Un protocolo de dos etapas para funcionalización de Umpolung de cetonas vía Enolonium especies

La emulnación de enolatos de cetonas en virtud de la inversión de la actividad natural, permite el desarrollo de reacciones sin precedentes a los neocompuestos de carbono funcionalizados. La clave es la formación de especies de enolonio electrofílico como una especie discreta. Una de las principales ventajas de los métodos basados en especies electrofílicas de enolonio es que obvian la necesidad de métodos antiguos de múltiples pasos, permiten el uso de materiales de partida comerciales y son fáciles de usar.

Recientemente tuvimos la idea de este método cuando pudimos caracterizar las especies de enolonio electrofílico por primera vez. Durante el último año, hemos desarrollado una serie de nuevas reacciones basadas en el protocolo de dos pasos que se presenta aquí. Hoy, describiremos cómo las especies de enolonio producidas en el primer paso se pueden utilizar en el acoplamiento in situ con alil-silanos, compuestos aromáticos, cloruro, azida y azoles.

Tenga en cuenta que las implicaciones de esta técnica se extienden hacia otras reacciones, ya que el tipo de nucleófilo que se puede utilizar es mucho menos restringido que los métodos hipervalentes anteriores basados en yodo. La demostración del procedimiento estará a cargo de Shlomy Arava, un estudiante graduado de nuestro grupo. En un matraz seco de fondo redondo equipado con un tabique y una barra de agitación magnética, agregue 1,5 equivalentes del reactivo de Koser y enjuague el matraz con nitrógeno o argón.

Agregue diclorometano seco para dar una concentración formal de 0.234 milimolares por litro. Enfríe la suspensión resultante a menos 78 grados centígrados usando un baño de acetona de hielo seco. Luego, agregue 1.5 equivalentes de éterato de trifluoruro de boro puro lentamente.

Caliente la mezcla heterogénea a temperatura ambiente hasta que se convierta en una solución amarilla, lo que generalmente ocurre dentro de los cinco minutos. Después de esto, enfríe la solución a menos 78 grados centígrados. A la solución enfriada, agregue un equivalente de la solución de éter de trimetilsilil previamente preparada gota a gota durante dos a 10 minutos para obtener la especie de enolonio.

Este es el paso más crítico del protocolo. Si el éter de enolato TMS se agrega demasiado rápido, se forman productos de dimerización. Agregue dos equivalentes de una solución de trimetilsilano de alilo previamente preparada lentamente a la solución preparada de especies de enolonio a menos 78 grados Celsius con agitación.

Después de cinco minutos, retire el baño de enfriamiento y deje que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, agregue agua a la mezcla de reacción y transfiérala a un embudo separador. Luego, extraiga tres veces con diclorometano, utilizando de dos a tres veces el volumen de reacción para cada extracción.

A continuación, lave las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera utilizando el mismo volumen de salmuera que el volumen de reacción combinado. Después de transferir las capas orgánicas combinadas a un matraz, seque con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos. Después de esto, elimine el sulfato de sodio por filtración.

A continuación, retire el disolvente en un evaporador rotativo a presión reducida a 40 grados centígrados. Purifique el producto crudo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano y acetato de etilo como eluyente para proporcionar la alfa acetona alfa alilo pura correspondiente. Para la reacción del cloruro de bencildimetildecilamonio, agregue dos equivalentes de una solución de cloruro previamente preparada gota a gota a la solución preparada de especies de enoonio a menos 78 grados Celsius con agitación.

Después de cinco minutos, retire el baño de enfriamiento y deje que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente. Para la azedación, agregue 2.5 equivalentes de trimetilsilano azedo puro gota a gota a la solución preparada de especies de enolonio a menos 78 grados Celsius con agitación. Después de 15 minutos, caliente la mezcla de reacción a menos 55 grados centígrados y revuelva durante dos o tres horas hasta que la reacción se complete con TLC.

Para la reacción de azol, agregue de cuatro a cinco equivalentes de una solución de azol previamente preparada gota a gota a la solución preparada de especies de enolonio a menos 78 grados Celsius con agitación. Después de 15 minutos, caliente la mezcla de reacción a menos 55 grados centígrados y revuelva durante cuatro a ocho horas hasta que la reacción se complete con TLC. Para la arilación, agregue 1,6 equivalentes de una solución de sustrato aromático previamente preparada gota a gota a la solución de especies de enolonio preparadas a menos 78 grados Celsius con agitación.

Una vez completada la adición del sustrato aromático, aumente la temperatura de la mezcla a menos 55 grados centígrados y revuelva durante 20 minutos hasta que se complete la reacción con TLC. Una amplia gama de cetonas diferentes se puede utilizar con éxito en la reacción de funcionalización alfa para dar a los productos buenos rendimientos, como se observó para la azidación. El alcance de la reacción para introducir azoles en la posición alfa de las cetonas incluye la mayoría de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos comunes que contienen nitrógeno.

El ámbito del procedimiento de alilación incluye alilo-crotilo y prenil-trimetilsilano. El procedimiento de C-arilación funciona tanto para indoles como para derivados de benceno ricos en electrones utilizando solo 1,5 a 1,6 equivalentes del sustrato aromático. El tiofeno, el furano y los pirroles también son buenos sustratos, pero los productos se aíslan en rendimientos ligeramente más bajos y se requieren cinco equivalentes de sustrato aromático.

Una vez dominados, ambos pasos del protocolo se pueden realizar en menos de cinco horas para la mayoría de las reacciones y durante la noche para el acoplamiento de azoles. Al intentar este procedimiento, es importante recordar agregar el enolato TMS lentamente al hacer especies de enolorium para evitar la dimerización del enolato como reacción secundaria. No olvide que trabajar con azidas puede ser peligroso y siempre se deben tomar las precauciones adecuadas, como limitar la escala.

Siguiendo el procedimiento de alilación, se puede añadir el grupo prenyl para hacer un centro cuaternario, que es algo que no se puede hacer con otros métodos. El uso del procedimiento de arilación significa que no necesita preocuparse por el uso de un catalizador de metal de transición o un material de partida aromático halogenado. Basta con utilizar un sustrato aromático.

Después de ver este vídeo, esperamos que el enolate umpolung le resulte un concepto familiar y que se sienta tentado a desarrollar nuevas reacciones propias.