Preparación de iones Aziridinium bicíclica estable y su apertura para la síntesis de Azaheterocycles
22 de agosto de 2018
Se generan iones aziridinium bicíclica como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, que fue utilizada para la preparación de piperidinas substituidos y azepanes través de regio y estereoespecífica anillo de expansión con diferentes nucleófilos. Este protocolo muy eficiente nos permitió preparar diversas azaheterocycles como productos naturales como la fagomina, análogo de la febrifugine y balanol.
Este método puede ayudar a responder preguntas clave en el campo de la química de iones aziridinio bicíclicos para la síntesis de varios azaheterociclos, incluidos los sistemas de anillos de bipiridina y azepina. La principal ventaja de esta técnica es que la síntesis de las bipiridinas kai-dal y el núcleo de azepina presentes en varios productos naturales se logra de una manera sencilla. Primero, agregue 100 miligramos de alcohol, 140 microlitros de trietilamina y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de 25 mililitros y dos cuellos secado al horno bajo atmósfera de nitrógeno.
Con una jeringa hermética, agregue 5 mililitros de diclorometano anhidro al matraz de reacción. Enfríe la mezcla de reacción a 0 grados centígrados con un baño de agua helada y revuelva la mezcla durante 5 minutos. A continuación, agregue 164 miligramos de anhídrido p-toluenosulfónico a la mezcla de reacción y revuelva durante otros 45 minutos.
Después de revolver durante 45 minutos, caliente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y revuelva durante 30 minutos. Controle el progreso de la reacción mediante cromatografía en capa fina utilizando hexanos y acetato de etilo como eluyente. Después del consumo completo del alcohol inicial, enfríe la mezcla de reacción con 5 mililitros de agua.
A continuación, extraiga la mezcla heterogénea tres veces con 15 mililitros de diclorometano. Seque la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro durante 10 minutos. Después de la filtración, concentre el filtrado en vacío utilizando un evaporador rotativo.
Purifique el producto crudo mediante cromatografía en columna flash utilizando un gradiente de hexanos y acetato de etilo para proporcionar el tosilato con un rendimiento del 96% como líquido viscoso. Ahora, transfiera 5 miligramos del tosilato en un tubo de RMN y agregue 300 microlitros de acetonitrilo deuterado. Deje reposar esta solución a temperatura ambiente durante 24 horas para lograr una conversión completa al azoniabiciclo.
Monitoree la conversión por RMN en diferentes puntos de tiempo. Agregue 160 miligramos del tosilato previamente preparado y una barra magnética para agitar en un matraz de fondo redondo de 25 mililitros secado al horno. Con una jeringa hermética, agregue 4 mililitros de acetonitrilo anhidro al matraz de reacción.
Agregue tres equivalentes de un nucleófilo adecuado a la mezcla de reacción y revuelva durante 8 a 15 horas. Una vez completada la reacción, enfríe la mezcla con 5 mililitros de agua. Luego extraiga tres veces con 15 mililitros de diclorometano.
Secar la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, concentre el filtrado en vacío utilizando un evaporador rotativo. Purifique el producto crudo mediante cromatografía en columna utilizando un gradiente de hexanos y acetato de etilo para obtener los productos expandidos en anillo puro.
Transfiera 100 miligramos de tosilato de aziridinilo y una barra de agitación magnética a un matraz de fondo redondo de 25 mililitros secado al horno equipado con un condensador de reflujo. Con una jeringa, agregue 4 mililitros de 1,4-dioxano al matraz de reacción. Agregue 0,4 mililitros de solución de hidróxido de sodio 2 molares a la mezcla de reacción y caliente hasta el reflujo durante 2 horas.
Una vez completada la reacción, enfríe la mezcla con 4 mililitros de agua. A continuación, extraiga la mezcla de reacción cuatro veces con 15 mililitros de diclorometano. Secar la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de la filtración, concentre el filtrado en vacío utilizando un evaporador rotativo. Purifique el producto crudo mediante cromatografía en columna utilizando un gradiente de hexanos y acetato de etilo para obtener el hidroxi-azepane puro con un rendimiento del 97%. Transfiera 220 miligramos de alcohol aziridinílico, 180 microlitros de trietilamina y una barra de agitación magnética a un matraz de fondo redondo de 25 mililitros y dos cuellos secado al horno bajo atmósfera de nitrógeno.
Con una jeringa hermética, agregue 4 mililitros de diclorometano anhidro al matraz de reacción. Enfríe la mezcla de reacción a 0 grados centígrados y revuelva durante 5 minutos. Después de esto, agregue 200 miligramos de anhídrido p-toluenosulfónico a la mezcla de reacción y revuelva durante otros 45 minutos.
Luego caliente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y revuelva durante 30 minutos. Controle el progreso de la reacción mediante cromatografía en capa fina utilizando hexanos y acetato de etilo como eluyente. Después del consumo completo del alcohol, enfríe la mezcla de reacción con 5 mililitros de agua.
Luego extraiga tres veces con 15 mililitros de diclorometano. Secar la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, concentre el filtrado en vacío utilizando un evaporador rotativo.
Ahora, transfiera el tosilato crudo y una barra magnética para agitar a un matraz de fondo redondo de 25 mililitros secado al horno. Con una jeringa hermética, agregue 4 mililitros de acetonitrilo anhidro al matraz de reacción. A continuación, agregue 125 miligramos de acetato de sodio a la mezcla de reacción y revuelva durante 12 horas.
Una vez completada la reacción, enfríe la mezcla con 5 mililitros de agua. Luego extraiga tres veces con 15 mililitros de diclorometano. Secar la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de la filtración, concentre el filtrado en vacío utilizando un evaporador rotativo. Finalmente, purifique el producto crudo por cromatografía en columna utilizando un gradiente de hexanos y acetato de etilo para obtener la properidina pura sustituida con un rendimiento del 83%. El espectro de RMN de protones de tosilato-2 a diferentes intervalos de tiempo muestra la conversión a azoniabiciclo.
Un cuarteto a 4,07 ppm en el espectro de RMN del producto expandido en anillo 5a corresponde al protón CH del grupo feniletilo. Se observó un cuarteto similar a 3,81 PPM para el producto 6a expandido en anillo. La expansión del anillo de aziridina de los nucleófilos de cianuro, tiocianuro y acetato proporcionó anillos de properidina, mientras que los nucleófilos de azidina, hidróxido y amina produjeron anillos de azepano.
La síntesis de azaazúcar d-fagomina natural y sus tres epímeros se logró mediante la expansión del anillo de aziridinil-alcohol-7, seguida de la eliminación de los grupos protectores para proporcionar el producto con un rendimiento del 94%. El alcohol protegido contra bencilo-10 se trató con p-toluenosulfónico, anhídrido y trietilamina, seguido de una apertura del anillo nucleofílico, lo que dio como resultado el cianometil-properidina-11 expandido en anillo con un rendimiento del 90% como isómero único. La expansión del anillo de alcohol-13 seguida de la reacción con azida de sodio produjo hidroxi-azapano-14 que se utilizó para el núcleo de azepane de Balanol mediante desprotección de bencilo en un solo recipiente y reducción de azida bajo hidrogenación catalítica.
Una vez dominada, esta técnica para la expansión del anillo de aziridina se puede realizar en seis a ocho horas si se realiza correctamente. Al intentar este procedimiento, es importante recordar usar anhídrido para-toluenosulfónico, porque es más sensible a la humedad. Siguiendo este procedimiento, se pueden utilizar otros métodos, como el uso de cloruro para-toluenosulfónico en lugar de anhídrido para-toluenosulfónico, con el fin de explorar la naturaleza ecológica del protocolo pro-gen.
Después de su desarrollo, esta técnica allanó el camino para que los investigadores en el campo de la química orgánica sintética exploraran el entorno del ion aziridinio en azaheterociclos y la síntesis de productos naturales. Después de ver este video, debería tener una buena comprensión de cómo usar la química de iones aziridinio bicíclicos para la síntesis de moléculas biológicamente relevantes que tienen un azaheterociclos que incluye una variedad de productos naturales. No olvide que trabajar con reactivos tóxicos como el cianuro de sodio utilizado en la síntesis como nucleófilo puede ser extremadamente peligroso, y siempre se deben tomar precauciones de seguridad extremas al realizar este procedimiento.
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Resumen
Este estudio presenta un método para generar iones aziridinio bicíclicos, que se utilizan en la síntesis de diversas aza-heterociclos. El protocolo demuestra una expansión regio- y estereoespecífica del anillo, lo que permite la preparación eficiente de piperidinas y azepanos sustituidos.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Química
- Síntesis Orgánica
- Productos Naturales
Antecedentes
- Los iones aziridinio bicíclicos son intermediarios importantes en la síntesis orgánica.
- Se pueden utilizar para crear estructuras moleculares complejas.
- Comprender su química puede conducir a avances en la síntesis de productos naturales.
- Este estudio se centra en un método específico para su generación y aplicación.
Objetivo del estudio
- Desarrollar un protocolo eficiente para la síntesis de iones aziridinio bicíclicos.
- Explorar la expansión regio- y estereoespecífica del anillo de estos iones.
- Preparar azaheterociclos diversos, incluyendo análogos de productos naturales.
Métodos Utilizados
- Generación de iones aziridinio bicíclicos a partir de derivados de aziridina.
- Uso de diversos nucleófilos para reacciones de expansión de anillo.
- Preparación de piperidinas y azepanos sustituidos.
- Aplicación del método para sintetizar análogos de productos naturales.
Resultados Principales
- Generación exitosa de iones aziridinio bicíclicos.
- Síntesis eficiente de piperidinas y azepanos sustituidos.
- Preparación de azaheterociclos diversos, incluidos análogos de productos naturales.
- Demuestra especificidad regio- y estereoespecífica en las reacciones.
Conclusiones
- El método desarrollado es una herramienta valiosa para la síntesis orgánica.
- Permite la síntesis directa de aza-heterociclos complejos.
- Este enfoque puede facilitar investigaciones adicionales en la síntesis de productos naturales.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
Este método permite la síntesis eficiente de andamiajes de piperidina y azepano, que son prevalentes en productos naturales bioactivos y fármacos. Al proporcionar una expansión regio- y estereoespecífica del anillo mediante iones aziridinio bicíclicos, apoya la validación de objetivos y la identificación de compuestos líderes en las primeras etapas del descubrimiento. El enfoque mejora la confianza predictiva en la síntesis de aza-heterociclos complejos relevantes para las líneas de descubrimiento de fármacos.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biotecnología Farmacéutica
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Valor científico: Permite la verificación de hipótesis terapéuticas mediante la construcción precisa de heterociclos que contienen nitrógeno.
- Valor operativo: Proporciona un método confiable para generar núcleos de piperidina y azepano presentes en compuestos bioactivos.
- Valor estratégico: Facilita la reducción de riesgos en las rutas sintéticas hacia análogos de productos naturales como la fagomina y el balanol.
Desarrollo de Pruebas y Cribado
- Valor científico: Produce azaheterociclos diversos y sustituidos para bibliotecas de cribado con estereoquímica definida.
- Valor operativo: Proporciona productos purificados con alto rendimiento, adecuados para ensayos bioquímicos posteriores.
- Valor estratégico: Permite la preparación a escala de compuestos con armazones diversos para la optimización de compuestos activos iniciales hacia líderes.
Investigación Traductiva y Preclínica
- Valor científico: Facilita la síntesis de análogos de productos naturales con relevancia en modelos preclínicos de enfermedades.
- Valor operativo: Asegura la reproducibilidad y pureza necesarias para el perfilado farmacológico.
- Valor estratégico: Apoya la continuidad traslacional desde la identificación de compuestos activos hasta la optimización de fármacos líderes.
Integración de la canalización y flujo de trabajo
El método se integra en los flujos de trabajo de descubrimiento temprano, permitiendo un acceso rápido a andamios de piperidina y azepano antes de la identificación del compuesto líder y la evaluación preclínica.
- Biología del Descubrimiento: Apoya la síntesis basada en hipótesis de heterociclos bioactivos para estudios de interacción con dianas.
- Selección: Genera compuestos puros y cuantificables para la ampliación de bibliotecas listas para ensayos.
- Análisis: Proporciona productos estructuralmente definidos para el análisis de relaciones estructura-actividad (SAR) y la elaboración de mapas de relaciones estructura-actividad.
- Investigación Traductiva: Se conecta con la validación preclínica mediante la síntesis de análogos como la fagomina y el balanol.
- Reutilización Empresarial: Ofrece una plataforma reutilizable para generar diversos heterociclos nitrogenados en múltiples proyectos.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Mejora la confianza predictiva en la construcción de aza-heterociclos complejos con control regio y estereoquímico.
- Valor operativo: Permite una síntesis de alto rendimiento y escalable con pasos mínimos de purificación.
- Valor estratégico: Mejora la eficiencia del capital al reducir el número de pasos necesarios para acceder a fármacoforos clave.
- Impacto en la cartera: Posibilita la priorización ajustada al riesgo de rutas sintéticas hacia fármacos derivados de productos naturales.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en síntesis orgánica y manejo de reactivos sensibles a la humedad, como el anhídrido p-toluenosulfónico.
- Necesita instrumentación de laboratorio estándar, incluyendo evaporador rotatorio, RMN y sistemas de cromatografía en columna.
- Exige condiciones estrictamente anhidras y atmósfera inerte para la formación reproducible del ion aziridinio.
- Involucra nucleófilos peligrosos, como el cianuro de sodio, lo que requiere protocolos especiales de seguridad.
- La adaptabilidad a diferentes sustratos puede requerir optimización en la elección del nucleófilo y el tiempo de reacción.
Preguntas frecuentes sobre biofármacos
Chapters in this video
0:04
Title
0:35
Synthesis of (6R)-1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo[4.1.0]Heptane Tosylate
2:49
General Procedure for the Expansion of 1-Azoniabicyclo[4.1.0]Heptane Tosylate
3:53
Synthesis of (S)-1-[(R)-1-Phenylethyl]azepan-3-ol
5:14
Synthesis of [(2R,3R,4R)-3,4-Bis(Benzyloxy)-1-(S)-1-Phenylethyl)Piperidin-2-Yl]Methyl Acetate
8:03
Results: Synthesis and Characterization of Bicyclic Aziridinium Ions and its Ring Expansion to Azaheterocycles
9:53
Conclusion
![Síntesis en fase sólida de oximas espirocícliclos [4,4]](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F58508.jpg%3Fv%3D2026-08-11T08%253A27%253A20.274Z&w=384&q=75)
