Una batería de pruebas computarizadas para el estudio de efectos farmacodinámicos en el sistema nervioso Central de los fármacos colinérgicos en fase temprana desarrollo de fármacos
11 de febrero de 2019
Usa una batería computarizada validada de pruebas neuropsicológicas y neurofisiológicas para el estudio de efectos farmacodinámicos en el sistema nervioso central de drogas desarrollados recientemente en el desarrollo de la fase temprana. Para demostrar la batería, se describen los efectos agudos de la mecamilamina y la reversión de estos efectos por dos fármacos agonistas.
En nuestros estudios, utilizamos una batería de prueba que consiste en varios métodos neuropsicológicos y neurofisiológicos diferentes. Cada prueba es sensible a diferentes clases de fármacos activos del SNC. Una de las principales ventajas de esta técnica es que permite mediciones repetidas durante los días de estudio.
De esta manera, se pueden determinar las relaciones de efectos de concentración. Debido a que los datos procesados y analizados casi inmediatamente, los resultados se pueden utilizar para las decisiones de aumento de dosis sin ningún retraso. Para comenzar este procedimiento, encienda el ordenador de la batería de prueba y encienda el ordenador y las pantallas.
A continuación, siénte el sujeto delante de la pantalla del ordenador y el joystick. Confirme la mano preferida del sujeto y ajuste el joystick en consecuencia. Indique al sujeto que sostenga el joystick como un bolígrafo con el brazo apoyado sobre la mesa.
Posteriormente, inicie el script de prueba a través del programa instalado. Rellene los detalles solicitados, como el tema y el número de estudio. A continuación, ejecute la prueba haciendo clic en Inicio en la pantalla Asistencia de prueba.
Supervise el rendimiento del sujeto en la pantalla de Asistencia de prueba y anime al sujeto a mantener el círculo alrededor del punto si el sujeto no puede exceder el factor de dificultad dos. En este paso, identifique el Canthus externo del ojo derecho. Repita este procedimiento para el ojo izquierdo.
A continuación, identifique el lugar donde el electrodo de tierra, dos centímetros por encima del Nasion. Frote a fondo los sitios de los electrodos oculares usando un gel limpiador de la piel de toallita de algodón para la medición bioeléctrica para disminuir la impedancia de la piel. Tenga cuidado de no abrasar la piel.
Pero no frote demasiado suavemente. Después de eso, limpie el gel residual con una gasa. Aplique tres electrodos autoadhesivos en los sitios preparados.
Después de eso, conecte los cables a los electrodos oculares, lavados con tampón. Coloque la mano detrás del botón de presión del electrodo para evitar que empuje hacia la piel. Dirija los cables a lo largo de las orejas sobre el hombro del sujeto para evitar que los cables cuelguen delante de los ojos.
A continuación, conecte los tres cables en el medidor de impedancia del electrodo. Inicie el script de prueba a través del programa instalado y rellene los detalles solicitados, como el asunto y el número de estudio. A continuación, inicie la prueba cuando aparezca la instrucción Go en la pantalla Asistencia de prueba.
Para el Pharmacode EEG estándar, los electrodos están unidos a los cables midsagittal. Las ubicaciones se basan en el sistema 10/20. Aquí, presentamos el método para el estado de reposo EEG con los ojos cerrados;pero otros paradigmas, incluyendo potenciales relacionados con eventos también son posibles.
Mientras que cuatro electrodos son suficientes para muchos casos, el número de electrodos puede variar, dependiendo del experimento, con el máximo de treinta y dos. Para realizar una prueba visual de escala analógica, indique al sujeto que anote su sensación actual utilizando el ratón para marcar el objeto visual a lo largo de la línea que se presenta en la pantalla. Informar al sujeto que los puntos más extremos de la línea representan la sensación más extrema imaginable.
Inicie el script de prueba y rellene los detalles solicitados, como el asunto y el número de estudio. A continuación, indique al sujeto que inicie la prueba haciendo clic con el ratón. En la prueba de balanceo del cuerpo, pida al sujeto que se ponga delante de la computadora con la distancia entre los pies de unos 10 centímetros y los brazos que cuelgan junto al cuerpo.
Coloque la cuerda que se origina en el potenciómetro integrado en el ordenador de la batería de prueba en la cintura del sujeto mediante un clip. A continuación, ajuste la altura de la tabla con el equipo en ella, hasta que la cadena esté horizontal. Después de eso, pídele al sujeto que cierre los ojos.
Inicie el script de prueba y rellene los detalles solicitados. A continuación, inicie la prueba haciendo clic en iniciar la sesión de muestreo de balanceo del cuerpo en la pantalla del equipo de Asistencia de prueba. En la prueba visual de aprendizaje verbal, instruya al sujeto, que durante la presentación visual de las palabras, él o ella debe nombrar las palabras cuando aparezcan y recordarlas.
Y que al final de la lista, recuerde las palabras con nombres. Inicie el script de prueba y rellene los detalles solicitados. Después de eso, indique al sujeto que lea las instrucciones escritas que se muestran en la pantalla.
Indique al sujeto que la prueba se iniciará cuando el sujeto presione la barra espaciadora. Registre las palabras retiradas haciendo clic en las palabras retiradas en la pantalla Asistencia de prueba. Aquí se muestra el curso de tiempo de los valores medios de doce sujetos masculinos sanos para la prueba de seguimiento adaptativo medida en múltiples puntos de tiempo después de la administración del medicamento.
El porcentaje de seguimiento correcto se presenta en el eje Y. El punto de tiempo post-dosis se presenta en el eje X con resultados dobles de placebo. 10 miligramos de resultados de Mecamylamine, 20 miligramos de resultados de mecamilamina y 0.5 miligramos de escopolamina.
La batería de prueba es flexible y se puede ajustar a un determinado perfil de fármaco. El procedimiento también se puede combinar con otras mediciones farmacodinámicas o con muestras de sangre o evaluaciones médicas como ECG y presión arterial. Esto puede responder preguntas adicionales sobre seguridad y farmacocinética.
La batería de prueba permite a los investigadores explorar la penetración cerebral y la actividad farmacológica de nuevos compuestos, no sólo en voluntarios sanos, sino también en pacientes con trastornos neurológicos o psiquiátricos. Después de ver este video, usted debe tener una buena comprensión de cómo esta batería de prueba se puede utilizar para obtener medidas sensibles de los efectos de drogas a través de una amplia gama de dominios funcionales neuropsicológicos y neurofisiológicos.
Descripción general
Este estudio utiliza una batería informática de pruebas neuropsicológicas y neurofisiológicas para evaluar los efectos farmacodinámicos de fármacos de reciente desarrollo sobre el sistema nervioso central. Específicamente, examina los impactos agudos de la mecamilamina y los efectos de reversión inducidos por dos fármacos agonistas.
Componentes clave del estudio
Área de la ciencia
- Neuropsicología
- Neurofisiología
- Farmacodinámica
Antecedentes
- La batería de pruebas incluye diversos métodos sensibles a diferentes fármacos activos en el SNC.
- Permite mediciones repetidas en los días de estudio para establecer relaciones concentración-efecto.
- El procesamiento inmediato de los datos facilita decisiones oportunas de escalada de dosis.
Propósito del estudio
- Demostrar el uso de una batería de pruebas para estudiar los efectos de los fármacos en la función del SNC.
- Evaluar la eficacia de una batería de pruebas para proporcionar información sobre las interacciones de los fármacos.
- Evaluar la flexibilidad de la batería en relación con diferentes perfiles de fármacos.
Métodos utilizados
- La plataforma principal es una batería de pruebas informática que integra evaluaciones neuropsicológicas y neurofisiológicas.
- El modelo biológico incluye voluntarios sanos junto con pacientes que padecen trastornos neurológicos o psiquiátricos.
- No se menciona flujo de trabajo multiómicos.
- Las pruebas incluyen evaluaciones de EEG y tareas de rendimiento en condiciones controladas.
- El posicionamiento de los electrodos y otros detalles metodológicos siguen procedimientos estandarizados para garantizar la precisión.
Resultados principales
- El estudio destaca la capacidad de la batería de pruebas para proporcionar medidas sensibles de los efectos de los fármacos en diversos dominios neuropsicológicos.
- Los hallazgos clave incluyen la precisión del seguimiento de los sujetos después de la dosis, con tendencias significativas identificadas.
- Se exploran las respuestas a la mecamilamina y a los fármacos agonistas, centrándose en las actividades farmacológicas.
- La naturaleza flexible de la batería de pruebas permite a los investigadores adaptar la configuración a diferentes intervenciones.
Conclusiones
- Este estudio demuestra la eficacia de la batería de pruebas para evaluar los efectos de los fármacos en el SNC al tiempo que permite la exploración de la actividad farmacológica.
- No se mencionó ningún análisis multiómicos ni mediciones metabólicas.
- Los hallazgos tienen implicaciones para una mayor comprensión de los mecanismos neuronales y sus roles en la farmacodinámica.
Preguntas frecuentes
Executive Industry Relevance
Early-phase CNS drug development requires sensitive, repeatable pharmacodynamic assessments to establish concentration-effect relationships and support dose escalation decisions. A computerized test battery enables immediate data processing and repeated administration across neuropsychological and neurofunctional domains, providing predictive confidence in target engagement and mechanistic de-risking. This approach supports go/no-go decisions in lead identification by quantifying drug effects on learning, memory, visuomotor control, and arousal.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses by detecting dose-dependent pharmacodynamic effects of cholinergic compounds on cognitive and motor function.
- Operational Value: Enables repeated measurements to characterize drug-induced changes in visual verbal learning and adaptive tracking performance.
- Predictive Value: Supports target confidence by demonstrating sensitivity to anti-cholinergic challenge models like mecamylamine and scopolamine.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated biological systems for downstream screening by establishing baseline neuropsychological and neurophysiological responsiveness.
- Operational Value: Ensures assay standardization and reproducibility through computerized administration and immediate data analysis.
- Screening Readiness: Facilitates reliable compound evaluation across multiple CNS domains including attention, arousal, visuomotor control, and memory.
Translational & Preclinical Research
- Translational Continuity: Bridges discovery and preclinical validation by using pharmacological challenge models to simulate disease-related CNS dysfunction.
- Risk-Adjusted Advancement: Supports decision-making by quantifying acute drug effects on biomarkers of cognitive and motor function.
- Mechanistic De-risking: Clarifies pathway engagement through dose-dependent effects on validated neuropsychological endpoints.
Pipeline & Workflow Integration
The test battery integrates into the discovery continuum from target validation through lead identification, enabling hypothesis testing and biological de-risking prior to preclinical investment.
- Discovery Biology: Supports pathway clarification and target validation by measuring drug effects on learning, memory, and visuomotor control.
- Screening: Enhances assay readiness through standardized, repeatable neuropsychological and neurophysiological assessments.
- Analytics: Provides quantitative dependent variable measurements (e.g., percentage correct tracking, word recall) that enable condition comparison and effect size determination.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity via pharmacological challenge models that induce reversible, disease-like CNS states.
- Enterprise Reuse: Functions as a reusable platform adaptable to diverse drug profiles and therapeutic areas.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in target engagement, reduction of mechanistic ambiguity, and functional target validation.
- Operational Value: Standardization, reproducibility, and scalability of CNS pharmacodynamic assessments.
- Strategic Value: Improved go/no-go decisions, capital efficiency, and reduced late-stage biological risk.
- Portfolio Impact: Risk-adjusted prioritization based on quantitative pharmacodynamic profiles across cognitive and motor domains.
Implementation Considerations
- Requires expertise in neuropsychological testing, neurophysiological recording, and computerized test administration.
- Dependent on specialized hardware including eye-tracking systems, EEG amplifiers, joystick interfaces, and stimulus presentation computers.
- Necessitates cross-team standardization of test instructions, electrode placement, and environmental controls.
- Involves adaptation considerations when applying the battery to different patient populations or disease models.
- Limited by subject fatigue and practice effects, requiring counterbalancing and sufficient washout periods between administrations.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Title
0:36
Adaptive Tracking Test
1:35
Saccadic Eye Movement and Smooth Pursuit Test
3:28
Visual Analog Scale, Body Sway and Visual Verbal Learning Test
5:32
Results: Effect of Placebo, Mecamylamine, and Scopolamine on the Adaptive Tracking Test in Healthy Young Males
6:08
Conclusion
