Síntesis, cristalización y caracterización espectroscópica de 3,5-lutidina N-óxido de deshidratar
24 de abril de 2018
Adjunto, divulgamos la síntesis y la cristalización de 3,5-lutidina N -óxido de deshidratan un protocolo simple que difiere de la síntesis clásica de la piridina N-óxido. Este protocolo utiliza el material de partida diferente e implica menos tiempo de reacción para dar una nueva estructura supramolecular solvatados, que cristaliza en evaporación lenta.
El objetivo general de esta metodología es sintetizar monocristales de rayos X adecuados de N-óxido de 3,5-lutidina deshidratado en un tiempo de reacción más corto utilizando reactivos baratos y de fácil acceso para producir una nueva estructura supramolecular solvatada. Este método puede ayudar a responder preguntas clave en el campo de la química orgánica e inorgánica sintética, como por ejemplo, cómo sintetizar compuestos aromáticos nobles y compuestos et-see-cic y la periodización. La principal ventaja de esta técnica es que utiliza solventes y materiales que son más accesibles y que generalmente se encuentran en un laboratorio de investigación.
La idea de este método fue cuando buscábamos una ruta óptima para obtener el N-óxido de 3,5-lutidina como intermediario del ácido 2-aminopiridina-3,5-dicarboxílico. Primero, colóquelo en un matraz abierto de fondo redondo de 100 mililitros que contenga una barra de agitación magnética en una placa de agitación magnética en una campana extractora. Añadir al matraz 29,8 mililitros de ácido acético glacial, 5,82 mililitros de 3,5-dimetilpiridina y cinco mililitros de peróxido de hidrógeno al 35%.
Agite la mezcla de reacción a una temperatura interna de 80 grados centígrados durante cinco horas. Una vez completada la reacción, enfríe el matraz a 24 grados centígrados con hielo. Una vez enfriado, conecte el matraz a una unidad de destilación de alto vacío durante 90 a 120 minutos para eliminar el exceso de ácido acético.
A continuación, añada 10 mililitros de agua destilada al matraz y concentre la mezcla para eliminar las trazas de ácido acético. Disolver el producto viscoso y transparente aislado en 20 mililitros de agua destilada. Luego use un potenciómetro para ajustar el pH a 10 con carbonato de sodio.
A continuación, agregue con cuidado la solución a un embudo de separación de 250 mililitros. Extraiga la solución cinco veces con 250 mililitros de cloroformo. Recuperar la capa orgánica del producto que contiene y secarla sobre sulfato de sodio durante un máximo de 30 minutos.
Después de filtrar el sulfato de sodio, elimine el solvente a presión reducida con una unidad de destilación de alto vacío para obtener un polvo cristalino, beige y muy higroscópico. Ahora, disuelva 4,3 gramos del polvo cristalino en 50 mililitros de éter dietílico frío de grado HPLC. Aspire la solución para filtrar la solución para eliminar cualquier rastro de material de partida sólido o polvo.
A continuación, vierta el filtrado en una placa Petrie de vidrio y guárdelo a cuatro grados centígrados para evaporar lentamente el disolvente. Después de dos días, verifique que se obtengan cristales transparentes e incoloros. Luego mida el punto de fusión, que debe estar en el rango de 310 a 311 Kelvin.
A continuación, aísle los cristales de N-óxido de 3,5-lutidina deshidratados por decantación para el análisis de rayos X. Por último, disuelva 0,01 gramos de los cristales de N-óxido de 3,5-lutidina deshidratados en 0,4 mililitros de cloroformo deuterado para el análisis de RMN de protones y carbono. La señal a 2,28 ppm en el espectro de RMN de protones de 3,5-lutidina N-óxido deshidratado corresponde a los seis átomos de hidrógeno equivalentes de los dos grupos metilo en las posiciones tres y cinco.
Las señales a 7,9 ppm y 6,9 ppm representan los protones C y A respectivamente. Estos hidrógenos están en la frecuencia más alta que los hidrogenos de metilo porque están más cerca del átomo de oxígeno que retira electrones. En el espectro de carbono de 3, 5-lutidina N-óxido deshidratado, las señales de los carbonos más cercanos al átomo de oxígeno muestran una separación de frecuencia entre sus señales de 1300 hercios y 200 hercios.
Los carbonos metílicos no muestran ningún cambio. El diagrama ORTEP muestra dos moléculas de agua que rodean el deshidrato asimétrico de N-óxido de 3,5-lutidina que se cree que estabilizan el enlace N-O. Hay una importante donación de retorno O-N de tipo Pi estabilizador reflejada en un orden de enlace calculado superior a uno y un número de pares solitarios de electrones en el átomo de oxígeno inferior a 36.
Al intentar este procedimiento, es importante recordar que este protocolo utiliza solventes y materiales que se pueden obtener fácilmente y que generalmente se encuentran en cualquier laboratorio de investigación.
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Descripción general
Este artículo presenta un método novedoso para sintetizar y cristalizar el 3,5-lutidina N-óxido dihidratado utilizando reactivos accesibles y tiempos de reacción más cortos. La estructura supramolecular solvatada resultante se logra mediante un protocolo simplificado que se aparta de los métodos tradicionales de síntesis.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Química Orgánica Sintética
- Química Inorgánica
Antecedentes
- El óxido de N-3,5-lutidina es un intermediario importante en la síntesis orgánica.
- Los métodos tradicionales de síntesis pueden ser lentos y requieren reactivos especializados.
- El estudio tiene como objetivo mejorar la accesibilidad y la eficiencia en la síntesis de compuestos aromáticos nobles.
Objetivo del estudio
- Desarrollar un método de síntesis más rápido y rentable para el 3,5-lutidina N-óxido deshidratado.
- Explorar la formación de una nueva estructura supramolecular solvatada.
- Abordar los desafíos en la síntesis de compuestos aromáticos nobles.
Métodos Utilizados
- Uso de ácido acético glacial, 3,5-dimetilpiridina y peróxido de hidrógeno.
- Reacción realizada en una campana extractora utilizando una placa de agitación magnética.
- Enfoque en la obtención de monocristales para análisis estructural por difracción de rayos X.
- Tiempo de reacción reducido en comparación con los métodos clásicos.
Resultados principales
- Síntesis exitosa de 3,5-lutidina N-óxido dihidratado con una nueva estructura solvatada.
- Reducción del tiempo de reacción en comparación con los métodos tradicionales.
- El uso de reactivos fácilmente disponibles mejora el acceso para los investigadores.
Conclusiones
- El nuevo método de síntesis es eficiente y rentable.
- Este enfoque puede facilitar investigaciones adicionales en química orgánica y inorgánica sintética.
- Aplicaciones potenciales en la síntesis de otros compuestos aromáticos nobles.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
Este método permite la síntesis rápida y rentable de intermediarios cristalinos para la caracterización estructural en las fases iniciales del descubrimiento. Al reducir el tiempo de reacción y utilizar reactivos accesibles, apoya flujos de trabajo eficientes de optimización de compuestos activos. La estructura supramolecular solvatada resultante proporciona datos de calidad para difracción de rayos X confiables, útiles para la reducción de riesgos del objetivo.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biotecnología Farmacéutica
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Valor científico: Permite la interrogación de la geometría molecular y las propiedades electrónicas para la verificación de hipótesis específicas.
- Valor operativo: Utiliza reactivos económicos y accesibles en el laboratorio para reducir las barreras de síntesis en la química medicinal.
- Valor predictivo: Los cristales de alta calidad permiten predecir con precisión el modo de unión y desarrollar relaciones estructura-actividad (SAR).
Desarrollo de Cribado y Ensayos
- Valor científico: Produce material cristalino puro adecuado para la generación de estándares de referencia en ensayos bioquímicos.
- Valor operativo: El tiempo de reacción reducido a 5 horas aumenta el rendimiento para la preparación de intermediarios.
- Reproducibilidad: El ajuste estandarizado del pH y los pasos de extracción garantizan la consistencia entre lotes.
Investigación Traductacional y Preclínica
- Valor científico: El patrón de hidratación supramolecular informa las predicciones de solubilidad y estabilidad para la optimización de fármacos líderes.
- Valor operativo: El polvo cristalino higroscópico permite un manejo controlado en condiciones anhidras para estudios de formulación.
- Continuidad traslacional: Permite una progresión fluida desde la síntesis hasta la caracterización biofísica en paquetes preclínicos.
Integración de la Línea de Producción y Flujo de Trabajo
Este método se enmarca en el continuo de descubrimiento desde la confirmación de un fármaco inicial hasta la optimización del fármaco líder, donde la síntesis intermedia confiable posibilita el perfilado posterior.
- Biología del Descubrimiento: Proporciona compuestos estructuralmente definidos para estudios de interacción con dianas y mecanismos de acción.
- Cribado: Suministra intermedios listos para ensayos con pureza definida para la ampliación de bibliotecas de compuestos.
- Análisis: Genera resultados cuantificables de RMN y difracción de rayos X para la confirmación estructural y el control de calidad.
- Investigación Traducional: Apoya el cribado de solubilidad y formas cristalinas, fundamental para la evaluación de desarrollabilidad en fases preclínicas.
- Reutilización Empresarial: El protocolo puede adaptarse para otros intermedios N-óxido en la diversificación de andamiajes aromáticos.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Reduce la ambigüedad mecanicista mediante datos estructurales de alta resolución.
- Valor operativo: Agiliza la síntesis con menor residuo de disolvente y tiempos de ciclo más cortos.
- Valor estratégico: Acelera los ciclos de diseño-síntesis-prueba al mejorar la disponibilidad de intermediarios.
- Impacto en la cartera: Permite decisiones más rápidas de avance o interrupción basadas en perfiles fisicoquímicos confiables.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en técnicas de síntesis orgánica y cristalización.
- Necesita acceso a destilación al vacío, control de pH e instrumentación de RMN/difracción de rayos X.
- Exige manipulación estrictamente anhidra tras el aislamiento debido a su naturaleza higroscópica.
- La adaptación a otros heterociclos podría requerir optimización de los pasos de oxidación y extracción.
- Límite práctico: el éxito de la cristalización depende de un ajuste preciso del pH a 10 y de la difusión lenta de éter.
