Síntesis en fase sólida de oximas espirocícliclos [4,4]
6 de febrero de 2019
Aquí presentamos un protocolo para demostrar un método eficiente para la síntesis de heterociclos espirocícliclos. El proceso de cinco pasos utiliza síntesis en fase sólida y regenerar estrategias de vinculador de Michael. Generalmente difícil de sintetizar, se presenta un método adaptable para la síntesis de moléculas de espirocícliclos otra manera inaccesibles a otros enfoques modernos.
Esta técnica sintética orgánica de fase sólida puede encontrar aplicaciones en la construcción de una biblioteca combinatoria, mientras que la síntesis de heteciclos espirocíclicos het, que se pueden probar para actividades contra el cáncer utilizando bioensayos. Aunque este método se puede utilizar para la síntesis de compuestos espirocíclicos, también se puede aplicar a otras moléculas pequeñas, como isoxazolinas e isoxazoles. Para comenzar la síntesis, añadir a un recipiente de reacción de fase sólida de 25 mililitros un gramo de resina REM, 20 mililitros de dimetilformamida, y 2,4 mililitros de furfurilamina.
Tapar el recipiente y agitarlo durante 24 horas en una coctelera a temperatura ambiente para cargar la resina con furfurilamina. A continuación, escurra la resina portadora de furfurylamina y agitar durante unos tres minutos en cinco mililitros de DMF para lavarla. Después de eso, lavar la resina cuatro veces, alternando entre cinco mililitros de diclorometano para hinchar la resina, y cinco mililitros de metanol para contraer la resina.
A continuación, seque bien la resina con aire comprimido, que suele tardar unos 30 minutos. A continuación, en una campana de humo bien ventilada, añadir 1,48 mililitros de trietilamina, 10 mililitros de tolueno anhidro, y 637 gramos de beta nitrostireno a la resina de cojinete de furfurylamina seca. Añadir un mililitro de cloruro de trimetilo a la mezcla de reacción.
Y deje el recipiente abierto hasta que la mezcla haya terminado de liberar gas clorhidrato. A continuación, tapar el recipiente y agitar la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente para formar el isoxazole intermedio. Después de eso, añadir cinco mililitros de metanol para apagar la reacción.
Agitar la mezcla durante tres minutos, y luego dejar que se empape durante dos minutos. A continuación, escurra la resina y lávela cuatro veces, alternando entre cinco mililitros de DCM y cinco mililitros de metanol. Seque bien la resina lavada con aire comprimido.
A continuación, añadir un mililitro de tetrahidrofurano anhidro a la resina seca. A continuación, añada 1,24 mililitros de una solución molar de tetra-butlammonio en el THF y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas para abrir el anillo de isoxazol. Después, colar la resina y lavarla con cinco mililitros de THF, seguido de cuatro lavados alternando entre cinco mililitros de DCM y cinco mililitros de metanol.
Seque bien la resina con aire comprimido. A continuación, añadir cinco mililitros de DMF a la resina, seguido de un mililitro de un monlooctano. Agitar la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente para formar la amina cuaternaria.
A continuación, escurra la resina y lávela con cinco mililitros de DMF. Lave la resina cuatro veces más, alternando entre DCM y metanol, y séquela con aire comprimido. A continuación, añadir tres mililitros de DCM a la resina seca, seguido de 1,5 mililitros de TEA.
Agitar la mezcla durante 24 horas para cortar el oxime espirocíclico del soporte del polímero. A continuación, recoja el producto crudo en un vial o matraz. Lave la resina cuatro veces, alternando entre DCM y metanol, y recoja los lavados en el vial del producto.
Retire los volátiles de la mezcla del producto en un evaporador rotatorio. A continuación, triturar el producto crudo con 5 mililitros de metanol hirviendo, y retirar cuidadosamente el líquido. Lavar la resina dos veces con cinco porciones de mililitro de DCM y secarla con aire comprimido para su reutilización en experimentos posteriores.
Los oximes espiroclicólicos con varios sustitutos fueron sintetizados con excelente estereoselectividad. El rendimiento global indica un rendimiento medio de 80 a 88% para cada paso sintético. El progreso de la reacción a través de la abertura del anillo de isoxazol puede ser monitoreado por espectroscopia IR.
Generalmente, los individuos nuevos en este método luchan con la selección del vinculador de soporte de polímero apropiado. Es esencial que el vinculador sea robusto para todas las condiciones de reacción durante la síntesis. Al intentar este procedimiento, recuerde lavar y secar la resina antes del siguiente paso de reacción.
Los reactivos sobrantes del paso anterior complicarán la síntesis general y afectarán el rendimiento y la pureza del producto espirocíclico.
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Resumen
Este artículo presenta una técnica de síntesis orgánica en fase sólida para la síntesis eficiente de heterociclos espirocíclicos. El método implica un proceso de cinco pasos que utiliza estrategias de enlazadores Michael regenerativos, lo que permite personalizarlo para diversas moléculas espirocíclicas.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Química Orgánica
- Métodos Sintéticos
- Aplicaciones Farmacéuticas
Antecedentes
- Los compuestos espirocíclicos generalmente son difíciles de sintetizar.
- Estos compuestos pueden evaluarse para actividades anticancerígenas.
- El método también puede aplicarse a otras moléculas pequeñas.
- La síntesis en fase sólida permite una generación eficiente de compuestos.
Objetivo del estudio
- Demostrar un método personalizable para la síntesis de heterociclos espirocíclicos.
- Proporcionar un protocolo que pueda utilizarse en la construcción de bibliotecas combinatorias.
- Explorar las aplicaciones potenciales de los compuestos sintetizados en bioensayos.
Métodos Utilizados
- Carga de resina REM con furfurilamina en un vaso de reacción en fase sólida.
- Agitación de la resina durante 24 horas a temperatura ambiente.
- Lavado de la resina con DMF y disolventes alternos.
- Uso de un proceso de síntesis en cinco pasos para compuestos espirocíclicos.
Resultados Principales
- El método sintetiza con éxito heterociclos espirocíclicos.
- Eficiencia demostrada en la generación de compuestos de acceso difícil.
- Aplicaciones potenciales en el desarrollo de fármacos anticancerígenos.
- Versatilidad para la síntesis de otras moléculas pequeñas como las isoxazolinas.
Conclusiones
- Este protocolo proporciona una herramienta valiosa para la síntesis orgánica.
- Abre nuevas vías para investigaciones futuras en química medicinal.
- La eficiencia del método podría mejorar los procesos de descubrimiento de fármacos.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
Este método de síntesis en fase sólida permite la construcción eficiente de heterociclos espirocíclicos, que son andamiajes valiosos en química medicinal debido a su rigidez estructural y actividad biológica potencial. El enfoque facilita la generación de bibliotecas combinatorias para la validación temprana de objetivos y campañas de cribado fenotípico. Al proporcionar una liberación del producto sin trazas y con alto rendimiento, así como la reutilización de la resina, reduce los plazos y costos de síntesis en los flujos de trabajo de optimización de compuestos activos a líderes.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biofármacos
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Valor científico: Permite la generación rápida de compuestos espirocíclicos estructuralmente diversos para investigar dianas biológicas y la modulación de vías.
- Valor operativo: Facilita la identificación de compuestos activos mediante la síntesis accesible de heterociclos complejos que podrían ser difíciles de producir mediante métodos en fase solución.
Desarrollo de ensayos y cribado
- Valor científico: Produce compuestos puros y cuantificables adecuados para ensayos bioquímicos y basados en células dirigidos a vías oncogénicas.
- Valor operativo: Facilita la estandarización de ensayos mediante la calidad constante de los compuestos y una purificación sencilla mediante filtración.
Investigación Translacional y Preclínica
- Valor científico: Permite la exploración de las relaciones estructura-actividad en sistemas espirocíclicos relevantes para el descubrimiento de fármacos anticancerígenos.
- Valor operativo: Facilita la progresión preclínica al proporcionar compuestos con estereoquímica definida y alta diastereoselectividad.
Integración de la tubería y flujo de trabajo
El método se integra en los flujos de trabajo de descubrimiento temprano, apoyando la identificación de compuestos activos mediante la síntesis de bibliotecas y permitiendo el avance hacia la evaluación preclínica a través de la producción confiable de compuestos.
- Biología del Descubrimiento: Apoya la comprobación de hipótesis mediante la generación de armazones espirocíclicos diversos para estudios de interacción con dianas.
- Cribado: Proporciona compuestos listos para ensayos con alta pureza y rendimiento, permitiendo perfiles de respuesta dosis-dependiente confiables.
- Análisis: Permite el monitoreo de reacciones mediante espectroscopía IR, proporcionando retroalimentación en tiempo real sobre el avance de la síntesis.
- Investigación Traducional: Produce compuestos con potencial anticancerígeno que pueden evaluarse en modelos relevantes para la enfermedad.
- Reutilización Empresarial: Cuenta con un sistema de enlazador Michael regenerable que permite múltiples ciclos de uso, mejorando la eficiencia de costos en diversos proyectos.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Permite el acceso a oximas espirocíclicas con definición estereoquímica mediante alta diastereoselectividad, mejorando la confianza en el blanco.
- Valor operativo: Ofrece altos rendimientos (80–88% por etapa), purificación sencilla basada en filtración y compatibilidad con disolventes para ejecución a escala.
- Valor estratégico: Reduce el riesgo de desechos al proporcionar acceso confiable a heterociclos complejos para la exploración de relaciones estructura-actividad (SAR).
- Impacto en la cartera: Apoya la priorización ajustada al riesgo mediante la generación rápida y reproducible de análogos.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en síntesis orgánica en fase sólida y química de enlazadores.
- Necesita recipientes de reacción estándar para fase sólida, agitadores y aire comprimido para el secado.
- Exige protocolos consistentes de lavado y secado entre etapas para prevenir la contaminación cruzada.
- Depende de la espectroscopía IR para el monitoreo de reacciones debido a las limitaciones del soporte sólido en el análisis por RMN.
- El rendimiento depende de la compatibilidad entre el polímero/enlazador y las condiciones de reacción multietapa que involucran bases, electrofílicos y fuentes de fluoruro.
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