Preparación Facile de (2, 4) - Dienamidas por la olefinación de electrones deficientes Alkenes con acetato de alilo
21 de junio de 2017
Aquí se describe la olefinación catalizada por rutenio de alquenos deficientes en electrones con acetato de alilo. Mediante el uso de aminocarbonilo como grupo directivo, este protocolo exento de oxidante externo tiene una alta eficiencia y buena estereo- y regioselectividad, abriendo una nueva ruta sintética a los esqueletos ( Z , E ) -butadieno.
El objetivo general de este protocolo catalizado por rutenio y libre de oxidantes es sintetizar Z, E-butadienos mediante olefinación de alquenos deficientes en electrones utilizando aminocarbonilo como grupo directivo. Este método puede ayudar a responder preguntas clave en una funcionalización ligada a CH, como la olifinación de alquenos utilizando acetato de alilo. La principal ventaja de esta técnica es que el Z, E-butadieno se puede obtener directamente de la amida acrílica y el acetato de alilo da como resultado antioxidante utilizando rutenio económico en catalizador.
La demostración del procedimiento estará a cargo de Chunbing Yu, estudiante graduado en nuestro laboratorio; Antes de comenzar este procedimiento, seque un vial de reacción con tapón de rosca de ocho mililitros con una barra de agitación magnética compatible en un horno a 120 grados centígrados durante más de dos horas. Después de sacar el vial del horno, enfríelo a temperatura ambiente con gas inerte antes de usarlo. Utilizando una balanza analítica, pese 3,7 miligramos de dímero de cloruro de cimo de rutenio y 13,7 miligramos de hexafluoroantimonato de plata en el vial de reacción.
A continuación, agregue un mililitro de 1,2-dicholoroetano seco a la vía de reacción. Con la balanza analítica, pese 0,2 milimoles de acrilamida en el vial de reacción. A continuación, añada 43 microlitros de acetato de alilo al vial de reacción con una microjeringa.
A continuación, cubra el vial de reacción con argón y cúbralo inmediatamente con un tapón de rosca compatible. Revuelva la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante cinco minutos. Luego caliente la mezcla de reacción a 110 grados Celsius en un baño de aceite con agitación durante 16 a 18 horas.
Después de enfriar el vial, use cromatografía en capa fina o TLC, para monitorear el progreso de la reacción comparando la mezcla de reacción con un patrón de acrilamida. Utilice una proporción de 1:2 de acetato de etilo y éter de petróleo para desarrollar la placa TLC. Ahora disuelva el producto crudo en un volumen mínimo de diclorometano y cárguelo en una columna de gel de sílice humedecida con éter de petróleo.
Separe los productos de acoplamiento cruzado mediante cromatografía en columna, utilizando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo como eluyente. Después de conectar el producto que contiene eluyente en un matraz, evapore el solvente en un evaporador rotativo. A continuación, coloque el matraz bajo un alto vacío durante un mínimo de dos horas para obtener de 20 a 50 miligramos de producto para su caracterización por espectroscopia de RMN.
Aquí se muestra la optimización de las condiciones para la preparación de 1,3-butadieno, incluido el cribado de diversos aditivos y disolventes, utilizando su dímero de cloruro de rutenio cimeno como catalizador. El alcance de la reacción se exploró sometiendo varias acrilamidas a las condiciones optimizadas en presencia de acetato de alilo 2a. Se obtuvieron rendimientos de modestos a excelentes con buena selectividad de relación y selectividad de alquenos.
También se examinó la reactividad de diferentes derivados de alilo y acetatos de alilo ramificados. Los acetatos de alilo alfa y beta sustituidos fueron completamente inertes para el acoplamiento cruzado. Mientras que el acetato de alilo sustituido por gamma proporcionó solo trazas de producto.
Otros ésteres carboxílicos de alilo mostraron una disminución de la reactividad en comparación con el acetato de alilo 2a. Y el carbonato de metilo de alilo 2f fue más inactivo, formando producto con un rendimiento del 24%. Para investigar el mecanismo de reacción, se llevaron a cabo dos experimentos marcados con deuterio.
Cuando la acrilamida 1g se sometió a un sistema catalítico estándar en presencia de ácido acético D4, las especies catiónicas de rutenio condujeron a un intercambio selectivo de hidrógeno deuterio Z en una acrilamida, lo que indica un evento de ciclometalación reversible. Además, se observó un efecto de isótopo cinético de 3,2 en el estudio isotópico intermolecular, lo que sugiere que el paso de metalización del enlace carbono-hidrógeno olefínico probablemente esté involucrado en el paso de determinación de la velocidad.
Vea la transcripción completa y acceda a miles de videos científicos
Resumen
Este artículo describe un método de olefinación catalizada por rutenio para sintetizar butadienos (Z,E) a partir de alquenos deficientes en electrones utilizando acetato de alilo. El protocolo emplea un grupo director aminocarbonilo, logrando alta eficiencia y selectividad sin necesidad de oxidantes externos.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Química
- Síntesis orgánica
- Catálisis
Antecedentes
- La olefinación es una reacción clave en la síntesis orgánica.
- Los alquenos deficientes en electrones son sustratos complicados para la olefinación.
- Se sabe que los catalizadores de rutenio son eficaces en diversas reacciones.
- Los grupos directores pueden mejorar la selectividad en la funcionalización de enlaces C-H.
Objetivo del estudio
- Desarrollar un método eficiente para la síntesis de butadienos (Z,E).
- Utilizar el grupo aminocarbonilo como grupo director en la olefinación.
- Mostrar un protocolo que sea libre de oxidantes y rentable.
Métodos Utilizados
- Reacción de olefinación catalizada por rutenio.
- Uso del acetato de alilo como reactivo.
- Preparación de viales de reacción en condiciones inertes.
- Pesado y mezcla de los componentes del catalizador.
Resultados principales
- Síntesis exitosa de (Z,E)-butadienos a partir de amida acrílica y acetato de alilo.
- Alta eficiencia y selectividad observadas en las reacciones.
- Demuestra el método un estudiante de posgrado.
- Uso rentable del rutenio como catalizador.
Conclusiones
- El método desarrollado proporciona una nueva ruta sintética para los (Z,E)-butadienos.
- El uso del aminocarbonilo como grupo director mejora los resultados de la reacción.
- Este protocolo representa un avance significativo en las técnicas de funcionalización de C-H.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
Este método permite la síntesis directa de butadienos Z,E a partir de alquenos deficientes en electrones utilizando aminocarbonilo como grupo director, ofreciendo una ruta con economía de etapas hacia andamiajes de dienos bioactivos. Al eliminar oxidantes externos y emplear una catalización con rutenio de bajo costo, el proceso reduce los desechos y la complejidad operacional en la química medicinal de etapa temprana. La alta estereoselectividad y el amplio espectro de sustratos facilitan la exploración rápida de las relaciones estructura-actividad en candidatos líderes que contienen butadieno.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biotecnología Farmacéutica
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Valor científico: Permite la generación rápida de motivos Z,E-butadieno para investigar relaciones estructura-actividad en ensayos de validación de dianas.
- Valor operativo: Proporciona un protocolo fiable y libre de oxidantes para producir estereoisómeros definidos, reduciendo la carga de separación de isómeros en la optimización de compuestos activos a líderes.
Desarrollo de Pruebas y Tamizaje
- Valor científico: Proporciona productos de dienamida (Z,E) consistentes con alta pureza, lo que permite la selección reproducible de compuestos frente a dianas biológicas.
- Valor operativo: Utiliza un catalizador de rutenio económico y evita los cuellos de botella en la purificación cromatográfica mediante transformaciones altamente selectivas y de alto rendimiento.
Investigación Traductacional y Preclínica
- Valor científico: Apoya la síntesis de intermediarios dienamida para el desarrollo de candidatos preclínicos en los que los farmacóforos de butadieno modulan la interacción con el blanco.
- Valor operativo: Compatible con diversas acrilamidas N-sustituidas, lo que permite la síntesis paralela de bibliotecas de análogos para perfiles de ADME/toxicidad.
Integración de la Canalización y Flujo de Trabajo
El método se integra en los flujos de trabajo de descubrimiento temprano, permitiendo un acceso rápido a andamios de butadieno para la identificación de compuestos activos y apoyando ciclos iterativos de diseño-síntesis-prueba en programas de química medicinal.
- Biología del Descubrimiento: Facilita la comprobación de hipótesis al proporcionar sondas de dienamida con estereodefinición para investigar bolsillos de unión al blanco y relaciones estructura-función.
- Cribado: Genera productos puros (Z,E)-dienamida cuantificables, adecuados para campañas de cribado a alta concentración que requieren calidad constante del compuesto.
- Análisis: Produce productos aislables susceptibles de caracterización mediante RMN y LC-MS, lo que permite un seguimiento confiable del compuesto y la evaluación de su pureza.
- Investigación Traducional: Se conecta con trabajos preclínicos al suministrar bloques de construcción de dienamidas para la exploración de relaciones estructura-actividad (SAR) en modelos relevantes para enfermedades.
- Reutilización Empresarial: Establece una plataforma catalítica reutilizable para la síntesis de butadieno en múltiples proyectos, reduciendo el esfuerzo de reoptimización.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Mejora la confianza predictiva mediante la formación estereoselectiva de motivos de dieno bioactivos, reduciendo la ambigüedad mecanicista en la interpretación de las relaciones estructura-actividad (SAR).
- Valor operativo: Proporciona altos rendimientos (hasta el 80 %) con desechos mínimos, mejorando la eficiencia de los materiales y reduciendo los tiempos de purificación.
- Valor estratégico: Permite tomar decisiones más rápidas de avance o interrupción del proyecto al facilitar un acceso rápido a diversos análogos de butadieno para estudios de interacción con dianas.
- Impacto en la cartera: Apoya la priorización ajustada al riesgo mediante un acceso fiable y escalable a andamiajes de dieno sintéticamente desafiantes.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en catálisis organometálica y técnicas sensibles al aire para manipular catalizadores de rutenio y sales de plata.
- Necesita disponer de atmósfera inerte (argón o nitrógeno) y calentamiento con baño de aceite a 110 °C durante 16–18 horas.
- Exige acceso a infraestructura de cromatografía en capa fina analítica (TLC) y cromatografía en columna para el seguimiento de la reacción y la purificación del producto.
- Implica considerar las limitaciones del espectro de sustratos, ya que los acetatos de alilo gamma-sustituidos presentan baja reactividad.
- Requiere optimizar el disolvente (DCE) y la carga del catalizador ([Ru(p-cimeno)Cl₂]₂ al 3 mol %, AgSbF₆ al 20 mol %) para obtener resultados consistentes entre diferentes laboratorios.
