Un directa, Protocolo Guanidinylation Etapa Temprana para la Síntesis de complejos productos naturales que contiene aminoguanidina-

El objetivo general de este enfoque sintético directo que se aplica aquí para preparar el producto natural marino, clavatadina A, es reducir el número de transformaciones químicas necesarias para preparar moléculas lineales que contienen aminoguanidina. Este método se puede utilizar para preparar compuestos naturales y de ingeniería de manera rápida y eficiente para comprender mejor su biología, lo que puede conducir a nuevos y mejores medicamentos para la salud humana. La principal ventaja de la guanidinilación en etapa temprana es que una guanidina masiva puede permanecer intacta si se diseña una estrategia de grupo protector adecuada para evitar problemas de selectividad de quimioterapia en reacciones posteriores.

Para comenzar este procedimiento, pese 0,933 gramos de lactona de ácido homogentísico 2,4-dibromo en una balanza analítica. Agregue este sólido a un matraz de reacción de fondo redondo que contenga una barra de agitación magnética debajo de un paraguas de nitrógeno. Agregue 30 mililitros de diclorometano anhidro al matraz.

Revuelva a temperatura ambiente para disolver el sólido. A continuación, agregue 0,103 mililitros de la base de Hunig al matraz con una jeringa. Cubra la abertura del matraz de fondo redondo que contiene el isocianato sin purificar previamente preparado con un tabique de goma.

A continuación, conecte el matraz a una línea Schlenk y purgue con gas nitrógeno durante 10 minutos. Al matraz que contiene el isocianato, agregue 30 mililitros de diclorometano anhidro. Agite el matraz a temperatura ambiente para disolver el isocianato.

Después de esto, conecte directamente los dos matraces perforando cada tabique con la punta de metal biselada de una cánula de metal de calibre 20 de 18 pulgadas de largo. Retire la entrada de nitrógeno del matraz que contiene la solución de dibromolactona e inserte una aguja de salida de calibre 16 de 2,5 centímetros a través del tabique. A continuación, cierre el burbujeador que sirve como puerto de salida de la línea Schlenk.

Para realizar la transferencia de la cánula utilizando una presión de gas interna positiva de forma segura y evitar la acumulación excesiva de presión en la línea Schlenk, asegúrese de que siempre haya una ruta sin obstrucciones para que escape el gas. Baje un extremo de la cánula metálica en la solución de isocianato y transfiera toda la solución al matraz que contiene la solución de dibromolactona durante aproximadamente una hora. Enjuague el matraz que contenía la solución de isocianato con dos porciones sucesivas de diclorometano de cinco mililitros.

Transfiera cada enjuague de diclorometano por cánula al matraz que contiene la mezcla de reacción. A continuación, retire la aguja de salida mientras reabre simultáneamente el flujo de nitrógeno al burbujeador. Transfiera la entrada de nitrógeno del matraz que contenía la solución de isocianato al matraz que contiene la mezcla de reacción.

Retire la cánula y agite la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante tres horas. Después de tres horas, exponga la mezcla de reacción al aire retirando el tabique. A continuación, retire la barra magnética con un recuperador de barras agitadoras.

Evapore el líquido en el matraz usando un evaporador rotativo, con las temperaturas del baño ajustadas a 40 grados centígrados y la rotación configurada a 120 RPM. A continuación, purifique el producto crudo mediante cromatografía en columna flash utilizando una elución en gradiente de diclorometano y éter dietílico a través de una fase estacionaria de gel de sílice. Empaque la columna en húmedo haciendo una suspensión que consta de 60 gramos de gel de sílice y un volumen suficiente de diclorometano para permitir que la suspensión se vierta en la columna.

Utilice la presión del aire para forzar el eluyente a través de la columna, de modo que el flujo de energía fluya como un suave chorro de líquido. A continuación, disuelva el producto crudo en un volumen mínimo de diclorometano. Cargue con cuidado la solución en la columna sin alterar el gel de sílice.

Después de golpear la columna para asegurarse de que la parte superior del gel de sílice esté plana, drene el eluyente para que alcance el nivel del gel de sílice. Para evitar perturbar el gel de sílice durante la elución de la columna, agregue arena a la parte superior del gel de sílice para formar un cilindro de aproximadamente 0,5 a un centímetro de altura. A continuación, añade unos mililitros de diclorometano para mojar la arena.

Después de drenar el eluyente, llene la columna con diclorometano. Utilice presión de aire para forzar el eluyente a través del gel de sílice como se describió anteriormente. Recoja las fracciones hasta que la dibromolactona no reaccionada haya eludido completamente de la columna.

Para determinar cuándo ha ocurrido esto, localice una de cada pocas fracciones de columna en una placa TLC. Cuando la dibromolactona no reaccionada haya eludido de la columna, reemplace el eluyente con una solución de 90 a 10 de diclorometano y éter dietílico. Continúe recolectando fracciones hasta que el producto de carbamato deseado haya eludido completamente de la columna.

Combine todas las fracciones que contengan el carbamato en un matraz de fondo redondo tarado. Evapore el disolvente utilizando un evaporador rotativo. Seque el sólido espumoso resultante a alto vacío.

A continuación, analice el producto mediante espectroscopía de protones y anamar de carbono en cloroformo deuterado. En este punto, pesan 1.205 gramos de carbamato en una balanza analítica. Agregue este sólido a un matraz de reacción limpio de fondo redondo que contenga una barra de agitación magnética.

A continuación, añada 12 mililitros de tetrahidrofurano al matraz. Luego agregue 48 mililitros de ácido clorhídrico molar a temperatura ambiente con agitación. Coloque suavemente un tapón de vidrio esmerilado 24/40 para cubrir la abertura del matraz.

Sumerja el matraz en un baño de agua que haya sido precalentado a 30 grados centígrados en una placa calefactora de temperatura controlada. Después de calentar durante 20 horas, filtre al vacío la suspensión resultante a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media en un matraz de fondo redondo tarado limpio. Después de esto, evapore la solución de color amarillo en el matraz usando un evaporador rotativo, con la temperatura del baño ajustada a 50 grados centígrados y la rotación configurada a 120 RPM.

Seque el sólido amorfo resultante de color amarillo a melocotón a peso constante a alto vacío. Facilitar el secado calentando el matraz en un baño de agua a 40 grados centígrados. Finalmente, analizar la sal de clorhidrato resultante de clavatadina A por espectroscopía de protones y anamar de carbono en dimetilsulfóxido deuterado anhidro.

La guanidinilación directa de una alfa omega diamina disponible comercialmente, seguida de una reacción con trifosgeno, proporcionó al isocianato reactivo ocho como la porción lineal de la clavatadina A con un alto rendimiento. Cuando el isocianato ocho se combinó con el fenol tres dibromado en presencia de una cantidad catalítica de la base de Hunig, la formación de carbamato proporcionó el compuesto nueve con un rendimiento moderado. El reaislamiento del dibromofenol tres después de la cromatografía sugiere que tal vez parte del isocianato se descompuso en las condiciones de reacción.

O el producto puede estar parcialmente hidrolizado durante el estudio o la cromatografía. La hidrólisis de la lactona en condiciones ácidas se acompañó de una protección profunda de los grupos protectores de la guanidina, lo que condujo a la molécula final, la clavatadina A. Una vez dominada, esta técnica general se puede utilizar para sintetizar compuestos que contienen amino guanidina lineal. Una planificación cuidadosa establecerá si las reacciones químicas posteriores son compatibles con los grupos protectores de la guanidina.

Por último, es importante aplicar una técnica anhidra adecuada cuando se realizan reacciones no acuosas. No olvide que el trifosgeno y el bromo son productos químicos extremadamente peligrosos. Consulte la hoja de datos de seguridad de cada producto químico antes de trabajar con ellos.

Para limitar la exposición, manipule únicamente estos reactivos en una campana extractora que funcione y aplique el equipo de protección personal adecuado.