Química en flujo continuo: Reacción de Diphenyldiazomethane con p- nitrobenzoico ácido
November 15th, 2017
Química de flujo lleva ambiental y ventajas económicas mediante el aprovechamiento de mezcla superior, transferencia de calor y costos beneficios. Aquí, ofrecemos un plan para transferir procesos químicos de lote a modo de flujo. La reacción de diphenyldiazomethane (DDM) con p- nitrobenzoico ácido, realizado en lotes y flujo, fue elegido para la prueba de concepto.
El objetivo general de esta técnica es transferir los procesos químicos del modo de lote al modo de flujo, como lo demuestra la reacción de difenildiazometano con ácido para-nitrobenzoico en un reactor de flujo continuo. Este método puede ayudar a identificar la mejor manera de abordar la transferencia de tecnología de las transformaciones químicas de los procesos por lotes a los de flujo. La principal ventaja de estas técnicas son las reacciones químicas que requieren un control preciso de la temperatura y la mezcla o intermedios o reactivos altamente reactivos.
Es esencial establecer primero la cinética de reacción y los parámetros operativos en modo por lotes. Después de la optimización de la reacción, el proceso se puede transferir al modo de flujo. Primero, verifique que cada bomba de jeringa de alta presión de 500 mililitros esté conectada a su propio controlador de bomba.
Vacíe los vasos de precipitados de recogida de disolventes. Coloque 400 mililitros de etanol de grado reactivo en un vaso de precipitados limpio. Transfiera un tubo de alimentación de entrada de la bomba de jeringa al vaso de precipitados y abra completamente la válvula de entrada de la bomba correspondiente.
A continuación, en el controlador de la bomba de jeringa, seleccione Flujo constante en el puerto que conecta el controlador al transductor de la bomba. Comience a llenar la bomba de jeringa con etanol a 70 mililitros por minuto. Controle la lectura del caudal y el nivel de disolvente en el vaso de precipitados.
Extraiga el aire de la bomba. Una vez que la bomba de jeringa esté llena y el bombeo se haya detenido, cierre la válvula de entrada. Repita este proceso para llenar la segunda bomba de jeringa con etanol.
Luego, abra una válvula de salida de la bomba y comience a hacer fluir etanol a través del sistema de reactor de flujo continuo. Ajuste el caudal a 30 mililitros por minuto. Verifique si hay fugas y obstrucciones y verifique que el etanol fluya a través de todo el reactor.
Una vez que la bomba esté vacía, cierre la válvula de salida y repita el proceso con la otra bomba de jeringa. Limpie cada bomba de esta manera, dos o tres veces. A continuación, cierre las válvulas y vacíe los residuos de disolvente.
Para comenzar la síntesis, coloque el tubo de entrada de la bomba de jeringa conectada al segundo módulo en 100 mililitros de una solución 0,01 molar de DDM en etanol anhidro enriquecido con tolueno. Abra la válvula de entrada de la bomba. Extraer la solución DDM a 70 mililitros por minuto.
Si queda algo de solución en el matraz cuando la bomba se detiene, transfiera el tubo de salida de la bomba al matraz de solución DDM y abra la válvula de salida. Disminuya el caudal a 30 mililitros por minuto y haga funcionar la bomba hasta que aparezca la solución en el tubo de salida. Luego, detenga la bomba.
Después de extraer la solución DDM, purgue la bomba de jeringa de aire hasta que la solución se haya cargado completamente en la bomba. Luego, cierre la válvula de salida. Transfiera la solución a una cubeta para espectroscopia UV-VIS.
Ajuste el caudal de la bomba DDM a 1,42 mililitros por minuto. Llene la otra bomba con 250 mililitros de una solución 0,1 molar de ácido para-nitrobenzoico en etanol anhidro enriquecido con ortoxileno. Ajusta esa bomba a 3,58 mililitros por minuto.
Una vez que ambas bombas se hayan llenado y sus válvulas de salida estén abiertas, encienda las bombas. Controle el flujo en los módulos uno y dos y la mezcla en los módulos tres y cuatro. La solución debe ser incolora después del módulo cuatro.
Recoja alícuotas a intervalos de 90 segundos y monitorice la reacción con espectroscopia UV-VIS. Una vez completada la reacción, limpie las bombas dos veces cada una con 400 mililitros de etanol. Fluye a través del sistema a 10 mililitros por minuto.
Luego, llene cada bomba con aire y empuje el aire a través del sistema para terminar la limpieza. La reacción de al menos 10 veces más de ácido para-nitrobenzoico en DDM en un reactor de flujo continuo se monitoreó con espectroscopía UV-VIS. La comparación con una reacción por lotes realizada con una proporción de 10 a un molar, indicó la transferencia exitosa del procedimiento del modo por lotes al modo de flujo.
La finalización de la reacción del 95% se logró dentro del tiempo de residencia de 11 minutos de la reacción de flujo continuo. La conversión completa podría lograrse extendiendo el tiempo de residencia a 33 minutos. Al intentar este procedimiento, recuerde utilizar controles de temperatura, presión y caudal adecuados y calibrados.
El reactor y las bombas deben limpiarse cuidadosamente antes de su uso posterior para el mismo proceso o para uno diferente. Después de ver este video, debería tener una buena comprensión de cómo realizar una reacción de flujo continuo. La tecnología de flujo ofrece ventajas significativas sobre el procesamiento por lotes, incluida la capacidad de escalar un sistema existente a escalas más grandes.
La capacidad de adquirir datos en conjunto con los procesos de flujo es una herramienta poderosa que se puede expandir a muchos otros campos de investigación. Esperamos que esta técnica anime a los científicos a adoptar la tecnología de flujo como herramienta.
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
Información general
Este artículo discute la transferencia de procesos químicos del modo por lotes al modo de flujo, destacando las ventajas de la química de flujo. La reacción del difenildiazometano con el ácido para-Nitrobenzoico sirve como prueba de concepto para esta técnica.
Componentes clave del estudio
Área de la ciencia
- Ingeniería Química
- Química de flujo
- Optimización de procesos
Antecedentes
- La química de flujo ofrece beneficios ambientales y económicos.
- Mejora la mezcla y la transferencia de calor durante las reacciones químicas.
- Los procesos por lotes necesitan ser optimizados antes de hacer la transición al flujo.
- El control preciso de la temperatura es crucial para ciertas reacciones.
Propósito del estudio
- Demostrar la viabilidad de transferir procesos por lotes al modo de flujo.
- Establecer la cinética de reacción y los parámetros operativos en modo por lotes.
- Optimizar reacciones químicas para el procesamiento de flujo.
Métodos utilizados
- Realización de reacciones en modo por lotes para establecer parámetros.
- Uso de un reactor de flujo continuo para la transferencia del proceso.
- Conexión de bombas de jeringa de alta presión a controladores de bombeo.
- Optimización de las condiciones de reacción para la química de flujo.
Resultados principales
- La reacción del difenildiazometano con el ácido para-Nitrobenzoico se demostró con éxito.
- El modo de flujo proporcionó ventajas en la mezcla y el control de la temperatura.
- La optimización por lotes es esencial antes de la implementación del flujo.
- El método puede aplicarse a otras transformaciones químicas.
Conclusiones
- La química de flujo puede mejorar la eficiencia de los procesos químicos.
- La optimización cuidadosa en modo por lotes es necesaria para una transferencia exitosa.
- Esta técnica puede ser un modelo para futuros desarrollos de procesos químicos.
Preguntas frecuentes
Executive Industry Relevance
Continuous flow chemistry enables scalable, reproducible, and efficient synthesis, addressing key challenges in process transfer and operational control for pharmaceutical R&D. By establishing robust batch parameters before flow implementation, teams can de-risk technology transfer and accelerate process optimization. This approach supports sustainable manufacturing and enhances portfolio agility for both early discovery and process development.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables rapid kinetic profiling and parameter optimization for new synthetic routes.
- Supports mechanistic de-risking by isolating variables in controlled environments.
- Facilitates reproducible validation of chemical transformations prior to scale-out.
Screening & Assay Development
- Prepares validated reaction conditions for downstream compound library synthesis.
- Standardizes mixing and temperature control to ensure assay reproducibility.
- Delivers quantitative conversion data for reliable process benchmarking.
Translational & Preclinical Research
- Enables seamless transition from discovery-scale synthesis to preclinical material supply.
- Supports risk-adjusted advancement by providing scalable, sustainable process options.
- Improves predictive confidence in process transfer for translational workflows.
Pipeline & Workflow Integration
This method bridges early discovery and process development by enabling robust technology transfer from batch to flow, supporting both lead synthesis and scalable manufacturing.
- Discovery Biology: Provides a platform for hypothesis testing and kinetic analysis of new reactions.
- Screening: Ensures reproducible, quantitative outputs for compound synthesis and evaluation.
- Analytics: Delivers real-time conversion and kinetic data to inform process decisions.
- Translational Research: Aligns process scalability with preclinical and manufacturing needs.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable framework for transferring diverse reactions to flow chemistry.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence and reduces mechanistic ambiguity in process transfer.
- Operational Value: Enhances standardization, reproducibility, and scalability of chemical synthesis.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions and capital efficiency by enabling rapid process optimization.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization and advancement of scalable synthetic routes.
Implementation Considerations
- Requires expertise in reaction kinetics and flow reactor operation.
- Demands calibrated instrumentation for temperature, pressure, and flow control.
- Necessitates rigorous cleaning and maintenance protocols for cross-process standardization.
- Adaptation may be needed for different chemical systems or scale requirements.
- Practical limitations include compatibility of reagents and solvents with flow hardware.
![Mizoroki-Heck reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por dicloro bis {[1,1 ', 1'' - (phosphinetriyl) tripiperidine]} paladio en condiciones de reacción suaves](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F51444.jpg%3Fv%3D2026-07-03T06%253A30%253A40.000Z&w=384&q=75)
![Síntesis en fase sólida de oximas espirocícliclos [4,4]](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F58508.jpg%3Fv%3D2026-07-04T05%253A56%253A50.000Z&w=384&q=75)
![[(DPEPhos) (BCP) cu] PF6: un catalizador Photoredox general y ampliamente aplicable basado en cobre](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F59739.jpg%3Fv%3D2026-07-08T01%253A04%253A32.500Z&w=384&q=75)
