2.1: Introducción a la genética del desarrollo

El desarrollo de cada organismo está guiado por la información genética codificada en su ADN. Al estudiar cómo los genes controlan los procesos de desarrollo, como la migración y diferenciación celular, los científicos en el campo de la genética del desarrollo están tratando de comprender mejor cómo se forman las estructuras complejas de los organismos multicelulares.

Este video presentará algunos de los principales descubrimientos en este campo, una serie de preguntas fundamentales hechas por los genetistas del desarrollo, las principales herramientas que los científicos utilizan para responder a estas preguntas y, finalmente, los estudios específicos que se están llevando a cabo sobre la genética del desarrollo en la actualidad.

Comencemos repasando algunos de los descubrimientos importantes que han dado forma al campo de la genética del desarrollo.

En 1865, un monje austriaco, Gregor Mendel, realizó experimentos de cría con guisantes. Observó que los rasgos visibles o "fenotipos" de los guisantes, como el color de la semilla, se heredaban de acuerdo con reglas consistentes. Al proponer que estos fenotipos están en realidad controlados por algunos factores hereditarios invisibles y discretos, Mendel plantó las semillas del campo de la genética.

Estos factores hereditarios fueron llamados "genes" por el botánico danés Wilhelm Johannsen en 1909. Luego, en 1910, Thomas Hunt Morgan y sus estudiantes utilizaron la mosca de la fruta Drosophila como organismo modelo para descubrir que los genes se encuentran en estructuras físicas en el núcleo de la célula llamadas cromosomas.

En 1938, Salomé Gluecksohn-Waelsch demostró que se necesitaba un gen específico para el desarrollo de una estructura embrionaria conocida como notocorda. Esta fue una de las primeras pruebas de que los genes controlan los procesos tempranos de desarrollo.

En 1940, Conrad Hal Waddington propuso que las células de un embrión se diferencian a lo largo de caminos, o "destinos", que están controlados por los genes. Formuló una metáfora para este proceso, refinada durante los siguientes 17 años, llamada el "paisaje epigenético", donde una célula se ve como una canica que rueda por la ladera de una colina hacia diferentes destinos celulares. Los caminos tomados por la célula siguen las crestas y valles del paisaje, que a su vez están controlados por los genes y sus patrones de expresión.

En 1952, Wolfgang Beermann confirmó que, si bien las diferentes células de un organismo tienen el mismo contenido genético, las diferentes regiones de los cromosomas están activas, y esta expresión génica diferencial define la identidad celular.

Una vez que se determinó que la expresión génica influye en el desarrollo, la siguiente pregunta fue, ¿qué genes? Para responder a esto, en la década de 1970, Edward B. Lewis, Christiane Nusslein-Volhard y Eric Weischaus utilizaron productos químicos para mutar aleatoriamente los genes de las moscas de la fruta. A través de estos cribados de mutaciones, los científicos identificaron un gran número de genes que controlan cada paso del proceso de desarrollo.

En 2007, un consorcio internacional de científicos comenzó a trabajar en la creación de una colección de ratones en la que cada gen, uno en cada ratón, se elimina o se "elimina". Actualmente se está caracterizando el fenotipo de cada uno de estos ratones, que nos dará el primer catálogo de la función de todos los genes en un mamífero.

Ahora que hemos revisado las raíces del campo, veamos algunas preguntas clave que los genetistas del desarrollo están tratando de responder.

Algunos investigadores se están centrando en los primeros eventos durante la transformación de óvulos fertilizados, o cigotos, en embriones multicelulares. Estos eventos dependen de los ARN y proteínas que son depositados en el óvulo por la madre, en un fenómeno conocido como "contribución materna" o "efecto materno". Los científicos están interesados en aprender cómo el genotipo de una madre influye en el fenotipo de un embrión.

Otra pregunta central en la genética del desarrollo es: ¿cómo es que las células genéticamente idénticas adoptan diferentes destinos celulares? Los científicos están identificando los muchos factores que controlan la expresión génica diferencial entre diferentes células, incluidas las vías de señalización que le dicen a la célula qué genes expresar y cuándo expresarlos durante el desarrollo.

Por último, los científicos también se preguntan cómo se transforma el embrión temprano, una masa amorfa de células, en un organismo complejo con partes funcionales distintas. La formación de este plan corporal se llama morfogénesis, y los científicos están tratando de identificar los genes y las vías que gobiernan este proceso.

Ahora que conoces algunas de las preguntas que se hacen los genetistas del desarrollo, repasemos las técnicas que están utilizando para responder a estas preguntas.

Los científicos pueden estudiar el papel de genes específicos en el desarrollo mediante la interrupción de su expresión. Una forma de hacerlo es "eliminando" el gen en el ADN del organismo mediante la introducción de mutaciones, o reemplazándolo con ADN no funcional. Alternativamente, la expresión génica puede ser "derribada" mediante la introducción de oligonucleótidos que se unirán a las secuencias de ARNm objetivo e impedirán la producción de proteínas funcionales.

Para identificar qué genes son responsables de fenotipos particulares, los científicos pueden llevar a cabo pruebas genéticas. En un cribado genético avanzado, las mutaciones se generan aleatoriamente en los organismos por radiación o por productos químicos conocidos como mutágenos. Cuando se descubre que un mutante muestra un fenotipo de interés, se puede identificar el gen desconocido que fue mutado. El enfoque opuesto es un cribado genético inverso, en el que los científicos primero se dirigen a un gran número de genes candidatos específicos para la disrupción, y luego observan los fenotipos resultantes de los mutantes.

Por último, los biólogos también están interesados en determinar la expresión génica en diferentes etapas del desarrollo. Una herramienta para medir la expresión génica es el microarray, que es un chip salpicado de oligonucleótidos que contiene secuencias de los genes que se van a analizar. En un experimento típico, el ARN extraído de organismos en dos etapas de desarrollo diferentes se utiliza para generar dos conjuntos diferentes de sondas marcadas con fluorescencia, que luego se hibridan en el microarray. Los cambios en la expresión génica se pueden interpretar a partir de la señal fluorescente en cada punto de la matriz.

Con estas técnicas experimentales en mente, echemos un vistazo a cómo los investigadores las están aplicando para estudiar la genética del desarrollo.

Los científicos están realizando cribados genéticos a gran escala en organismos modelo, como C. elegans, para buscar genes que afecten al desarrollo. Esto generalmente se hace a través de la interferencia de ARN, o ARNi, un proceso mediante el cual los genes se silencian utilizando pequeñas moléculas de ARN. Aquí, los científicos alimentaron a gusanos con bacterias que contenían una biblioteca de ARNi diseñada contra un gran número de genes de gusanos, y analizaron el efecto de la eliminación de genes en el desarrollo de los animales.

Otros investigadores están realizando cribados genéticos directos utilizando mutagénesis aleatoria para identificar los fenotipos del desarrollo. En este experimento, los investigadores utilizaron la técnica de trampa genética para mutagenizar embriones de pez cebra, donde una construcción reportera se dirige aleatoriamente a intrones de genes y los hace no funcionales. De este modo, los científicos pueden identificar fácilmente los animales en los que el gen se altera con éxito buscando la señal reportera, y los que presentan un defecto de desarrollo pueden tener identificado el gen responsable.

Por último, la expresión génica de diferentes tipos de células en un organismo en desarrollo puede perfilarse mediante microarrays para identificar qué genes se activan o desactivan durante la diferenciación y especialización celular. En este estudio, se aislaron células neuronales individuales de diferentes tipos de células de la retina en desarrollo. A continuación, se extrajo ARN de estas células para su análisis en microarrays con el fin de identificar los genes que desempeñan un papel en el desarrollo de cada tipo de célula específica.

Acabas de ver la introducción de JoVE a la genética del desarrollo. Este video revisó algunos aspectos históricos destacados de este campo, las grandes preguntas que se hacen los genetistas del desarrollo, algunos de los métodos destacados que se utilizan actualmente en los laboratorios y las aplicaciones específicas de estos enfoques para estudiar la biología del desarrollo. Como siempre, ¡gracias por mirar!