Dirigidos a los tractos de fibras neuronales para la terapia de estimulación cerebral profunda mediante modelos interactivos, específico para cada paciente

El objetivo de este proyecto es desarrollar un oleoducto de modelado interactivo, específico para cada paciente para simular los efectos de la estimulación cerebral profunda en casi en tiempo real y proveer retroalimentación significativa en cuanto a cómo estos dispositivos influyen en la actividad neuronal en el cerebro.

El objetivo general de este proyecto es desarrollar una línea de modelado interactiva específica para cada paciente y estimular los efectos de la estimulación cerebral profunda en las vías de las fibras neuronales casi en tiempo real. La estimulación cerebral profunda es una intervención terapéutica que ha sido aprobada por la FDA y utilizada durante más de una década para trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson, y se ha investigado para una amplia gama de otras afecciones neurológicas y psiquiátricas. El modelado computacional de la estimulación cerebral profunda ha sido una herramienta que ha sido bastante útil, y su uso está creciendo para comprender y predecir mejor los efectos de la estimulación en sujetos individuales.

Uno de los problemas persistentes con el modelado computacional es la cantidad de tiempo que se tarda en construir y ejecutar experimentos de modelos computacionales. El propósito de este protocolo es explicar las formas en que el modelado computacional se puede realizar casi en tiempo real y de una manera mucho más interactiva, y esto se logra a través de algunas innovaciones. La principal es la capacidad de hacer un enmallado interactivo de cabezas enteras de sujetos individuales.

El protocolo de este video describirá cómo construir un modelo de elementos finitos específico para el paciente a partir de volúmenes de resonancia magnética adquiridos y luego simular el campo eléctrico inducido por un electrodo de estimulación cerebral profunda implantado. Los pasos principales en la creación de estos modelos son, uno, construir un modelo de elementos finitos que represente el cerebro del paciente y el electrodo implantado, dos, agregar las propiedades biofísicas del cerebro y los parámetros de estimulación del dispositivo de estimulación cerebral profunda a la malla de elementos finitos, y tres, resolver el voltaje generado por el electrodo en el modelo. El electrodo modelado en este proyecto es un cable Medtronic 3387 DBS.

Sin embargo, cualquier geometría de electrodo se puede utilizar con este enfoque. El 3387 es un cable cilíndrico con cuatro contactos separados por material no conductor. Las representaciones de superficie para cada uno de estos componentes se crean para el proceso de mallado.

Se crean superficies cerradas para los cuatro contactos, los cinco segmentos del eje, la capa de encapsulación y dos cajas circundantes que se utilizan para controlar la densidad de la malla alrededor del electrodo. Es importante crear una malla superficial de alta densidad de los contactos para preservar la geometría cilíndrica y resolver con precisión el problema del campo bioeléctrico. La distribución de voltaje a través del cerebro inducida por el electrodo se calcula resolviendo una ecuación de Poisson que mediante la aplicación del modelado de elementos finitos se simplifica a un sistema lineal de ecuación, Ax igual a B, donde A es la matriz de rigidez que representa la conductividad y geometría de la malla, x es la solución de voltaje en cada nodo de la malla, y B se modifica en función de las condiciones de contorno y las fuentes actuales.

A la capa de encapsulación, a los segmentos del eje y a los cuatro contactos también se les deben asignar valores de conductividad en función de las propiedades del material que se muestran en la tabla en la pantalla. Las condiciones de contorno fijas se utilizan para calcular el campo bioeléctrico. Las superficies puntuales se colocan en el centro de cada uno de los cuatro contactos DBS, y la estimulación monopolar o bipolar se puede aplicar a través de cualquier combinación.

La superficie exterior del cerebro se ajusta a cero voltios para simular un electrodo de retorno distante. Estas condiciones representan el voltaje conocido en el modelo de elementos finitos. Conocemos el voltaje en cada uno de los cuatro contactos y en el electrodo de retorno, que es el generador de impulsos implantable.

El sistema lineal de ecuaciones se resuelve utilizando un método de gradiente conjugado para calcular la solución de voltaje en el modelo para un conjunto de condiciones de contorno. SCIRun es un entorno avanzado de resolución de problemas para el modelado, la simulación y la visualización de varias clases de problemas científicos. La sintaxis de programación visual permite a los usuarios conectar modelos de software para procesar y visualizar datos científicos.

Para este protocolo, SCIRun se utiliza para crear una malla de elementos finitos del cerebro y la estimulación cerebral profunda y resolver el problema del campo bioeléctrico en un entorno interactivo. Un aspecto clave de SCIRun es la capacidad de visualizar datos de forma interactiva en cualquier punto de la tubería, lo que demostraremos. El primer paso en la construcción del modelo de elementos finitos es determinar la anatomía estructural del cerebro.

Para realizar este paso, elegimos utilizar FreeSurfer, un paquete de software de código abierto para procesar y analizar volúmenes de resonancia magnética para cerebros humanos. Para empezar, la resonancia magnética T1 del paciente se pasa a FreeSurfer como una pila DICOM con el siguiente comando. A continuación, se utiliza el siguiente comando para iniciar el procesamiento y la segmentación automatizados.

FreeSurfer crea un nuevo volumen de imagen del tejido cerebral con el cráneo extirpado. En este nuevo volumen se realizan umbrales de intensidad e isosuperficie para obtener una representación superficial del cerebro que luego se utiliza para definir el límite exterior del modelo de elementos finitos. La tubería FreeSurfer también segmenta la materia blanca, la materia gris, los núcleos subcorticales y los ventrículos.

A cada región del cerebro se le asigna una etiqueta entera única. El siguiente paso de preprocesamiento es estimar los tensores de difusión a partir de los datos de imagen ponderados por difusión y registrar conjuntamente este volumen con la resonancia magnética TI. DWI es una medida de la difusividad del agua a través del tejido cerebral en múltiples direcciones.

Para este paso, elegimos utilizar 3DSlicer, una plataforma de software gratuita de código abierto para el procesamiento de imágenes médicas y la visualización 3D de datos de imágenes. En primer lugar, convierta la serie DICOM en un único volumen DWI utilizando el módulo convertidor DWI de Slicer. Para eliminar el fondo y el ruido de la reconstrucción del tensor, cree una máscara con el módulo de enmascaramiento de volumen ponderado de difusión.

Esto permitirá que los tensores solo se calculen dentro del tejido cerebral. El siguiente paso es utilizar el módulo de estimación de DWI a DTI para generar los tensores de difusión. Establezca el algoritmo de estimación de tensores en mínimos cuadrados y marque Desplazar valores propios negativos.

Esto eliminará los tensores con valores propios negativos relacionados con el ruido o el error de adquisición. Las geometrías de superficie 3D para el modelo de electrodo se pueden construir utilizando cualquier software de modelado 3D, lo que no se demostrará en este video. Aquí creamos una malla de superficie cerrada para cada uno de los contactos del electrodo, los segmentos del eje, la capa de encapsulación y dos cajas circundantes que se utilizan para controlar la densidad de la malla.

La superficie del cerebro creada en la primera parte y la geometría del electrodo se combinan para crear un modelo de elementos finitos del cerebro con un electrodo implantado utilizando la herramienta de mallado TetGen. Canalice la superficie del cerebro y la geometría del electrodo en el módulo InterfaceWithTetGen. Aplique restricciones de volumen a la generación de elementos tetraédricos en cada región del modelo, como se muestra en la tabla de la pantalla.

Esta técnica crea una malla de tamaño adaptable con una mayor densidad de malla alrededor de la interfaz del tejido del electrodo donde el gradiente del campo eléctrico es alto. El resultado es una malla tetraédrica de elementos finitos del modelo de electrodo incrustada en el tejido cerebral. SCIRun permite el movimiento de objetos con módulos de transformación geométrica y widgets interactivos en la ventana del visor.

Para cambiar el ángulo de la geometría del electrodo, utilice el módulo CreateGeometricTransform, combinado con el módulo TransformMesh. Establezca el eje de rotación X en uno y establezca el grado de rotación para que theta controle el ángulo. Conecte un módulo GenerateSinglePointProbe directamente a ViewScene para crear un widget de esfera y también a otro módulo TransformMesh para controlar la ubicación de la punta del electrodo.

En la escena de vista, haga clic con la tecla Mayús y arrastre el widget para mover la ubicación de la punta del electrodo. Estas transformaciones se aplican a la geometría del electrodo antes de que se pase a TetGen, por lo que la ubicación y orientación actualizadas del electrodo están integradas en el modelo de elementos finitos. El siguiente paso es asignar valores de conductividad al modelo de elementos finitos.

Cargue los datos DTI que se procesaron en 3DSlicer y establezca los valores de conductividad tanto para el modelo de electrodo como para el tejido cerebral en la malla tetraédrica creada en la sección anterior. Después de aplicar los valores de conductividad a la malla, canalice el campo a BuildFEMatrix. Este es el primer paso en la creación del sistema de ecuaciones para el cálculo del campo bioeléctrico.

Para la estimulación controlada por voltaje, ahora estableceremos las condiciones de contorno de voltaje conocidas en la malla de elementos finitos. Ajuste la superficie del cerebro utilizada como límite exterior de nuestra malla a cero voltios para simular el electrodo de retorno distante. A continuación, se utiliza InsertVoltageSource para aplicar esta condición de contorno en la malla.

Para la estimulación monopolar, asigne un valor de voltaje a un punto en el centro del contacto inferior. De nuevo, use InsertVoltageSource para aplicar esta condición de contorno en la malla. Combine la salida de BuildFEMatrix e InsertVoltageSource en SolveLinearSystem.

Utilice el método de resolución de gradiente conjugado y ejecute el módulo para calcular la solución de voltaje. Vuelva a colocar la solución del sistema de ecuaciones en los nodos de la malla de elementos finitos utilizando el módulo SetFieldData. La solución de voltaje se puede ver directamente en los nodos de la malla, pero no proporciona una representación significativa de su distribución a través del tejido cerebral.

Una mejor visualización es crear superficies de isovoltaje similares a las curvas de nivel en un mapa, lo que también proporciona información sobre la orientación y la fuerza del campo eléctrico. Pase la solución de voltaje de malla de elementos finitos a ExtractSimpleIsosurface y establezca la cantidad en 10. Esto creará 10 superficies de isovoltaje espaciadas uniformemente alrededor del contacto.

Con esta técnica, podemos visualizar el efecto de añadir tensores de conductividad anisotrópica al modelo y cómo este parámetro influye en la distribución de voltaje a través del tejido cerebral. La integración de la construcción de elementos finitos, los cálculos del campo bioeléctrico y la visualización de los resultados en un entorno permiten una retroalimentación casi en tiempo real de cómo los cambios en los parámetros, como la posición del electrodo y la amplitud de la estimulación, influyen en la forma en que el campo bioeléctrico interactúa con el tejido circundante. Una vez que se modifica la posición del electrodo y se vuelve a calcular el campo bioeléctrico, la solución se mapea en los haces de fibra objetivo.

La función activadora se calcula para predecir la activación del haz de fibras para una amplitud de estimulación dada. Recopilamos predicciones de activación del haz de fibras en todos los contactos y múltiples amplitudes de estimulación y determinamos rápidamente qué configuración de estimulación sería más efectiva para activar las fibras objetivo para una posición de electrodo determinada. A continuación, comparamos estos perfiles de activación para múltiples posiciones de electrodos durante las etapas de planificación de la cirugía de DBS para definir la trayectoria del electrodo que estimulará eficazmente la vía de la fibra objetivo.

Aquí vemos que la posición dos predice una activación más robusta del haz de fibras objetivo, tiene amplitudes de estimulación más bajas en todos los contactos en comparación con la posición uno. Este enfoque se puede utilizar para modelar escenarios mucho más complejos. Una característica novedosa de este sistema es la capacidad de cambiar rápidamente la geometría del electrodo en el modelo y la capacidad de simular múltiples cables muy cerca unos de otros.

Aquí estamos investigando las ubicaciones de los cables para estimular las vías de las fibras talámicas centrales involucradas en la regulación de la excitación como un objetivo potencial para los pacientes con lesiones cerebrales traumáticas, evitando las áreas cercanas, como los núcleos sensoriales. Para una posición estática del electrodo, simulamos los efectos de cambiar a un modelo de electrodo direccional para obtener un control más enfocado de las ubicaciones de activación de la fibra y evitar la estimulación de otros haces de fibras. Al observar un área de sección transversal alrededor del electrodo, vemos que el electrodo direccional puede estimular eficazmente las fibras objetivo con una propagación mínima de la activación en las fibras que deseamos evitar.

Este enfoque también sería útil para la focalización del núcleo subtalámico para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson mientras se evita la cápsula interna cercana. Aquí simulamos la colocación de tres derivaciones de DBS independientes y predecimos la activación de vías similares de fibras talámicas centrales para la planificación quirúrgica en experimentos con primates no humanos. El beneficio de usar múltiples electrodos es proporcionar control de la estimulación en un área más grande.

Tanto los electrodos direccionales como los cables múltiples aumentan la dificultad de determinar los parámetros de estimulación de los electrodos. Sin embargo, el uso del enfoque descrito en este video permite una exploración más rápida y guiada del complejo espacio de parámetros para identificar configuraciones de estimulación terapéutica. El proceso de modelado específico del paciente, que describe los pasos desde la obtención de imágenes del paciente hasta los modelos interactivos que le mostramos hoy, ayudará a cerrar la brecha entre ingenieros y médicos.

El desarrollo de nuevos dispositivos DBS con más de cuatro contactos, incluida la inserción de múltiples electrodos, añade más complejidad a un problema ya de por sí difícil. La capacidad de visualizar rápidamente los efectos de diferentes diseños de electrodos en configuraciones de estimulación puede proporcionar información valiosa para comprender mejor cómo funcionan estos dispositivos en el cerebro.