Un aditivo fabricación técnica para la fabricación fácil y rápida de Micromachines base de hidrogel con componentes magnéticamente sensibles
18 de julio de 2018
Se ha desarrollado una estrategia de fabricación aditiva para el procesamiento de los hidrogeles UV-reticulables. Esta estrategia permite el montaje de capa por capa de estructuras de hidrogel recientemente así como el montaje de componentes independientes, produciendo dispositivos integrados que contienen componentes móviles que respondan al accionamiento magnético.
Este método demuestra una estrategia de fabricación para crear microdispositivos sofisticados y biocompatibles basados en hidrogel, que se incorporan con componentes móviles que pueden accionarse magnéticamente. La principal ventaja de esta técnica es que es un método rápido y sencillo para microfabricar dispositivos complejos a partir de hidrogeles a base de PET, que están aprobados por la FDA para su uso en humanos. El resultado es un dispositivo totalmente biocompatible e implantable.
Para comenzar, revise el protocolo de texto adjunto y utilícelo para fabricar la cámara PDMS y diseñar las fotomáscaras como se describe en el protocolo de texto adjunto. A continuación, cree la tapa superior de la cámara PDMS utilizando una pieza sin tratar de un cubreobjetos de vidrio número dos. A partir del nivel cero del dispositivo, baje el sustrato inferior con la cabeza del micrómetro hasta la altura deseada.
Deposite un pequeño volumen de prepolímero PEGDA suficiente para cubrir el sustrato inferior y luego coloque el sustrato superior en la cámara PDMS. Es importante asegurarse de que no haya burbujas de aire atrapadas entre los sustratos superior e inferior. Las burbujas de aire darán lugar a la formación de poros grandes o defectos en el hidrogel polimerizado.
A continuación, coloque una fotomáscara con el diseño deseado encima del sustrato superior. Asegúrese de que la mascarilla esté en pleno contacto con el sustrato superior y alineada con la parte inferior del sustrato. Colóquelo en gafas protectoras contra los rayos UV.
A continuación, exponga el prepolímero de hidrogel a la luz ultravioleta a través de la fotomascarilla. La potencia y la duración de la exposición a los rayos UV dependen del tipo de sistema y de la formulación de PEGDA. Una vez que se haya polimerizado la capa de hidrogel, levante el sustrato superior de la cámara PDMS.
Las capas polimerizadas deben adherirse al sustrato superior. Humedece esta capa polimerizada con un exceso de prepolímero no reticulado y guárdalo lejos de la luz y para evitar que la capa se seque y se agriete. Guárdelo para usarlo más tarde para sellar el dispositivo ensamblado.
Para crear las estructuras de soporte inferiores, comience por tomar un cubreobjetos de vidrio recubierto de PDMS y utilícelo como sustrato superior de la cámara de PDMS. Deposite más prepolímero de hidrogel en el sustrato inferior y cubra bien el PDMS con el cubreobjetos de vidrio recubierto de PDMS. Esto es para asegurar que las capas polimerizadas permanezcan en el sustrato inferior, lo que permite al usuario construir capas hacia arriba.
Coloque una fotomáscara encima de la muestra, teniendo cuidado de alinearla correctamente. A continuación, vuelva a exponer la muestra a la luz ultravioleta. Después de la exposición, retire el sustrato superior, agregue más prepolímero PEGDA y baje el sustrato inferior con la cabeza del micrómetro hasta el nivel deseado.
Este nivel debe corresponder al espesor de la segunda capa de hidrogel a polimerizar. En este punto, cubra el pocillo nuevamente con el sustrato superior de vidrio recubierto de PDMS y alinee correctamente la fotomáscara. A continuación, exponga la muestra a la luz ultravioleta.
Repita este proceso tantas veces como sea necesario para acumular el número deseado de capas de hidrogel. Para ensamblar y sellar el dispositivo, primero retire la cubierta de vidrio superior recubierta de PDMS y, con un par de pinzas, coloque los componentes de hidrogel preformados, incluidos los engranajes y los componentes dopados con hierro, en las estructuras de soporte. Para sellar el dispositivo, primero lleve el sustrato inferior a la altura final deseada del dispositivo ensamblado usando el medidor de tornillo micrométrico.
Esta debe ser la altura final del dispositivo, teniendo en cuenta el grosor de las capas, los componentes interiores y las holguras dadas para los componentes móviles. A continuación, coloque la capa de hidrogel preformada, adherida al cubreobjetos de vidrio sin tratar, sobre el dispositivo parcialmente ensamblado. Coloque con cuidado la capa preformada de manera que esté correctamente alineada con las estructuras que se encuentran debajo.
A continuación, coloque una fotomáscara que permita el techo del dispositivo pero proteja los componentes móviles interiores de la exposición a los rayos UV. Al hacer el techo del dispositivo, es importante asegurarse de que la fotomáscara esté correctamente alineada para que el dispositivo quede sellado, evitando la exposición de los componentes móviles a las luces UV. Esto evita que los componentes móviles se polimericen en las estructuras de soporte.
Una vez alineada correctamente, exponga toda la estructura a la luz ultravioleta. Levante el envase de la cubierta de vidrio de la etapa de fabricación. El dispositivo sellado debe adherirse al sustrato superior.
Si el dispositivo permanece adherido al sustrato inferior, levante con cuidado el dispositivo con un par de pinzas de punta plana. Retire con cuidado cualquier exceso de PEGDA no polimerizado mediante succión al vacío. Luego, con un par de pinzas planas, levante con cuidado el dispositivo del cubreobjetos de vidrio.
Coloque el dispositivo en solución salina o agua desionizada durante al menos 30 minutos para permitir la estabilización y expansión del dispositivo y los componentes interiores. Para accionar el dispositivo, coloque un imán de neodimio debajo o por encima del dispositivo a uno o dos centímetros del dispositivo. Mientras se mueve el imán, el movimiento de los componentes dopados con óxido de hierro ensombrecerá el movimiento del imán.
Este dispositivo funcional de un solo engranaje se fabricó en menos de 15 minutos. El dispositivo se puede accionar con un imán y la figura 7B muestra las diferentes posiciones del segmento de óxido de hierro cuando se acciona con un imán. Esta estrategia se puede utilizar para crear varios tipos diferentes de microdispositivos basados en hidrogel.
Por ejemplo, aquí hay una válvula de compuerta simple que controla la liberación de medicamentos de un solo depósito. El movimiento lineal del componente de hidrogel dopado con óxido de hierro bloquea la difusión de un fármaco hipotético a través de una salida. Y aquí, un colector lineal controlado controla la liberación de fármacos de múltiples reservorios.
Cada reservorio contiene fármacos hipotéticos y el movimiento del componente dopado con óxido de hierro bloquea el movimiento de los fármacos fuera de estos reservorios a través de una ventana de hidrogel que permite la difusión de estos fármacos desde el exterior. Además, un diseño sofisticado basado en la unidad de Ginebra puede producir un movimiento intermitente. Un engranaje impulsor con el pasador puede acoplar un engranaje impulsado más grande y producir una rotación de 60 grados por el engranaje para cada rotación completa del engranaje impulsor.
Esta estrategia de fabricación es un método versátil para crear varios tipos de dispositivos basados en hidrogel. Aunque hemos demostrado su uso en la creación de dispositivos basados en PEG, esta estrategia se puede utilizar para cualquier tipo de hidrogel fotopolimerizable. Esta técnica crea lo que creemos que es la próxima generación de dispositivos implantables: dispositivos sofisticados y totalmente biocompatibles que pueden controlarse y accionarse magnéticamente sin necesidad de una fuente de alimentación integrada.
Descripción general
Este artículo presenta una estrategia novedosa de fabricación aditiva para crear microdispositivos basados en hidrogeles biocompatibles con componentes móviles que pueden activarse magnéticamente. El método permite la microfabricación rápida y sencilla de dispositivos complejos utilizando hidrogeles basados en PET aprobados por la FDA.
Componentes Clave del Estudio
Área de la Ciencia
- Neurociencia
- Ingeniería Biomédica
- Microfabricación
Antecedentes
- Los hidrogeles son materiales versátiles utilizados en diversas aplicaciones biomédicas.
- La actuación magnética proporciona un método no invasivo para controlar los componentes del dispositivo.
- Los métodos existentes para la fabricación de hidrogeles pueden ser complejos y requieren mucho tiempo.
- Este estudio tiene como objetivo simplificar el proceso de fabricación asegurando al mismo tiempo la biocompatibilidad.
Objetivo del estudio
- Desarrollar un método rápido para la fabricación de microdispositivos basados en hidrogeles.
- Integrar componentes móviles dentro de estos dispositivos para mejorar su funcionalidad.
- Asegurar que los dispositivos sean biocompatibles y adecuados para un posible uso humano.
Métodos Utilizados
- Ensamblaje capa por capa de estructuras de hidrogel mediante reticulación con UV.
- Uso de cámaras de PDMS y fotomáscaras para una fabricación precisa.
- Actuación magnética para controlar el movimiento de los componentes de hidrogel.
- Estabilización de los dispositivos en solución salina tras la fabricación.
Resultados principales
- Se fabricaron con éxito dispositivos de hidrogel con componentes móviles integrados.
- Se demostró la capacidad de controlar el movimiento del dispositivo mediante un imán.
- Se logró la fabricación del dispositivo en menos de 15 minutos.
- Se desarrollaron diversos diseños de dispositivos, incluyendo mecanismos de liberación de fármacos.
Conclusiones
- El método propuesto simplifica la fabricación de dispositivos de hidrogel complejos.
- Los dispositivos son biocompatibles y pueden utilizarse para diversas aplicaciones biomédicas.
- Esta estrategia abre nuevas vías para el desarrollo de microdispositivos sensibles.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
Esta técnica de fabricación aditiva permite la fabricación rápida, capa por capa, de micromáquinas de hidrogel biocompatibles con componentes magnéticamente sensibles, atendiendo a la necesidad de dispositivos implantables que funcionen sin fuentes de energía integradas. Al integrar nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro en hidrogeles de PEGDA, el método posibilita la actuación sin contacto y el control preciso del movimiento, ofreciendo un valor predictivo para conceptos de dispositivos terapéuticos en etapas iniciales. El enfoque reduce la ambigüedad mecanicista en sistemas de administración de fármacos y microfluídicos al permitir la prototipificación reproducible y compatible con la FDA de arquitecturas con partes móviles.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biotecnología Farmacéutica
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Valor científico: Permite la evaluación de hipótesis terapéuticas mediante la activación física de mecanismos de liberación de fármacos, lo que apoya la validación de dianas a través de lecturas funcionales.
- Valor operativo: Facilita la prototipificación rápida de dispositivos basados en hidrogeles para evaluar la viabilidad biológica antes de comprometerse con trayectorias de desarrollo complejas.
Desarrollo de Cribado y Ensayos
- Valor científico: Produce dispositivos de hidrogel estandarizados con umbrales de movimiento cuantificables para ensayos consistentes de compuestos en entornos microfluídicos.
- Valor operativo: Favorece la reproducibilidad de los ensayos mediante alineación de capas reticuladas por UV y controles de actuación magnética, reduciendo la variabilidad en las mediciones de los resultados.
Investigación Traductiva y Preclínica
- Valor científico: Permite pruebas relevantes para enfermedades del perfil de liberación de fármacos utilizando válvulas de compuerta y colectores lineales en condiciones fisiológicas.
- Valor operativo: Proporciona una plataforma para la continuidad preclínica al permitir la optimización iterativa del diseño de componentes móviles antes de los estudios in vivo.
Integración de la Línea de Producción y Flujo de Trabajo
El método se integra en el continuo de descubrimiento que va desde el diseño basado en hipótesis hasta la identificación de compuestos líderes, permitiendo una rápida iteración de conceptos de dispositivos basados en hidrogeles antes de la validación preclínica.
- Biología del Descubrimiento: Apoya la reducción de riesgos mecanicistas al permitir la verificación experimental de hipótesis sobre difusión de fármacos mediante componentes controlados magnéticamente.
- Cribado: Proporciona dispositivos listos para ensayos con actuación reproducible y ventanas de liberación cuantificables para la evaluación de compuestos.
- Análisis: Genera resultados medibles, como ángulos de rotación (por ejemplo, 60° por ciclo de activación) y umbrales de desplazamiento lineal para análisis comparativo.
- Investigación Traductiva: Se conecta con trabajos preclínicos mediante constructos de PEGDA biocompatibles y aprobados por la FDA, adecuados para estudios de implante.
- Reutilización Empresarial: Establece una plataforma de fabricación reutilizable para generar diversos diseños de micromáquinas de hidrogel en múltiples proyectos.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Mejora la confianza predictiva al permitir la observación directa del movimiento de los componentes y la cinética de liberación del fármaco bajo control magnético.
- Valor operativo: Asegura la estandarización mediante la fabricación de capas guiada por fotomáscara y la estabilización posterior a la fabricación en solución salina.
- Valor estratégico: Mejora las decisiones de avance o interrupción al permitir una evaluación temprana de la funcionalidad del dispositivo sin necesidad de integración de alimentación eléctrica.
- Impacto en el portafolio: Apoya el avance ajustado al riesgo al validar la fiabilidad mecánica de las partes móviles antes de invertir en estudios de implantación crónica.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en fotolitografía, química de hidrogeles y dispersión de nanopartículas magnéticas.
- Necesita sistemas de exposición a UV, etapas controladas por micrómetro y capacidades de fabricación de cámaras de PDMS.
- Exige alineación entre equipos sobre la consistencia en la formulación de hidrogeles y los estándares de diseño de fotomáscaras.
- Implica consideraciones de adaptación al transferir el protocolo a otros hidrogeles foto-polimerizables distintos del PEGDA.
- Incluye limitaciones prácticas, como evitar la exposición a UV de los componentes dopados durante el sellado para prevenir polimerización no intencionada.
