Name: Un directa, Protocolo Guanidinylation Etapa Temprana para la Síntesis de complejos productos naturales que contiene aminoguanidina- (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-09-09T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 4 s
Description: Aprende la guanidinilación directa en etapa temprana para sintetizar moléculas orgánicas con aminoguanidina. Este método eficiente reduce transformaciones químicas y facilita la preparación de productos naturales como la clavatadina A.

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Agradecemos al Dr. John Greaves y a la Sra. Soroosh Sorooshian, Departamento de Química, Universidad de California, Centro de Espectrometría de Masas de Irvine, por los análisis de espectrometría de masas. También agradecemos al Sr. Jacob Buchanan por las útiles discusiones, así como a la Srta. Stephanie J. Conn, la Sra. Shannon M. Huffman (Vreeland) y la Srta. Alexandra N. Wexler por el trabajo en las primeras etapas de este proyecto. La financiación parcial fue proporcionada por la Escuela de Estudios de Posgrado (C.E.M) de la Universidad Central de Washington (CWU), el Programa de Subvenciones Semilla de CWU y el Programa de Investigación de la Facultad de CWU.

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</ol>

Los autores no tienen nada que declarar.

Los esfuerzos iniciales para preparar clavatadine A alistaron un enfoque tradicional, indirecta a guanidinylation partir de un precursor de amina adecuado, que en este caso era una azida terminal. Fundamental para este esfuerzo fue la unión de las dos mitades de la molécula para construir el resto carbamato. Desafortunadamente, todos los intentos de realizar una reducción de la azida en previsión de una guanidinylation de la última etapa planificada no tuvieron éxito. 25,26 Estos retrocesos inspirados la búsq...

El objetivo de este video es mostrar cómo el uso de un método guanidinylation directa y pronto para hacer una estructura terminal de guanidina es más práctico, rápido y eficiente que los métodos tradicionales guanidinylation en síntesis orgánica. El grupo funcional de guanidina, se encuentra en el aminoácido arginina, es un elemento estructural fundamental en muchos productos naturales complejos y productos farmacéuticos. El descubrimiento y diseño de nuevos guanidina que contiene productos naturales y moléculas pequeñas establecen la necesidad de un método guanidinylation más eficiente. El enfoque utilizado comúnmente tortuosa cuenta con la introducción de un precursor de guanidina latente que se desenmascara en una etapa tardía de la síntesis. En contraste, una táctica sencillo instala una guanidina protegida en una amina primaria a principios de una ruta sintética. La naturaleza reactiva de guanidinas generalmente les impide el uso rutinario sin una estrategia de grupo protector adecuado. Tradicionalmente, los métodosPara añadir un grupo funcional de guanidina involucrado un enfoque indirecto que implicó múltiples etapas de protección, seguido de la adición de la guanidina al final de la síntesis. Dos síntesis recientes ilustran los inconvenientes inherentes a 1,2 guanidinylation indirecta. El método directo informado en el presente documento implica la reacción de un reactivo de guanidina protegida con una amina primaria desde el principio en la síntesis de una molécula dada y después desproteger al final de la síntesis. Esta estrategia se ha implementado correctamente en la síntesis total reciente de alcaloides marinos biológicamente activos clavatadine A y phidianidine A y B 3,4. Si bien este método guanidinylation directa tiene sus ventajas sobre los métodos tradicionales de guanidinylation todavía tiene sus inconvenientes. Las condiciones químicas que la guanidina protegida puede sobrevivir dependerá del grupo protector empleado. A pesar de estos posibles inconvenientes, el método guanidinylation directa es una estrategia que permiteañadir guanidinas terminales de aminas primarias para su uso en la síntesis de moléculas orgánicas complejas.

<table><tbody><tr><td>Cloroformo-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>612200-100G</td><td>99,8% D, 0,05% v/v tetrametilsilano; Precaución: tóxico</td></tr><tr><td>Dimetilsulfóxido-d6</td><td></td><td>185965-50G</td><td>99.9% D, 1% v/v tetrametilsilano</td></tr><tr><td>tiosulfato de sodio pentahidratado</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S8503-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>sulfato de sodio, anhidro</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>238597-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>gel de sílice</td><td>Fisher Scientific</td><td>S825-25</td><td>Merck, Grado 60, malla</td></tr> <tr>230-400<td>arena de mar lavada</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>274739-5KG</td><td></td></tr><tr><td>hexano</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>178918-20L</td><td>Precaución:</td></tr><tr><td>acetato de etilo</td> inflamable <td>Sigma-Aldrich</td><td>319902-4L</td><td></td></tr><tr><td>cloruro de metileno</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D65100-4L</td><td></td></tr><tr><td>cloruro de sodio</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S9888-10KG</td><td></td></tr><tr><td>bicarbonato</td> <td>de sodioSigma-Aldrich</td><td>S6014-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>ácido acético</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>695092-2.5L</td><td></td></tr><tr>ácido<td>clorhídrico</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>258248-2.5L</td><td>Precaución: Bromo corrosivo</td></tr><tr><td></td><td>Sigma-Aldrich</td><td>470864-50G</td><td>>99.99% base de metales traza; Precaución: Corrosivo, causa quemaduras graves</td></tr><tr><td>ácido bromhídrico</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>244260-500ML</td><td>48% acuoso; Precaución:</td></tr><tr><td>Ácido 2,5-dimetoxifenilacético corrosivo</td><td>ChemImpex</td><td>26909</td><td></td></tr><tr><td>cloroformo</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>132950-4L</td><td>Precaución:</td></tr><tr><td>Tetrahidrofurano</td> tóxico <td>Sigma-Aldrich</td><td>360589-4x4L</td><td>Precaución: altamente inflamable</td></tr><tr><td>N,N-diisopropiletilamina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D125806-500ML</td><td>Precaución: Corrosivo</td></tr><tr><td>trietilamina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886-1L</td><td>Precaución: Tamices moleculares corrosivos</td></tr><tr>de<td>3 Angstrom</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>208574-1KG</td><td></td></tr><tr><td>hidruro de calcio</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>213268-100G</td><td>Precaución: Corrosivo, reacciona violentamente con el agua</td></tr><tr><td>molibdato de amonio</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>431346-50G</td><td></td></tr><tr><td>ácido fosfomolíbdico</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221856-100G</td><td></td></tr><tr><td>sulfato de cerio (IV)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>359009-25G</td><td></td></tr><tr><td>1-butanol</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>537993-1L</td><td></td></tr><tr><td>1,4-butanediamina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D13208-100G</td><td>Precaución: Corrosivo / caliente en baño de agua caliente para derretir antes de usar</td></tr><tr><td>trifosgeno</td><td>VWR</td><td>200015-064</td><td>Precaución: Metanol</td></tr> <tr><td></td><td>altamente tóxicoSigma-Aldrich</td><td>646377-4X4L</td><td></td></tr><tr><td>acetato de sodio</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>241245-100G</td><td></td></tr><tr><td>Dimetilsulfóxido-d6</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>570672-50G</td><td>Anhidro, hidróxido de sodio 99.9% D</td></tr><tr><td></td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221465-500G</td><td>Precaución:</td></tr><tr><td>Clorhidrato de guanidina</td> corrosivo <td>Sigma-Aldrich</td><td>G4505-25G</td><td>Precaución: Tóxico, Corrosivo</td></tr><tr><td>di-terc-butil dicarbonato</td><td>VWR</td><td>200002-018%</td><td>Precaución: Tóxico / puede calentarse en un baño de agua caliente para derretirse antes</td></tr><tr><td>de usar anhídrido trifluorometanosulfónico</td><td>Fisher Scientific</td><td>50-206-771</td><td>98%, anhidro; Precaución: tóxico, corrosivo, extremadamente sensible a la humedad</td></tr></tbody></table>

un directa, protocolo guanidinylation etapa temprana para la síntesis de complejos productos naturales que contiene aminoguanidina-

A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

El grupo funcional de guanidina, que se muestra más prominente en el aminoácido arginina, uno de los pilares fundamentales de la vida, es un elemento estructural importante que se encuentra en muchos productos naturales complejos y productos farmacéuticos. Debido al continuo descubrimiento de nuevos productos naturales que contiene guanidina-y pequeñas moléculas diseñadas, métodos rápidos y eficientes guanidinylation son de gran interés para los químicos orgánicos sintéticos y medicinales. Debido a que el nucleófilo y basicidad de guanidinas pueden afectar transformaciones químicas posteriores, tradicional guanidinylation, indirecto es típicamente perseguido. Los métodos indirectos emplean comúnmente múltiples etapas de protección que implican un precursor de amina latente, como una azida, ftalimida, o carbamato. Por eludir estos métodos tortuosos y empleando una reacción directa guanidinylation temprano en la secuencia sintética, fue posible para forjar el terminal de guanidina lineal que contiene columna vertebral de clavatadine A a darse cuentauna síntesis breve y simplificada de este factor inhibidor potente XI bis. En la práctica, el hidrocloruro de guanidina se elabora con una matriz de proteger cuidadosamente construida que está optimizado para sobrevivir a las etapas de síntesis para venir. En la preparación de clavatadine A, guanidinylation directa de una diamina comercialmente disponible eliminado dos pasos innecesarios de su síntesis. Junto con la gran variedad de grupos protectores de guanidina conocido, guanidinylation directa pone en evidencia un sentido práctico y eficiente sucinta inherentes a los métodos que encuentran un hogar en la caja de herramientas de un químico sintético.

Guanidinylation directa de un α disponible en el mercado, ω-diamina, seguido por reacción con trifosgeno, proporcionó el isocianato reactivo 8 como la parte lineal de clavatadine A (Figura 1b). Los rendimientos de esta secuencia de reacción de dos etapas son invariablemente alta, 95% o mayor. Reactivo Guanidinylation 6 se preparó exactamente como se describe por Goodman. 11,24 <p class="jove_content" fo:keep-together.withi...

Aquí, presentamos un protocolo para la guanidinilación directa en etapa temprana que permite la síntesis total rápida de pequeñas moléculas orgánicas que contienen aminoguanidina. Utilizando este protocolo se preparó un intermediario sintético avanzado utilizado en la síntesis de un inhibidor del factor de coagulación sanguínea XIa.

Un directa, Protocolo Guanidinylation Etapa Temprana para la Síntesis de complejos productos naturales que contiene aminoguanidina-

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important ...

El objetivo general de este enfoque sintético directo, que se aplica aquí para preparar el producto natural marino clavatadina A, es reducir el número de transformaciones químicas necesarias para obtener moléculas lineales que contengan aminoguanidina. Este método puede utilizarse para preparar compuestos naturales e ingenierizados de forma rápida y eficiente, con el fin de comprender mejor su biología, lo que podría conducir a medicamentos nuevos y mejores para la salud humana. La principal ventaja de la guanidinilación en etapas tempranas es que un grupo guanidina puede permanecer intacto si se diseña una estrategia adecuada de grupos protectores que evite problemas de quimioselectividad en reacciones posteriores.Para comenzar este procedimiento, pese 0,933 gramos de lactona de ácido 2,4-dibromohomogentísico en una balanza analítica. Añada este sólido a un matraz redondo de reacción que contenga una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de nitrógeno. Añada 30 mililitros de diclorometano anhidro al matraz.Agite a temperatura ambiente para disolver el sólido. A continuación, agregue 0.103 mililitros de la base de Hunig al matraz mediante jeringa. Tape la abertura del matraz redondo que contiene el isocianato no purificado previamente preparado con un septum de goma.Luego, conecte el matraz a una línea Schlenk y purifíquelo con gas nitrógeno durante 10 minutos. Al matraz que contiene el isocianato, añádase 30 mililitros de diclorometano anhidro. Agite el matraz a temperatura ambiente para disolver el isocianato.A continuación, conecte directamente los dos frascos perforando cada septum con cualquiera de las puntas metálicas biseladas de una cánula metálica de calibre 20 y 18 pulgadas de largo. Retire la entrada de nitrógeno del frasco que contiene la solución de dibromolactona e inserte una aguja de salida de 2,5 centímetros de calibre 16 a través del septum. Luego, cierre el burbujeador que sirve como puerto de salida de la línea Schlenk.Para realizar la transferencia mediante cánula utilizando presión positiva de gas interno de forma segura y evitar la acumulación excesiva de presión en la línea Schlenk, asegúrese de que siempre exista una ruta inobstruida para que el gas escape. Sumerja un extremo del cánula metálico en la solución de isocianato y transfiera toda la solución al matraz que contiene la solución de dibromolactona durante aproximadamente una hora. Enjuague el matraz que contenía la solución de isocianato con dos porciones sucesivas de cinco mililitros de diclorometano.Transfiera cada enjuague de diclorometano mediante cánula al matraz que ahora contiene la mezcla de reacción. A continuación, retire la aguja de salida mientras reabre simultáneamente el flujo de nitrógeno hacia el burbujeador. Transfiera la entrada de nitrógeno desde el matraz que contenía la solución de isocianato al matraz que contiene la mezcla de reacción.Retire la cánula y agite la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante tres horas. Después de tres horas, exponga la mezcla de reacción al aire retirando el septum. Luego retire la barra de agitación magnética utilizando un recolector de barras de agitación.Evapore el líquido en el matraz utilizando un evaporador rotatorio, con la temperatura del baño ajustada a 40 grados celsius y la rotación establecida en 120 RPM. A continuación, purifique el producto bruto mediante cromatografía flash en columna, usando una elución en gradiente de diclorometano y éter dietílico a través de una fase estacionaria de gel de sílice. Empaque húmedo la columna preparando una suspensión que consista en 60 gramos de gel de sílice y un volumen suficiente de diclorometano para permitir que la suspensión se pueda verter en la columna.Utilice la presión del aire para forzar el eluyente a través de la columna, de modo que el flujo-e sea un chorro suave de líquido. A continuación, disuelva el producto crudo en un volumen mínimo de diclorometano. Cargue cuidadosamente la solución en la columna sin perturbar el gel de sílice.Después de golpear ligeramente la columna para asegurar que la parte superior del gel de sílice esté plana, drene el eluyente hasta que alcance el nivel del gel de sílice. Para evitar perturbar el gel de sílice durante la elución de la columna, agregue arena en la parte superior del gel de sílice para formar un cilindro de aproximadamente 0,5 a un centímetro de altura. Luego, agregue unos mililitros de diclorometano para humedecer la arena.Después de drenar el eluyente, llene la columna con diclorometano. Utilice presión de aire para forzar el paso del eluyente a través del gel de sílice como se describió anteriormente. Recopile fracciones hasta que el dibromolactona sin reaccionar haya eluido completamente de la columna.Para determinar cuándo ha ocurrido esto, aplique una muestra de cada varias fracciones de columna en una placa de cromatografía en capa fina (TLC). Cuando el dibromolactona sin reaccionar haya eluido completamente de la columna, reemplace el eluyente con una mezcla 90 a 10 de diclorometano y éter dietílico. Continúe recolectando fracciones hasta que el producto de carbamato deseado haya eluido completamente de la columna.Combine todas las fracciones que contengan el carbamato en un matraz redondo tarado. Evapore el disolvente utilizando un evaporador rotatorio. Seque el sólido espumoso resultante bajo vacío elevado.Luego analice el producto mediante espectroscopía de protones y de carbono en cloroformo deuterado. En este punto, pese 1.205 gramos de carbamato en una balanza analítica. Añada este sólido a un matraz de fondo redondo limpio que contenga una barra de agitación magnética.A continuación, agregue 12 mililitros de tetrahidrofuran al matraz. Luego agregue 48 mililitros de ácido clorhídrico uno molar a temperatura ambiente con agitación. Coloque suavemente un tapón esmerilado de 24/40 para cubrir la abertura del matraz.Sumerja el matraz en un baño de agua que se haya precalentado a 30 grados celsius en una placa calefactora con control de temperatura. Después de calentar durante 20 horas, filtre al vacío la suspensión resultante a través de un embudo de vidrio esmerilado de porosidad media hacia un matraz redondo limpio y tarado. A continuación, evapore la disolución de color amarillo en el matraz utilizando un evaporador rotatorio, con la temperatura del baño ajustada a 50 grados celsius y la rotación establecida en 120 rpm.Seque el sólido amorfo resultante de color amarillo a melocotón hasta peso constante bajo vacío elevado. Facilite el secado calentando el matraz en un baño de agua a 40 grados Celsius. Finalmente, analice la sal de clorhidrato resultante de la clavatadina A mediante espectroscopía de protones y de carbono en dimetilsulfóxido deuterado anhidro.La guanidinilación directa de una diamina alfa omega disponible comercialmente, seguida de la reacción con tri fosgeno, proporcionó el isocianato reactivo ocho como la porción lineal de la clavatadina A con alto rendimiento. Cuando el isocianato ocho se combinó con el fenol dibromado tres en presencia de una cantidad catalítica de la base de Hunig, la formación de carbamato proporcionó el compuesto nueve con rendimiento moderado. El reaislamiento del fenol dibromado tres tras la cromatografía sugiere que quizás parte del isocianato se descompuso bajo las condiciones de la reacción.O bien el producto puede haberse hidrolizado parcialmente durante el trabajo posterior o la cromatografía. La hidrólisis de la lactona en condiciones ácidas estuvo acompañada por la eliminación profunda de los grupos protectores de la guanidina, lo que condujo a la molécula final, clavatadina A. Una vez dominada esta técnica general, puede utilizarse para sintetizar compuestos lineales que contengan amino guanidina. Una planificación cuidadosa establecerá si las reacciones químicas posteriores son compatibles con los grupos protectores de la guanidina.Por último, es importante aplicar una técnica anhidra adecuada al realizar reacciones no acuosas. No olvide que la tri fosgena y el bromo son productos químicos extremadamente peligrosos. Consulte la hoja de datos de seguridad de cada producto químico antes de trabajar con ellos.Para limitar la exposición, manipule estos reactivos únicamente en una campana extractora en funcionamiento y utilice el equipo de protección personal adecuado.

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Investigación

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Química

Radical basado en la química biomimética ha sido aplicada a bibliotecas de hasta edificio-necesarias para el desarrollo de biomarcadores.

Radicales Libres en Biología Química: del comportamiento químico al desarrollo de biomarcadores

Presentamos un protocolo para la síntesis de hidrogeles funcionalizados con RGD como dispositivos para la administración de células y fármacos. El procedimiento consiste en la cicloadición de alquina-azida catalizada por cobre (CuAAC) entre el ácido poliacrílico modificado con alquino (PAA) y un derivado de RGD-azida. Los hidrogeles se forman mediante policondensación asistida por microondas y se investigan sus propiedades fisicoquímicas.

La síntesis de hidrogeles funcionalizado-RGD como una herramienta para aplicaciones terapéuticas

Se presenta un protocolo para sintetizar peptoides con funcionalidad catiónica mixta en la misma secuencia (monómeros de tipo lisina y arginina). También se describen los ensayos posteriores de estos compuestos contra Leishmania mexicana, los parásitos protozoarios causantes de la leishmaniasis cutánea.

Un método eficaz para la síntesis de peptoides con monómeros de tipo mixto lisina / arginina del tipo y la evaluación de su actividad anti-Leishmania

Se presenta un protocolo para la síntesis de guanidinas modificados con alquilo basados ​​en el uso de los precursores correspondientes.

Modificación y funcionalización del grupo guanidina por Precursores adaptado

Se generan iones aziridinium bicíclica como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, que fue utilizada para la preparación de piperidinas substituidos y azepanes través de regio y estereoespecífica anillo de expansión con diferentes nucleófilos. Este protocolo muy eficiente nos permitió preparar diversas azaheterocycles como productos naturales como la fagomina, análogo de la febrifugine y balanol.

Preparación de iones Aziridinium bicíclica estable y su apertura para la síntesis de Azaheterocycles

La síntesis del péptido base poliamina Anfífilos (PPA) es un reto importante debido a la presencia de múltiples nitrógenos de Amina, que requiere un uso juicioso de la protección de los grupos para enmascarar estas funcionalidades reactivas. En este papel, describimos un método fácil para la preparación de estas nueva clase de moléculas de uno mismo-montaje.

Protocolo fácil para la síntesis de uno mismo-montaje base poliamina péptido Anfífilos (PPAs) y relacionados con biomateriales

El desarrollo de un conjugado dual-funcional de péptido antigénico y miméticos Fc-III (DCAF) es novedoso para la eliminación de anticuerpos dañinos. Aquí, describimos un protocolo detallado para la síntesis de la molécula DCAF1, que puede bloquear selectivamente el anticuerpo 4G2 para eliminar el efecto de mejora dependiente de anticuerpos durante la infección por el virus del dengue.

Bloqueo de anticuerpos dirigido por un conjugado dual-funcional de péptido antigénico y méticos Fc-III (DCAF)

En este estudio, preparamos ambos enantiómeros de aziridina-2-carboxilato, que se utilizan en la síntesis asimétrica de alcaloides, incluyendo biemamida B y D, y (-)-epiallo-isomuscarina.

Preparación de aziridinas no activadas enantiopure y síntesis de biemamida B, D y epiallo-isomuscarina

Este protocolo describe un método para producir y evaluar la actividad antimicrobiana y la citotoxicidad del péptido catiónico Mel4 y el mímico del péptido RK758. Al integrar síntesis química, expresión recombinante y ensayos funcionales estandarizados, proporciona un flujo de trabajo optimizado para la producción y prueba de péptidos y mimetizadores de pequeñas moléculas.

Producción y pruebas de péptidos antimicrobianos y sus imitadores

Sensores de fluorescencia son herramientas poderosas en ciencias de la vida. Aquí se describe una metodología para sintetizar y utilizar sensores fluorescentes basadas en dendrímeros para medir el pH en las células vivas e in vivo. El andamio dendríticas mejora las propiedades de los tintes fluorescentes conjugados que conducen a propiedades mejoradas de detección.

Síntesis, Entrega y Celular<em&gt; En vivo</em&gt; Aplicación de sensores de pH basadas en dendrímeros

Aprende la guanidinilación directa en etapa temprana para sintetizar moléculas orgánicas con aminoguanidina. Este método eficiente reduce transformaciones químicas y facilita la preparación de productos naturales como la clavatadina A.

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