Name: Protocolo para la Síntesis de Ortho derivados de anilina -trifluoromethoxylated (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-01-19T15:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 43 s
Description: Aprende a sintetizar derivados de anilina orto-trifluorometoxilados mediante O-trifluorometilación seguida de migración térmica intramolecular de OCF3. Este método escalable utiliza reagentes accesibles y ofrece amplio alcance de sustratos para aplicaciones en química medicinal y agroquímica.

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Reconocemos fondos iniciales generosas de la Universidad Estatal de Nueva York en Stony Brook en apoyo de este trabajo. También agradecemos a TOSOH F-Tech, Inc. por proporcionarnos TMSCF 3 reactivo para la síntesis de Togni reactivo II.

1. Preparación Precursor: Síntesis de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) <ol><li> Reducción de metil 4-nitrobenzoato. <ol><li> Añadir 5,00 g de metil 4-nitrobenzoato de metilo (27,6 mmol, 1,00 equiv), 159 mg de rodio al 5% sobre carbono (Rh / C, 0,300% en moles Rh), y una varilla de agitación magnética en un secado en horno 250 ml de dos cuello del matraz de fondo redondo (secado a 150 ° C durante 18 h). NOTA: Los reactivos se pueden pesar a cabo bajo atmósfera ambiente. Sin embargo, la reacción debe llevarse a cabo bajo atmósfera de nitrógeno. </li><li> Conecte un cuello del matraz a un nitrógeno / colector de vacío y la tapa del otro cuello con un tabique. Realizar tres ciclos de vacío-recarga (es decir, bombeando el aire del matraz y reemplazando el vacío resultante con gas nitrógeno) para reemplazar el aire en el matraz con gas nitrógeno. </li><li> Añadir 138 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF, 0,200 M) al matraz de reacción usando una jeringa hermética al aire. Dejar enfriar y remover las mixto de reacciónure a 0 ° C durante 15 minutos. </li><li> Añadir 1,47 ml de monohidrato de hidrazina (1,52 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) gota a gota a la mezcla de reacción a 0 ° C usando una jeringa hermética al aire. Supervisar la reacción utilizando una cromatografía en capa fina (TLC). Utilice hexanos: acetato de etilo (EtOAc) (4: 1 v / v, Rf = 0,23) como eluyente para desarrollar el TLC. </li><li> Cuando metil 4-nitrobenzoato de metilo se consume completamente, filtrar la mezcla de reacción a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (es decir, Celite, 5 g) en una frita de 60 ml embudo Buchner utilizando filtración a vacío. Lavar el filtro con EtOAc (20 ml x 3 veces). Se concentra el filtrado a vacío usando un evaporador rotatorio para dar el benzoato de metilo crudo 4- (N -hydroxyamino), que se utiliza directamente sin purificación adicional. </li></ol></li><li> Protección Acetil de 4- (N -hydroxyamino) benzoato de metilo <ol><li> Añadir 2,55 g de bicarbonato de sodio (NaHCO 3, 30,4 mmol, 1,20 equiv), todo el crudometil 4- (N -hydroxyamino) benzoato de metilo obtenido de la etapa anterior, y una varilla de agitación en un 500 ml matraz de fondo redondo de dos bocas secado en horno. </li><li> Cap de un cuello con un tabique y conectar otro cuello a un colector de nitrógeno / vacío. Realizar tres ciclos de vacío-de recarga para reemplazar el aire en el matraz con gas nitrógeno. </li><li> Añadir 138 ml de éter dietílico anhidro (Et 2 O, 0,200 M) al matraz de reacción usando una jeringa hermética al aire. Enfriar y se agita la mezcla de reacción a 0 ° C durante 15 min. </li><li> Preparar una solución de cloruro de acetilo (2,17 ml, 2,39 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) en Et2O anhidro (138 ml, 0,220 M). Añadir la solución de la mezcla de reacción a 0 ° C utilizando una bomba de jeringa a una velocidad de 10,0 ml / hr. </li><li> Al final de la adición, se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (es decir, Celite, 5 g) en 60 ml de frita embudo Buchner utilizando filtración a vacío. Lavar el filtro con EtOAc (20 ml x 3 veces). Se concentra lafiltrado a vacío usando un evaporador rotatorio. </li><li> Se purifica el producto en bruto con cromatografía en columna ultrarrápida 35 eluyendo con hexanos: EtOAc (4: 1 a 1: 1 (v / v)) (R f = 0,13, hexanos: EtOAc (4: 1 (v / v)) para dar 5,31 g de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato como un sólido amarillo claro (25,4 mmol, 92% de rendimiento). </li></ol></li></ol> 2. Síntesis de 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (2a) <ol><li> Añadir 2,00 g de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) (9,56 mmol, 1,00 equiv), 311 mg de Cs 2 CO 3 (0,956 mmol, 10,0% en moles), 3,63 g de Togni reactivo II (11,5 mmol, 1,20 equiv), y una varilla de agitación magnética en un matraz de 250 ml de fondo redondo secado al horno dentro de un (atmósfera de nitrógeno guantera). NOTA: Esta reacción también se puede realizar utilizando técnicas de Schlenk fuera de la guantera. Precaución: Pure reactivo Togni II es el impacto y la fricción sensible, llama abiertas, chispas y / o molienda debe ser evitado. Herramientas suaves y pulidas se deben utilizar para la manipulación. Además, la mezcla de reacción debe agitarse detrás de un escudo de seguridad. 36 </li><li> Añadir 95,6 ml de cloroformo se seca y desgasificada (CHCl3, 0,100 M) al matraz de reacción. </li><li> Se tapa el matraz con tabique y se agita la mezcla de reacción a 23 ° C bajo atmósfera de N2, ya sea dentro o fuera de la caja de guantes durante 16 horas. </li><li> Se filtra la mezcla de reacción a través de un embudo de filtración para eliminar cualquier residuo sólido. Se concentra el filtrado a vacío usando un evaporador rotatorio. </li><li> Se purifica el producto en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexanos: diclorometano (CH 2 Cl 2) (7: 3 a 0: 1 (v / v)) (R f = 0,44 (CH 2 Cl 2) para dar 2,51 g de 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (9,05 mmol, rendimiento del 95%). NOTA: Togni reactivo II es el acuerdo preparadoing a los procedimientos de la literatura 37 y almacenados en el congelador a -35 guantera ° C para mantener su calidad durante un largo período de tiempo. Esta reacción es sensible al oxígeno. Aunque todos los reactivos se pueden pesar a cabo bajo atmósfera ambiente a TA, la eliminación de todo el oxígeno del matraz de reacción es crítico. Secos y desgasificado CHCl3 se prepara destilando desde CaH2 bajo atmósfera de nitrógeno, seguido de la realización de un período de tres ciclos del procedimiento de congelación-bombeo-descongelación. </li></ol> 3. Síntesis de metil 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de metilo a través OCF 3 -migración (3a) <ol><li> Añadir 2,51 g de 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (9,05 mmol, 1,0 equiv), una varilla de agitación magnética, y 9,05 ml de MeNO 2 (1,00 M) en un recipiente a presión 50 ml. Tapar el recipiente con un tapón de rosca. </li><li> Se agita la mezcla de reacción a 120 ° C tras el escudo de seguridad para 20 hr. Precaución: nitrometano Impuroes explosivo, por lo que la mezcla de reacción debe agitarse detrás del escudo de seguridad. </li><li> Se enfría la mezcla de reacción a RT. </li><li> Transferir la mezcla de reacción a un matraz de fondo redondo de 100 ml. </li><li> Se concentra la mezcla de reacción a vacío usando un evaporador rotatorio. </li><li> Se purifica el producto en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexanos: EtOAc (9: 1 a 7: 3 (v / v)) (R f = 0,51 hexanos: EtOAc (4: 1 (v / v)) para dar 2,13 g de metil (trifluorometoxi) benzoato de metilo-3- 4-acetamido (7,69 mmol, 85%). NOTA: Esta reacción puede llevarse a cabo bajo atmósfera ambiente. No se requiere una atmósfera de nitrógeno. Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de agua se puede utilizar como un aparato de reacción alternativa. </li></ol> 4. Caracterización de Nuevos Productos <ol><li> Caracterizar todos los nuevos compuestos por 1 H, 13 C RMN espectroscopía y espectroscopia de masas de alta resolución y el uso de la espectroscopia de 19 F RMNpara caracterizar compuestos que contienen átomos de flúor. 34 </li></ol>

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</ol>

Los autores declaran que no tienen intereses financieros contrapuestos.

Debido a la falta de un procedimiento general y fácil de usar para la síntesis de arenos trifluoromethoxylated, muchos OCF compuestos aromáticos 3 -containing son extremadamente caros. 34 Nuestra estrategia desplaza una amplia tolerancia grupo funcional y ofrece un fácil acceso a varios arenos trifluoromethoxylated. Estos compuestos podrían servir como bloques de construcción valiosos para el descubrimiento y desarrollo de nuevos productos farmacéuticos, agroquímicos, y materiales. <p class="jo...

El trifluorometoxi (OCF 3) grupo ha tenido un impacto profundo en la investigación en ciencias biológicas y los materiales desde la primera síntesis de éter trifluorometilo en 1935. 2 Debido a su combinación única de alta electronegatividad (χ = 3.7) 3 y excelente lipofilia (Π x = 1,04), 4 del grupo trifluorometoxi ha encontrado amplias aplicaciones en la medicina, la agricultura y la industria de materiales. 5-10 Sin embargo, la introducción fácil del grupo OCF 3 en moléculas orgánicas, especialmente los compuestos aromáticos, sigue siendo un reto importante en la química sintética. Durante las últimas décadas, los esfuerzos para hacer frente a este desafío condujeron al desarrollo de un puñado de transformaciones para la síntesis de arenos trifluoromethoxylated 5-7,9-11 Estos incluyen (i) el intercambio de cloro / flúor sobre los precursores triclorado;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination de fluoroformiatos; 18 </sup&gt; (iii) fluorodesulfurization oxidativo; 19 hasta 21 (iv) trifluorometilación electrófila de alcoholes; 22-25 de (v) trifluoromethoxylation nucleófila; 26-30 (vi) de metal de transición trifluoromethoxylation mediada de los boratos arilo y estannanos; 31 y (vii ) trifluoromethoxylation radical. 32,33 Sin embargo, muchos de estos enfoques ya sea sufren de alcance sustrato pobre o requiere el uso de reactivos altamente tóxicos y / o térmicamente lábiles. Por lo tanto, debido a la falta de un método general y fácil de usar para sintetizar compuestos OCF 3 -containing el potencial del grupo OCF 3 no se ha explotado completamente en química. Como parte de nuestro interés en reacciones trifluoromethoxylation, 34 describimos aquí un protocolo de dos pasos (es decir, -trifluoromethylation O radical y OCF inducida térmicamente 3 -migración) para la síntesis de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de metilo (3a) a partir de metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a). La estrategia es fácil de operar y aplicable a la síntesis de una amplia gama de derivados de la anilina orto -trifluoromethoxylated.

<table><tbody><tr><td>5% Rodio sobre carbono</td><td>Aspira Scientific</td><td>300835</td><td>5% en peso Carga seca</td></tr><tr><td>Hidracina monohidrato</td><td>Sigma-Alderich</td><td>13696HMV</td><td>Grado reactivo, 98%</td></tr><tr><td>Cloruro de acetilo</td><td>Alfa Aesar</td><td>10176887</td><td>98%</td></tr><tr><td>Bicarbonato de sodio</td><td>Fisher Scientific</td><td>134826</td><td></td></tr><tr><td>Carbonato de cesio</td> puro <td>químico Alfa Aesar</td><td>12887</td><td>99,9%, base de metales</td></tr><tr><td>Reactivo Togni II</td><td></td><td></td><td>Preparado según el procedimiento de la literatura (ref 37). Atención: El reactivo puro Togni II es sensible al impacto y a la fricción, trátelo con mucho cuidado (ver ref. 36).</td></tr><tr><td>Tetrahidrofurano</td><td>BDH</td><td>BDH1149-4LG</td><td>Destilado de benzofenona de sodio de color púrpura oscuro.</td></tr><tr><td>Éter de dietilo</td><td>Fisher Scientific 148221</td><td></td><td>Destilado de cetilo de benzofenona de sodio de color púrpura oscuro.</td></tr><tr><td>Cloroformo</td><td>Fisher Scientific</td><td>141739</td><td>Secado sobre CaH2 y destilado</td></tr><tr><td>Nitrometano</td><td>Alfa Aesar</td><td>J03z053</td><td>Secado sobre CaSO4 y destilado</td></tr><tr><td>Gel de sílice</td><td>SILICYCLE</td><td>60514</td><td>40-63 &micro; m (malla 230-400)</td></tr><tr><td>Celite</td><td>EMD</td><td>2012040674</td><td>No lavado con ácido</td></tr></tbody></table>

protocolo para la síntesis de<em&gt; ortho</em&gt; derivados de anilina -trifluoromethoxylated

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

Las moléculas que llevan trifluorometoxi grupo (OCF 3) a menudo muestran desean propiedades farmacológicas y biológicas. Sin embargo, la síntesis fácil de compuestos aromáticos trifluoromethoxylated sigue siendo un reto formidable en la síntesis orgánica. Los enfoques convencionales a menudo sufren de alcance sustrato pobre, o requieren el uso de, mango difíciles de altamente tóxico, y / o reactivos térmicamente lábiles. En este documento, se presenta un protocolo de fácil manejo para la síntesis de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato utilizando 1-trifluorometil-1,2-benciodoxol-3 (1H) -ona (Togni reactivo II). El tratamiento de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) con Togni reactivo II en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio (Cs 2 CO 3) en cloroformo a temperatura ambiente proporcionó metil 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (2a). Después, este intermedio se convierte en el producto final de metilo 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoato de (3a) en nitrometano a 120 ° C. Este procedimiento es general y puede aplicarse a la síntesis de un amplio espectro de derivados de anilina orto -trifluoromethoxylated, que podría servir como bloques de construcción sintéticos útiles para el descubrimiento y desarrollo de nuevos productos farmacéuticos, agroquímicos, y materiales funcionales.

4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) se sintetizó en 92% de rendimiento aislado a través de un procedimiento de dos pasos (es decir, la reducción de metil 4-nitrobenzoato con hidrazina usando 5% Rh / C como catalizador para formar 4- ( N -hydroxyamino) benzoato de metilo, seguido por la protección de acetilo de la hidroxilamina resultante). O- trifluorometilación de 1a con Togni reactivo II en presencia de ...

Se describe un procedimiento operacionalmente sencillo para la síntesis de derivados de anilina orto-trifluorometoxilada a través de una secuencia de dos pasos de O-trifluorometilación de N-aril-N-hidroxiyacetamida seguida de migración intramolecular de OCF3 inducida térmicamente.

Protocolo para la Síntesis de<em&gt; Ortho</em&gt; derivados de anilina -trifluoromethoxylated

Molecules bearing trifluoromethoxy (OCF3) group often show desired pharmacological and biological properties. However, facile synthesis of ...

El objetivo general de este protocolo es sintetizar nuevas anilinas orto-trifluorometoxiladas con miras al descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos, agroquímicos y materiales funcionales. Este método puede ayudar a responder preguntas clave en el campo de la química orgánica, como cómo la incorporación del grupo trifluorometoxi en una molécula afecta sus propiedades físicas, químicas y biológicas. La principal ventaja de esta técnica es que nuestro método utiliza reactivos fáciles de manipular.Es adecuado para su síntesis a escala de gramo y presenta un amplio espectro de sustratos y una alta tolerancia a grupos funcionales. Para la reducción del benzoato de metilo 4-nitro, agregue 5,00 gramos de benzoato de metilo 4-nitro, 159 miligramos de rodio al 5 % sobre carbón y una barra de agitación magnética en un matraz redondo de fondo plano de dos bocas de 250 mililitros secado en horno. Conecte una boca del matraz a un manifold de nitrógeno-vacío y tape la otra boca con un septum.Realice tres ciclos de relleno al vacío para reemplazar el aire en el matraz con gas nitrógeno, luego agregue 138 mililitros de tetrahidrofurano anhidro al matraz de reacción utilizando una jeringa hermética. Enfríe y agite la mezcla de reacción a cero grados Celsius durante 15 minutos. A continuación, agregue 1,47 mililitros de hidrazina monohidratada gota a gota a la mezcla de reacción a cero grados Celsius utilizando una jeringa hermética.En este momento, el rodio sobre carbono comenzará a agregarse para formar partículas más grandes. Monitoree la reacción mediante cromatografía en capa fina o TLC. Utilice una mezcla de hexano y acetato de etilo como disolvente para desarrollar la TLC.Cuando se haya consumido completamente el 4-nitrobenzoato de metilo, filtre la mezcla de reacción a través de una pequeña capa de Celite en un embudo Buchner de frita de 60 mililitros utilizando filtración al vacío. Lave el filtro tres veces con 20 mililitros de acetato de etilo. Concentre el filtrado al vacío utilizando un evaporador rotatorio para obtener el 4-hidroxiaminobenzoato de metilo crudo, que se utiliza directamente sin purificación adicional.Para realizar la protección con acetilo del benzoato de metilo 4-hidroxiamino, añada 2,55 gramos de bicarbonato de sodio, todo el benzoato de metilo 4-hidroxiamino crudo obtenido en el paso anterior y una barra de agitación a un matraz redondo de dos bocas de 500 mililitros secado en estufa. Tape una de las bocas con un septo y conecte la otra boca a un manifold de nitrógeno-vacío. Realice tres ciclos de vacío-llenado para reemplazar el aire del matraz con gas nitrógeno.Añada 138 mililitros de éter dietílico anhidro al matraz de reacción utilizando una jeringa hermética. Enfríe y agite la mezcla de reacción a cero grados Celsius durante 15 minutos. Prepare una solución de 2,17 mililitros de cloruro de acetilo y 138 mililitros de éter dietílico anhidro.Añada la solución a la mezcla de reacción a cero grados Celsius utilizando una bomba de jeringa a una velocidad de 10,0 mililitros por hora. Al final de la adición, filtre la mezcla de reacción a través de una pequeña capa de Celite en un embudo Buchner de frita de 16 mililitros mediante filtración al vacío. Después de lavar el filtro con 20 mililitros de acetato de etilo tres veces, concentre el filtrado in vacuo utilizando un evaporador rotatorio.Purifique el producto crudo mediante cromatografía en columna rápida, eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo, para obtener 5,31 gramos de metil 4-hidroxi acetamido benzoato como un sólido de color amarillo claro. Añada 2,00 gramos de metil 4-hidroxi acetamido benzoato, 311 miligramos de carbonato de cesio, 3,63 gramos del reactivo de Togni II y una barra de agitación magnética en un matraz redondo de 250 mililitros secado en estufa, dentro de una campana de guantes. Esta reacción también puede realizarse utilizando técnicas Schlenk fuera de la campana de guantes; luego añada 95,6 mililitros de cloroformo secado y desgasificado al matraz de reacción.Tape el matraz con un septum y agite la mezcla de reacción a 23 grados Celsius bajo atmósfera de nitrógeno, ya sea dentro o fuera de la caja de guantes, durante 16 horas. Filtre la mezcla de reacción a través de un embudo de filtración para eliminar cualquier residuo sólido antes de concentrar el filtrado a vacío utilizando un evaporador rotatorio. A continuación, purifique el producto crudo mediante cromatografía en columna flash, eluyendo con una mezcla de hexano y diclorometano, para obtener 2,51 gramos de benzoato de metilo 4-trifluorometoxiacetamida. Para sintetizar el producto final a partir de 2,51 gramos de benzoato de metilo 4-trifluorometoxiacetamida, agregue una barra de agitación magnética y 9,05 mililitros de nitrometano anhidro a un recipiente de presión de 15 mililitros.Cierre el recipiente con una tapa roscada, agite la mezcla de reacción a 120 degree Celsius detrás del blindaje de seguridad durante 20 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, transfiera a un matraz redondo de 100 mililitros. Concentre la mezcla de reacción in vacuo utilizando un evaporador rotatorio.Purifique el producto crudo mediante cromatografía en columna flash, eluyendo con una mezcla de hexanos y acetato de etilo para obtener 2,13 gramos de metil 4-acetamido 3-trifluorometoxi benzoato. Caracterice todos los compuestos nuevos mediante resonancia magnética nuclear de protón-carbono-13 o espectroscopía NMR y espectroscopía de masas de alta resolución. Utilice espectroscopía de resonancia magnética nuclear de flúor-19 para caracterizar los compuestos que contienen átomos de flúor.Se muestran aquí resultados representativos de la trifluorometoxilación intermolecular de arenos mediada por el reactivo de Togni II. Este protocolo es general y aplicable a una amplia variedad de compuestos aromáticos. La reacción tolera un amplio espectro de grupos funcionales.Además, se observan altos niveles de selectividad orto frente a para, por ejemplo, en sustratos 3f, 3k y 3l. En presencia de dos posiciones orto no idénticas, se obtienen bajos niveles de control regio, como en los sustratos 3d, 3e, 3k y 3m.Además, la temperatura de reacción para el paso de migración de trifluorometoxi depende de la naturaleza electrónica de los aromáticos. En general, los aromáticos más deficientes en electrones requieren una temperatura de reacción más alta. Después de su desarrollo, esta técnica allanó el camino para que los investigadores en los campos de la química y la biología exploraran aromáticos trifluorometoxilados, así como el descubrimiento y el desarrollo de nuevas moléculas y técnicas.

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Research

Investigación

JoVE Journal

Chemistry

Química

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