. Durante los siguientes siete días, administre cocaína o la droga de prueba elegida. Después de que finalicen todos los ensayos de inyección, devuelva a los ratones a su sala de alojamiento. En el ensayo de CPP, ratones C57 negro 6n de tipo silvestre fueron condicionados solo con solución salina, o con dos concentraciones diferentes de cocaína. El grupo que recibió solo solución salina no mostró cambios en la preferencia después del condicionamiento, como se esperaba, mientras que se observaron preferencias aumentadas en los grupos tratados con cocaína. El tiempo pasado en los diferentes compartimentos antes y después de la prueba demostró que los ratones tratados con cocaína pasaron más tiempo en el compartimento emparejado con cocaína que en cualquiera de los otros compartimentos. Los ratones que recibieron solo solución salina no mostraron diferencias notables en la preferencia por los compartimentos, como se esperaba. A continuación, se realizó el ensayo de locomoción en ratones C57 negro 6n. Se administraron inyecciones de solución salina durante tres o cuatro días, seguidas de inyecciones de cocaína a cuatro dosis diferentes durante siete días. Como se esperaba, se observaron cambios más pronunciados en el comportamiento con dosis crecientes de cocaína. Como prueba adicional, después de una o dos semanas de abstinencia, a cada grupo se le administró la dosis original de cocaína. Luego se realizaron pruebas adicionales con períodos variables de abstinencia y dosis. Aunque este video demostró estas técnicas utilizando equipos comprados comercialmente, muchos laboratorios las han realizado con éxito utilizando dispositivos construidos en casa. Al intentar estos procedimientos, es importante asegurarse de que todos los animales reciban un trato igual para reducir el estrés, los errores y la variabilidad entre experimentos. Las variables a considerar incluyen el tiempo de manipulación y el tiempo pasado en la sala de pruebas y en la cámara. Extensiones de estos ensayos, incluyendo extinción y reinstauración para CPP y pruebas de sensibilización a largo plazo o cruzada para la sensibilización locomotora, pueden ser deseables. Además, es importante utilizar animales sin experiencia previa con la droga

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Research

Investigación

JoVE Journal

Behavior

Comportamiento

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