Name: Una operante intra / extra-dimensional Conjunto de cambio de tareas para ratones (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-01-22T14:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 35 s
Description: Aprende a evaluar funciones ejecutivas en ratones mediante una tarea automatizada de cambio de conjunto intra/extra-dimensional. Este método reproduce pruebas neuropsicológicas humanas para investigar trastornos psiquiátricos.

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Agradecemos a G. Pruzzo por su excelente asistencia técnica y al taller mecánico IIT por su ayuda en la construcción de nuestro nuevo aparato. Esta investigación ha contado con el apoyo del Istituto Italiano di Tecnologia, de la Beca Marie Curie FP7-Reintegration N°268247, y de las Becas para Jóvenes Investigadores del Ministerio de Sanidad italiano (GR-2010-2315883).

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Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses financieros.

En este estudio presentamos una novela automatizado de dos cámaras ID / ED tarea &quot;Operon&quot; para los ratones que es capaz de medir con fiabilidad la flexibilidad cognitiva a través del aprendizaje de inversión, la formación set atencional y el desplazamiento. Este paradigma es análoga a la WCST y las tareas / ED ID comúnmente utilizados en primates humanos y no humanos y supera las principales limitaciones de las versiones anteriores para los roedores. Este paradigma Operón se puede utilizar como una nueva herramienta eficaz para grandes de drogas y / o exámenes genéticos pertinentes para cognitivos (dis) funciones en ratones con alta relevancia para la medicina traslacional. Esta tarea automatizada tienen las siguientes ventajas sobre utilizado previamente tarea / ED ID para roedores: (1) que tiene menos procedimientos de trabajo intensivo que las versiones manuales (por ejemplo, el software regula todas las fases de la tarea, disminuyendo en gran medida las intervenciones de la. experimentador); (2) que elimina cualquier fuente de subjetividad en la pará medidotros (por ejemplo, el experimentador no está obligado a juzgar si el animal ha hecho realidad una respuesta elección); (3) que elimina cualquier posibilidad de que los ratones podrían seguir las señales relacionadas con refuerzo-con el fin de dar una respuesta (es decir, la recompensa siempre se entrega de forma automática en la revista del centro); (4) evita condiciones ambientales arbitrarias (por ejemplo, el uso de laberintos y aparatos de diferentes tamaños / materiales, el uso de estímulos de referencia elaborados manualmente); (5) que permite la manipulación de las tres dimensiones distintas con una gran variedad de estímulos, de acuerdo a las tareas humanas equivalentes utilizados en el ámbito clínico. Aquí presentamos los datos sólo de los ratones, pero ventajas similares Puede preverse también para ratas. Hay pasos críticos en la tarea, que son parámetros de construcción-de validez interna que se pueden utilizar con el fin de identificar el desempeño conjunto cambiante atencional areliable: i) el rendimiento más pobre en el compar EDSed a etapas anteriores ii) una mejora general de IDS para IDS2; iii) una mejora específica en etapas consecutivas de inversión, ya que cuanto más un animal está entrenado en dentro-establecidos reversiones, mejor debería llevar a cabo en la posterior dentro del conjunto de las inversiones de 20; iv) un mejor rendimiento en el EDSRe en comparación con el EDS. Esta tarea operón ID / ED novela presenta todas estas características, en consonancia con estudios previos en los primates mediante la tarea CANTAB ID / ED y en roedores utilizando el manual de &quot;cavar&quot; versión 12,13. Además, cada etapa de esta tarea automatizada se conoció en un número equivalente de ensayos con independencia de la dimensión relevante / irrelevante utilizado (es decir, el olor, la textura y la luz) 19. Esta demostrado que todos los estímulos utilizados tienen relevancia similar y son adecuados para set-formación y / o cambio atencional. Nuestros experimentos demuestran que la dificultad en la solución del EDS también se pone de relieve por el aumento de las latencias de respuesta. Tiempo de procesamientoaumenta para mantener la precisión óptima durante discriminaciones difíciles 21. Por lo tanto, teniendo en cuenta la latencia de respuesta como un índice de velocidad de procesamiento de la información, la toma de decisiones y resolución de problemas 18, las latencias más lentos durante la EDS podrían reflejar una estrategia adoptada para hacer frente a la dificultad en la solución de la puesta a punto de cambio. Hemos demostrado que nuestro aparato novedoso se puede utilizar eficazmente con el más paradigma conjunto de desplazamiento atencional &quot;clásico&quot; que emplea sólo dos dimensiones durante toda la prueba (es decir, los dos-dimensión) o con un pegado-in-set paradigma, lo que implica el uso de tres dimensiones. Dependiendo del dominio cognitivo de interés, es posible seleccionar el protocolo más apropiado. Ambos de estos paradigmas se han utilizado previamente en los seres humanos, primates y roedores 7,12-17. Sin embargo, el procedimiento de pegado-in-set es capaz de distinguir entre los diferentes componentes de la puesta a punto de cambio y es ammineral medida selectiva de funcionamiento del lóbulo frontal en pacientes humanos 7,22. Por otra parte, uno de los problemas que podrían ocurrir en el paradigma de dos dimensiones es la irrelevancia aprendido que podría sesgar los resultados. Aprendido perseveración irrelevancia se refiere a la incapacidad para atender y aprender acerca de la información que antes era irrelevante 7. Esta situación puede ocurrir en la fase de EDS del paradigma de dos dimensiones, ya que se requiere el tema para desplazar la atención a la dimensión previamente irrelevante. En este caso, es básicamente imposible de discernir si un déficit EDS es debido a la incapacidad para desviar la atención de una dimensión y / o la incapacidad para desviar la atención ahora a una dimensión previamente irrelevante previamente relevante. Deterioro puede entonces simplemente reflejar la inhibición activa de responder a una dimensión previamente hecho irrelevante por su asociación aleatoria con refuerzo de realimentación. En contraste, en el aire atrapado-in-setcondición, el hecho de pasar a la nueva dimensión relevante no puede atribuirse a ninguna formación previa sobre esta dimensión, ya que no había experimentado antes. Si no, por lo tanto, refleja la perseverancia con la dimensión previamente relevante. En conclusión, aunque en ratones normales de tipo salvaje de la &#39;pegada-en-set &quot;y el&quot; dos dimensiones &quot;atencional conjunto que cambia los paradigmas podría producir resultados similares, preferimos expresamente la engreída en establecer perseveración por las razones expuestas arriba.

Atencional puesta a cambio es una medida de la flexibilidad cognitiva y funciones ejecutivas 1. Se refiere a la capacidad de cambiar entre las normas internas arbitrarias (&quot;conjuntos cognitivo atencional&quot;). Las tareas neuropsicológicas más utilizados para medir atencional puesta a cambio y flexibilidad cognitiva en los seres humanos son la tarjeta de la prueba de Wisconsin Clasificación (WCST) 2 y una versión más reciente y más refinado: el intra y extra-dimensional atencional conjunto cambiante (ID / ED) de la prueba de la batería neuropsicológica automatizada de Cambridge (CANTAB) 3,4. Estas tareas se han utilizado para identificar anormalidades cognitivas específicas en una amplia gama de trastornos mentales, incluyendo el autismo, esquizofrenia 5 6, trastornos de la enfermedad de Parkinson 7, trastornos obsesivos compulsivos 8 y déficit de atención / hiperactividad 9. La relevancia clínica y enfoque metodológico sólido del WCST y el ID / pruebas ED tienen attracted interés en la aplicación de pruebas similares en la investigación preclínica 10,11. Estas tareas permiten la medición selectiva dentro del mismo tema de diferentes habilidades cognitivas como el aprendizaje discriminativo, el aprendizaje de inversión, la formación de un conjunto de atención, el desplazamiento de la atención dentro de la misma dimensión (. Es decir, desplazamiento intra-dimensional: IDS) y entre diferentes dimensiones perceptivas (es decir, cambio extra-dimensional:. EDS). Esto es crucial porque los circuitos cerebrales distintas, así como neuropatología podrían alterar estas funciones cognitivas distintas en diferentes maneras. Por ejemplo, una doble disociación o efecto especialización funcional se ha demostrado entre el lateral (en los monos y los seres humanos) / medial (en roedores) y las regiones orbitales del PFC en las tareas de configuración cambiante de atención. Mientras que la corteza orbitofrontal está más involucrado en las fases de inversión de estas tareas, la región PFC lateral / medial rige las etapas de cambio extra-dimensionales12-14. Versiones de roedores de estas pruebas de ajuste de desplazamiento de atención para los primates se han generado con éxito 13-16. Sin embargo, algunos aspectos de estas versiones de roedores se han limitando sus aplicaciones y su uso. Por ejemplo, estas tareas se ejecutan manualmente y por lo tanto altamente laborioso y difícil de estandarizar. Por otra parte, la presencia de los refuerzos de alimentos dentro de los estímulos podría dar lugar a una interpretación ambigua de las respuestas de los animales y los posibles sesgos en la elección de decisiones 10. Estas características han limitado el rendimiento de las pruebas y, más importante, su aplicación en estudios genéticos y / o de detección de drogas a gran escala. Para superar estas limitaciones y para mejorar las aplicaciones potenciales de los paradigmas de cambio de ID / ED en roedores, presentamos aquí una tarea basada en operante de dos cámaras novela para poner a prueba la flexibilidad cognitiva en ratones. Esta tarea novela imita la tarea ID / ED utilizada en humanos y no-primates humanos y elude los problemas de versiones anteriores de roedores.

<table><tbody><tr><td>Paredes de plexiglás y suelo de aluminio</td><td>a</td><td></td> medida <td>(16 x 16 x 16 cm para cada cámara)</td></tr><tr><td>Puerta de plexiglás&nbsp;</td><td>PC a</td><td></td><td></td>medida</tr><tr><td></td><td>Dell Inc.</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Software MED-PC IV&NBSP;</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, EE. UU.)</td><td></td> <td>Hecho a medida Utilice un código operante para controlar automáticamente la presentación de los estímulos y la secuencia de las etapas</td></tr><tr><td>.</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, EE. UU.)</td><td>ENV-314M Revista</td><td></td></tr><tr><td>de alimentos&nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, EE. UU.)</td><td>ENV-303M</td><td></td></tr><tr><td>Dispensador de pellets para refuerzo de alimentos&nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, EE. UU.)</td><td>ENV-203-14P Luz</td><td></td></tr><tr><td>de casa&nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, EE. UU.)</td><td>ENV-315M</td><td></td></tr><tr><td>Olfatómetro de dilución&nbsp;</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, EE. UU.)</td> <td>PHM-275</td><td></td></tr><tr><td>Odorantes líquidos</td><td>(Sigma Aldrich, Dorset, Reino Unido)</td><td></td> <td>(consulte la tabla 1)</td></tr><tr><td>Aceite mineral</td><td>(Sigma Aldrich, Dorset, Reino Unido)</td><td>M5904</td><td></td></tr><tr><td>Bomba de aire y aspiradora</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, EE. UU.)</td> Se recomienda la aspiradora <td>PHM-280</td><td>para eliminar los olores al final de cada prueba</td></tr><tr><td>Diodos emisores de luz (LED)</td><td></td><td></td><td>Alta intensidad, gema transparente, 3 mm</td></tr><tr><td>Texturas de suelo</td><td>3x3 cm</td>Pellets de <td></td><td></td></tr><tr><td>refuerzo</td><td>TestDiet</td><td>5TUL 14mg</td><td>Para ratones</td></tr></tbody></table>

una operante intra / extra-dimensional conjunto de cambio de tareas para ratones

An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

Las alteraciones en el control ejecutivo y la flexibilidad cognitiva, como las habilidades de cambio de conjunto atencional, son características centrales de varias enfermedades neuropsiquiátricas. Las pruebas neuropsicológicas más utilizadas para la evaluación del cambio de conjunto atencional en sujetos humanos son el Wisconsin Card Sorting Test (WCST) y la tarea de cambio de conjunto intra-/extradimensional (ID/ED) de CANTAB. Estas tareas han demostrado su relevancia clínica y han sido modificadas y adaptadas con éxito para la investigación en modelos animales. Sin embargo, las tareas actualmente disponibles para los roedores presentan varias limitaciones, principalmente debido a sus procedimientos de prueba manuales, que están obstaculizando los avances traslacionales en la medicina psiquiátrica. Para superar estas limitaciones y para imitar mejor la versión original en primates, presentamos el desarrollo de una nueva tarea de "Operón" ID/ED de dos cámaras basada en operantes para roedores. Demostramos la efectividad de esta nueva tarea para medir diferentes facetas de la flexibilidad cognitiva en ratones, incluida la formación y el cambio de conjuntos atencionales y el aprendizaje inverso. Además, mostramos la alta flexibilidad de esta tarea en la que se pueden manipular tres dimensiones perceptivas diferentes con un alto número de señales de estímulo para cada dimensión. Esta novedosa tarea de operón ID/ED puede ser una herramienta preclínica eficaz para las pruebas de fármacos y/o el cribado genético a gran escala relevante para el estudio de la disfunción ejecutiva y los síntomas cognitivos que se encuentran en los trastornos psiquiátricos.

La Figura 2 muestra un ejemplo de la tarea ID / ED. Los pares de estímulos (ya sea &#39;Discriminación 1&#39; o &#39;Discriminación 2&#39;) se presentan al azar en cada etapa, y el ratón deben elegir el estímulo correcto en cada par. En esta tabla de ejemplo, el ejemplo correcto se informó en negrita. En la primera etapa (SD o discriminación sencilla), los estímulos presentados en los dos orificios de la nariz-poke diferían en uno de tres dimensiones (por ejemplo, O1: Vanilla vs. O2: lavanda) y el ratón es recompensado por haber elegido el ejemplo correcto (por ejemplo, O1). Una vez que el sujeto alcanza el criterio en esta etapa, la etapa siguiente (CD o discriminación compuesto) comienza, donde los mismos ejemplares de la dimensión relevante se presentan superpuesto al azar por ejemplares de un segundo, pero dimensión irrelevante, presentado como un factor de confusión ( por ejemplo, L1:. azul claro vs.L2: luz amarilla). Dos discriminaciones diferentes son posibles en esta etapa (either &#39;Discriminación 1&#39; o &#39;discriminación 2&#39;). En la siguiente etapa (CDRE o discriminación compuesto reversión), las contingencias de recompensa se ​​invierten, pero los ejemplares y la dimensión relevante son sin cambios: el ratón tiene que aprender que el estímulo previamente correcta ahora es incorrecta (por ejemplo, el olor de la lavanda es ahora recompensados). En la siguiente etapa (IDS o desplazamiento intra-dimensional), nuevos ejemplares (tanto los olores y luces) se introducen, sino la dimensión relevante (olor en este ejemplo) sigue siendo el mismo (por ejemplo, la fresa es la opción correcta). En la siguiente etapa (IDR o reversión intra-dimensional), las contingencias de recompensa se invierten. Después de un segundo desplazamiento intra-dimensional (IDS2 y su reversión), nuevos ejemplares se introducen para probar el cambio extra-dimensional (EDS) en la que se cambia la dimensión relevante. En el &#39;stuck-in-set&#39; EDS, el ratón tiene que centrarse en la nueva dimensión (por ejemplo, la textura, T1: papel de lija grueso vs T2: bien sandpaper), mientras que la dimensión previamente relevante (en este caso, olor) es ahora la dimensión irrelevante. En el &#39;bidimensional&#39; EDS, la dimensión previamente irrelevante (en este caso, la luz) es ahora la dimensión relevante. En la etapa final (EDSRe o extra-dimensional reversión), las contingencias de recompensa se invierten. Con el fin de obtener resultados fiables, las dimensiones de estímulos utilizados en la tarea deben ser igualmente bien aprendidas. Como se muestra en la Figura 3, visual, táctil y discriminaciones de olor en este nuevo aparato requiere un tiempo similar (F (2,64) = 0,36; p = 0,69) y similar número de ensayos (F (2,64) = 0,059; p = 0,94) para alcanzar el criterio, lo que sugiere que los animales son capaces de realizar discriminaciones simples sin importar la dimensión presentada. Si un conjunto de atención confiable se ha desarrollado durante las fases de prueba de la tarea, el pendimiento de un ratón de tipo salvaje normal debe ser más pobres en la etapa de EDS en comparación con etapas anteriores y siguientes, según lo informado en estudios previos en roedores y primates 12,13. En particular, un fuerte incremento de tiempo y los ensayos necesarios para alcanzar los criterios debería encontrarse en el EDS en comparación con las etapas de IDS. Como se ilustra en la Figura 4, en nuestro experimento con el protocolo &quot;pegado-in-set &#39;, el análisis del desempeño de los ratones reveló un efecto de discriminación para el número de ensayos (F (8,168) = 9,23; p &lt;0,0001) y el tiempo ( F (8,168) = 8.62; p &lt;0,0001) requerido para alcanzar criterios. De hecho, los ratones necesitaban más pruebas y más tiempo para resolver el escenario EDS en comparación con las etapas de CD, IDS, IDS2 y EDSRe (p &lt;0,05; Figura 4A-B). Del mismo modo, el análisis de rendimiento probado con el protocolo de &quot;dos-dimensión &#39;(Figura 5) mostró un efecto significativo para la discriminación el número de ensayos (F (8,72) = 30,66; p &lt;0,005) y el tiempo (F (8,72) = 4,65, p &lt;0,0005) necesarios para alcanzar criterios. De hecho, se muestra que los ratones se requieren más ensayos (p &lt;0,05) y más tiempo (p &lt;0,05) para resolver la EDS en comparación con CD, IDS, IDS2 y EDSRe (Figura 5A-B). No hay diferencias en las capacidades cambiantes deben ser observados entre los ratones probados con diferentes dimensiones. En una de tipo salvaje de ratón normal, el aprendizaje de la primera inversión (es decir., CDRE) es más difícil que la discriminación inicial (es decir, CD). De acuerdo, como se desprende de las figuras 4 y 5, los ratones necesitan más ensayos (p &lt;0,05; Figura 4-5a) y más tiempo (p &lt;0,05; Figura 4-5b) para completar esta etapa. Por otra parte, el rendimiento de la inversión debería mejorar de CDRE a IDSRe a IDS2Re, como mostramos en nuestro experimento con ambos protocolos &#39;stuck-in-set &quot;y&quot; de dos dimensiones. Estos results fortalecer aún más la evidencia de la formación de un conjunto de atención a través de la tarea. A lo largo de la tarea, los ratones deben mejorar su velocidad de respuesta más etapas consecutivas. En consecuencia, el análisis de la latencia para responder mostró un efecto significativo discriminación (F (8,200) = 42,59; p &lt;0,0001). En particular, como se demuestra por los resultados representativos en la Figura 4c la latencia para meter en la etapa IDS2 está disminuido en comparación con que en las etapas de IDS, CD y SD (p &lt;0,0005). Por otra parte, la latencia para responder aumentó durante la etapa de EDS en comparación con el anterior y IDS2Re IDS2 y etapas EDSRe sucesivas (p &lt;0,05). En línea con estos resultados, el análisis de la latencia de respuesta durante la tarea &#39;de dos dimensiones también mostró un efecto significativo de la discriminación (F (7,63) = 9,98; p &lt;0,0005). Como se muestra en la Figura 5C, la latencia para hacer una elección wcomo el aumento durante el EDS en comparación con IDS2 anterior y IDS2Re y EDSRe sucesiva (p &lt;0,05). Dado que la latencia de respuesta ha sido considerado como un índice de procesamiento de decisión 18, estos resultados sugieren, además, que los ratones se encontró con algunos problemas de la tramitación de la nueva norma discriminatoria durante la EDS. Con base en el rendimiento de comportamiento de los ratones de tipo salvaje (Figura 4-5), se determinó que el número mínimo de tamaño de la muestra (por análisis de potencia R) para cada grupo experimental debe ser 8. <img alt="figura 3" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig3.jpg" /> Figura 3. discriminaciones simples de la luz, el olor y la textura son equivalentes. (A) Número de ensayos y (B) el tiempo requerido para alcanzar el criterio relativo a las discriminaciones simples con sólo la luz, el olor o la textura estímulos. Los valores representan la media ± SEM largo de las figuras 2-4. Ori datospublicó ginally en &#39;El último intra e Extradimensional atencional Set-cambio de tareas para los ratones&#39; 19. <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig4.jpg" /> Figura 4. De tipo salvaje C57BL6J rendimiento ratones machos en el tiempo &quot;pegado-in-set &#39;ID / ED Operon tarea. Trials (A), (B) (en minutos) y los días necesarios para alcanzar el criterio en las diferentes etapas de la ID / tarea ED Operón utilizando un paradigma de ID / ED &#39;pegado-in-set&#39;. (C) Tiempo (en segundos) transcurrido entre la apertura de la puerta divisor y una respuesta nariz-empuje (latencia de respuesta) durante las diferentes etapas de la tarea. Un total de 26 ratones fueron examinados; Se excluyeron 4 ratones porque no estaban asomando fiable para recuperar el refuerzo de alimentos durante el entrenamiento o no fueron capaces de terminar el correoprocedimiento ntire. A: * p &lt;0,05 frente a CD, IDS, IDS2, IDS2Re y EDSRe; B: * p &lt;0,05 frente a CD, IDS2, IDS2Re y EDSRe. A y B: #p &lt;0,05, ## p &lt;0,005 frente a CD, IDSRe y IDS2Re. C: * p &lt;0,05 frente IDS2, IDS2Re y EDSRe. Tenga en cuenta que los ratones fueron capaces de completar toda la tarea de 5-9 días en todos los experimentos reportados en las figuras 3-4. Datos originalmente publicado en &#39;El último intra e Extradimensional atencional Set-cambio de tareas para ratones &quot;19. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53503/53503fig4large.jpg" target="_blank">Por favor haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a> <img alt="Figura 5" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig5.jpg" /> Figura 5. C57BL6J rendimiento ratones machos de tipo salvaje en el &quot;dos-dimensión&quot; ID / EDTarea operón. Trials (A), (B) tiempo (en minutos) y días necesarios para alcanzar el criterio en las diferentes etapas de la ID de tarea / ED Operon utilizando un paradigma de dos dimensiones. (C) Tiempo (en segundos) transcurrido entre la apertura de la puerta divisor y una respuesta nariz-empuje (latencia de respuesta) durante las diferentes etapas de la tarea. Un total de 13 ratones fueron examinados; Se excluyeron 3 ratones porque no estaban asomando fiable para recuperar el refuerzo de alimentos durante el entrenamiento o no fueron capaces de terminar todo el procedimiento. A y B: #p &lt;0,05 en comparación con CD y IDS2Re, * p &lt;0,05 en comparación con CD, IDS, IDS2, EDSRe. C: * p &lt;0,05 frente IDS2, IDS2Re y EDSRe. Datos originalmente publicado en &#39;El último intra e Extradimensional atencional Set-cambio de tareas para ratones &quot;19. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53503/53503fig5large.jpg" target="_blank">Por favor haga clic aquí para</a>ver una versión más grande de esta figura. <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig6.jpg" /> Figura 6. Cronograma de todo el procedimiento del protocolo para probar ID de tarea / ED. <table fo:keep-together.within-page="1"><tbody><tr><td> Escenario </td><td> Descripción </td><td> Notas adicionales </td><td> Referencias </td></tr><tr><td> Discriminación simple (SD) </td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td> Compuesto Discriminación (CD) </td><td> Los estímulos varían en dos dimensiones de percepción, como el color y la forma de estímulos visuales en la tarea humana, o entre textura y olor estímulos para roedores </td><td></td><td></td></tr><tr><td> Reversión aprendizaje (CDRE - IDSRe - IDS2Re - EDSRe) </td><td> Dos ejemplars dentro de una dimensión perceptiva tienen sus contingencias de refuerzo invierten de manera que lo que antes era correcta es entonces incorrecto y viceversa) </td><td> En el aprendizaje de reversión de serie, el rendimiento mejora con retrocesos consecutivos dentro-set. Por lo tanto, las etapas de inversión (es decir., CDRE, IDSRe, IDS2Re) no sólo evaluar la función de las diferentes áreas corticales, pero también sirven 1) para formar el conjunto cognitivo atencional cuestionada por la etapa de EDS, y 2) para prevenir acondicionado supersticiosos que no intencionado aspectos del estímulo </td><td> - Las lesiones de la corteza orbitofrontal en ratones (Bissonette et al., 2008) y con problemas de aprendizaje monkyes Reversión (Dias et al., 1996) - FMRI durante la ejecución en el aprendizaje Reversión mostró activación de la corteza orbitofrontal (Hampshire y Owen, 2006) </td></tr><tr><td> Turno intradimensional (IDS - IDS2) </td><td> Nuevos ejemplares se introducen, pero la misma dimensión se refuerza </td><td> IDS etapas serve como un control interno fundamental (es decir., EDS debería ser más difícil que IDS), y también contribuir a formar el conjunto cognitivo atencional </td><td> Agotamiento de la dopamina en el PFC afectada formación set atencional (Robbins y Roberts, 2007). 6-OHDA lesionadas monos no mostraron la reducción clásica de la reducción de los errores de la primera (IDs1) hasta el último (IDS5) la discriminación, que debe reflejar la adquisición de un conjunto de atención </td></tr><tr><td rowspan="2"> Desplazamiento Extradimensional (EDS) </td><td> &quot;-in-pegado set &#39;protocolo: previamente dimensión estímulos irrelevantes se sustituye por una nueva dimensión de estímulo que de inmediato se convierte en relevante </td><td> fracaso para cambiar a la nueva dimensión relevante no puede atribuirse a ninguna formación previa sobre esta dimensión, ya que no había experimentado antes. Si no, por lo tanto, refleja la perseverancia con la dimensión previamente relevante </td><td> - Las lesiones del VHA mPFCe sido mostrar a perjudicar EDS en ratones (Bissonette et al., 2008), y mokeys (Dias et al., 1996) - Pacientes del lóbulo frontal se vean afectados en la condición &#39;perseverancia&#39; stuck-in-set, pero no en la condición de &quot;dos dimensiones&quot; (. Owen et al, 1993) - La dopamina en el córtex prefrontal medial modulada rendimiento EDS en ratones (Papaleo et al, 2008;.. Scheggia et al, 2014) y las ratas (Tunbridge et al., 2004) </td></tr><tr><td> protocolo &quot;dos dimensiones&quot;: la dimensión previamente irrelevantes se refuerza </td><td> un aparente fracaso para cambiar set atencional puede surgir cuando un sujeto es capaz de desviar la atención de una dimensión previamente correspondiente (cuando se convierte en irrelevante), pero es, sin embargo, no puede volver a centrar la atención en la dimensión nueva relevante </td><td> - Lesión de la mPFC en ratas (Birrell y Brown, 2000) con problemas EDS cambio FMRI activación durante la ejecución de la EDS se ha demostrado del ventro-lateral PFC (Hampshire y Owen, 2006) -60; </td></tr></tbody></table> Tabla 2: Etapas de la ID / ED O peron tarea Descripción de las etapas de la tarea, incluyendo referencias a la lesión y los estudios farmacológicos que abordan el papel de las áreas del cerebro involucradas en las diferentes construcciones ensayadas durante la tarea..

Las anormalidades cognitivas atencionales que cambian de conjunto son una característica central de muchas enfermedades psiquiátricas. Aquí, presentamos el desarrollo de un nuevo sistema automático para el estudio efectivo de las habilidades de cambio de configuración atencional, las funciones ejecutivas y otras habilidades cognitivas en ratones con alta validez traslacional para estudios en humanos.

Una operante intra / extra-dimensional Conjunto de cambio de tareas para ratones

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric ...

El objetivo general de este experimento es crear una tarea automatizada que se utilice para evaluar las funciones ejecutivas en ratones y que además imite las pruebas neuropsicológicas humanas originales. Este método puede ayudar a responder preguntas clave en el campo de la neurociencia cognitiva. Por ejemplo, cómo un tratamiento selectivo, cognitivo o farmacológico puede afectar funciones cognitivas de orden superior relacionadas con trastornos psiquiátricos.Las principales ventajas de esta técnica son que es completamente automatizada. Evita cualquier fuente de subjetividad. Es muy flexible, y obtenemos una serie de resultados que son muy selectivos.La implicación de esta técnica se extiende hacia el diagnóstico y el tratamiento de las disfunciones ejecutivas en trastornos psiquiátricos, ya que permite cribados genéticos y farmacológicos amplios que son relevantes para los síntomas cognitivos en trastornos psiquiátricos. La demostración visual de este método es fundamental, ya que la configuración correcta de esta tarea es crucial para un resultado exitoso del experimento. Prepare los ratones para el experimento aclimatándolos al alojamiento individual y sometiéndolos a una ligera privación de alimento antes de la prueba, tal como se describe en el protocolo de texto adjunto.Asimismo, antes de la prueba, asegúrese de que cada cámara del aparato tenga dos orificios para introducir el hocico equipados con haces de foto infrarrojos y, entre ellos, una revista de alimento con haces de foto donde un dispensador de bolitas suministra el refuerzo alimentario. A continuación, prepare estímulos modificables que varíen en tres dimensiones perceptivas diferentes. En la tabla uno del protocolo de texto adjunto se puede encontrar una lista de estímulos sugeridos.Seleccione cinco pares de ejemplares para cada dimensión. Para administrar estímulos olfativos en los orificios nasales, utilice un olfatómetro de dilución. Configure un olfatómetro para controlar dos orificios nasales y luego cárguelo llenando los frascos de aroma con olores diluidos uno a veinte en aceite mineral.Conecte la bomba de aire a la entrada del olfactómetro y el vacío a las salidas montadas en el dispositivo de hocico. Luego, conecte la salida para la entrega de olores a cada entrada del dispositivo de hocico y ajuste el caudal a 1,5 litros por minuto. Para los estímulos visuales, coloque diodos emisores de luz en la parte superior de cada orificio de hocico y fíjelos en el panel metálico de la cámara.Conecte cada diodo a la interfaz de salida. Para los estímulos táctiles, coloque texturas de suelo intercambiables sobre un soporte deslizante debajo de una abertura de tres por tres centímetros frente a cada orificio de inserción nasal. Monte las diferentes texturas de manera que puedan moverse utilizando marcos situados debajo del suelo.Antes de realizar la prueba, asegúrese de seguir las sesiones de entrenamiento descritas en los protocolos de texto adjuntos para habituar a los ratones a la cámara y al procedimiento de prueba. En cada etapa durante la prueba real, mida el tiempo que tarda el ratón en tomar una decisión en cada presentación, así como el tiempo que tarda en realizar ocho elecciones correctas de diez ensayos consecutivos para completar cada etapa. Detenga la sesión diaria después de 40 minutos, o si un ratón no realiza ninguna respuesta durante cinco minutos consecutivos.Finalice la sesión y continúe al día siguiente, dejando al ratón en la misma etapa en la que se quedó. Para la prueba de discriminación simple, presente a los ratones un olor, luz o textura que sea relevante en todas las tareas hasta el cambio extradimensional. En este ejemplo, se presentan dos olores, vainilla y lavanda, y se selecciona la vainilla como la respuesta correcta.Para la discriminación del compuesto, introduzca una segunda dimensión, como la luz, que no indique dónde se encuentra la respuesta correcta. Haga que el estado de la luz sea irrelevante para el resultado y mantenga la vainilla como la respuesta correcta. Pruebe esta discriminación de modo que la vainilla se asocie tanto con la luz azul como con la luz amarilla en pruebas posteriores.Para la inversión de la discriminación de compuestos, haga que los animales aprendan que el estímulo previamente correcto ahora es incorrecto. Para este ejemplo, seleccione la lavanda como respuesta correcta, siendo ahora la vainilla la opción incorrecta. Nuevamente, asocie el olor correcto con la luz azul y la luz amarilla en las pruebas posteriores.A continuación, seleccione un cambio intra-dimensional, en el cual ocurra un cambio total en el diseño. Utilice fresa y canela como olores, y cambie a luces naranja y blancas. Asegúrese de que los sujetos de prueba sigan la misma dimensión relevante para encontrar la respuesta correcta, que es fresa.Empareje el olor con las luces naranja y blanca en las pruebas posteriores. Luego, haga que los ratones realicen la reversión del cambio intra-dimensional y cambie el olor correcto a canela. Nuevamente, empareje el olor con las luces naranja y blanca.Para un cambio intra-dimensional, utilice las mismas condiciones que antes, pero cambie los pares de ejemplares con los nuevos olores y luces. Ahora, realice el cambio extra-dimensional introduciendo las texturas como una nueva dimensión relevante. Agregue papel de lija grueso en la abertura debajo de uno de los orificios de inserción nasal y papel de lija fino debajo de la segunda abertura.Al mismo tiempo, presénteles dos olores nuevos, como limón y albaricoque. Establezca el orificio con el papel de lija grueso correspondiente como la respuesta correcta. Asocie el papel de lija grueso con los olores de limón y albaricoque en las pruebas posteriores.Finalmente, invierta la respuesta correcta para que el papel de lija fino indique la posición del orificio con la respuesta correcta. Combine el papel de lija fino con los olores de limón y albaricoque en las pruebas posteriores. Para el protocolo bidimensional, repita el procedimiento de bloqueo en el conjunto hasta el cambio extradimensional.En lugar de cambiar a textura y olor en este punto, cambie la dimensión relevante de modo que la luz sea relevante y el olor sea irrelevante. Configure el nuevo cambio extradimensional de manera que las luces sean ahora roja y verde, con la luz verde actuando como la respuesta correcta. El olor es ahora la dimensión irrelevante.Pruebe la luz verde asociada con ambos olores en las etapas posteriores. Para la inversión, utilice los mismos olores pero cambie de modo que la luz roja sea ahora la respuesta correcta. Asocie la luz roja con ambos olores en las etapas siguientes.Una vez que un ratón termine la sesión, limpie el montaje con etanol al 70 % para prepararlo para el siguiente ratón. Siempre realice las pruebas en el mismo orden, pero varíe los estímulos en las distintas pruebas de manera que cada uno de los estímulos seleccionados esté igualmente representado en el estudio. Además, asegúrese de equilibrar adecuadamente las dimensiones perceptivas utilizadas dentro y entre cada grupo experimental.Las discriminaciones visuales, táctiles y olfativas en este nuevo aparato requirieron una cantidad similar de tiempo y un número similar de ensayos para alcanzar el criterio, lo que sugiere que los animales son capaces de realizar discriminaciones simples independientemente de la dimensión presentada. Al utilizar el protocolo de atascado-en-conjunto, el análisis del desempeño de los ratones revela un efecto de discriminación en el que los ratones necesitaron más ensayos y más tiempo para resolver la etapa de cambio extra-dimensional en comparación con la discriminación compuesta, el cambio intra-dimensional, el cambio intra-dimensional 2 y las etapas de reversión del cambio extra-dimensional. Esto también fue cierto en el protocolo de dos dimensiones.Una vez dominado, este experimento puede realizarse en 10 a 12 días, incluyendo toda la preparación y la sesión de entrenamiento.

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Research

Investigación

JoVE Journal

Behavior

Comportamiento

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T-laberinto alternancia forzada y la izquierda-derecha para la evaluación de las tareas de discriminación y de trabajo de la memoria de referencia en ratones

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