Name: Flash NanoPrecipitation para la encapsulación de compuestos hidrofóbicos e hidrofílicos en nanopartículas poliméricas (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-01-07T14:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 12 s
Description: Aprende Flash NanoPrecipitation para encapsular compuestos hidrofóbicos e hidrofílicos en nanopartículas poliméricas. Este método escalable utiliza mezcladores CIJ y es fundamental para sistemas de liberación de fármacos.

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Este trabajo fue apoyado por fondos de Optimeos Ciencias de la vida, la National Science Foundation (CBET 1605816), el proyecto de ley, Fundación Gates (BMGF, OPP1150755) y el nacional ciencia Fundación graduados beca de investigación (DGE-1656466) a K.D.R.

Los autores no tienen nada que revelar.

La encapsulación de compuestos hidrofóbicos tales como vitamina E, como en el paso 1 del Protocolo, ha sido ampliamente descrito9,14,28. Relativamente monodispersa partículas se producen porque la escala de tiempo para mezclarse es más corta que la escala de tiempo para la agregación y crecimiento de las partículas. Específicamente, la solución de solvente/antisolvent mezclada rápidamente se convierte en homogénea, que permite nucleación ocurra uniformemente. Asamblea del copolímero en bloque a la superficie de la partícula entonces proporciona estabilización estérica que detiene el crecimiento de partículas5. Tiempo de mezcla en la cámara (turbulencia) es una función de los caudales de entrada al CIJ o el MIVM, hay una tasa de entrada, que ocurre después de la transición a la mezcla turbulenta, donde el tamaño de partícula es esencialmente constante13. Esto proporciona robustez adicional al proceso como algunos lote de a variación en el caudal de entrada (es decir, la jeringa depresión velocidad) puede ser tolerada sin impacto significativo en el tamaño final de NP como se ve en la figura 3. Velocidades de entrada lenta o irregular pueden resultar en partículas más grandes o más distribuciones polidispersas, como se ve en el ejemplo de fallo de encendido. FNP se ha extendido también para encapsular compuestos hidrófilos en nanopartículas por inversa NanoPrecipitation Flash. Estos invierten nanopartículas pueden luego utilizados para crear micropartículas o recubrir con PEG para crear nanopartículas agua dispersible25. Los principios subyacentes de la Asamblea siguen siendo los mismos, aunque la complejidad añadida de la reticulación es el núcleo de la partícula. Esto es necesario para la estabilización de la partícula en un ambiente acuoso. En general, una proporción de 1:1 carga comparada con el bloque polyacid es suficiente, aunque las interacciones iónicas pueden ser promovidas por el ajuste de pH mediante la adición de una base19. En este protocolo, se ha descrito sólo el primer paso del proceso para NPs de forma invertida.
Además de mezcla rápida, exitosa formulación de FNP o iFNP se limita a casos en donde varias condiciones pueden ser resueltos9,14. En primer lugar, todo flujo de insumos debe ser miscible. Mientras que las emulsiones se han utilizado para producir NPs, FNP requiere una fase de solución uniforme en el mezclador. En segundo lugar, el componente de la base debe ser casi insoluble en las condiciones del solvente en el mezclador (del CIJ, un mezcla 50/50 en volumen) impulsión rápida nucleación. De lo contrario, una porción significativa seguirá siendo unencapsulated o precipita después de la dilusión adicional con antisolvent. El MIVM permite mayor antisolvent contenido en la cámara de mezcla para limitaciones de solubilidad del material de núcleo de dirección. A menudo es útil generar curvas de sobresaturación de datos de solubilidad en función de la composición solvente para guiar el proceso de diseño9. La figura 6 muestra las curvas representativas de dos compuestos. Baja sobresaturación en los méritos de condiciones cámara mezcla en diferentes composiciones, normalmente utilizando el MIVM. Mayor sobresaturación favorece la nucleación de la componente de la base sobre el crecimiento de partículas sino un desajuste en el tiempo de montaje del material del núcleo y el estabilizador puede resultar en grandes agregados de la terapéutica. Addio y Prud'homme han examinado la aplicación de tales curvas de sobresaturación en detalle9. Finalmente, el BCP debe disolverse molecularmente en el flujo de solvente y la secuencia antisolvent debe ser selectiva para una cuadra. El BCP debe ser suficientemente anfifílicos para proporcionar ambos solvophobic motor del bloque derrumbado para anclar el estabilizador en la superficie de la partícula y para el bloque de solvated impartir estabilidad estérica de la partícula. Disolventes que no sean los descritos en el protocolo pueden utilizarse siempre y cuando cumplan estas restricciones.
Práctica con la operación de jeringa manual puede mejorar la tasa de éxito durante la proyección. Como se señaló anteriormente, la operación por encima de la transición a condiciones de mezcla turbulenta homogéneas significa que pequeñas variaciones en caudal son toleradas en el proceso28. Escala-hasta resultados de flujos de bomba-conducido, controlado por ordenador en incluso mayores aumentos en la consistencia debido a los caudales de entrada reproducible. En cualquier punto durante el procesamiento posterior de las partículas, inspección visual o análisis DLS pueden indicar la presencia de grandes agregados que puede ser debido a la inestabilidad de polvo o partículas incidental. Cuando sea necesario, se puede filtrar la corriente con un tamaño de poro del filtro apropiado. En la ausencia de agregados, hemos encontrado que menos de 5% masa es típicamente perdida cuando las nanopartículas recubiertas de PEG de filtración si el tamaño de filtro nominal es mayor que la distribución de tamaño de partícula. Filtrado de agregados, determinación experimental de la masa perdida durante el proceso es necesario. Cuantificación de la pérdida de masa puede efectuarse de dos maneras. La masa total de sólidos en un volumen dado se puede determinar por análisis termogravimétrico antes y después de la filtración para identificar la magnitud del cambio (ver apartado Información adicional 2). Por otra parte, las partículas pueden ser recuperados (por ejemplo, por liofilización) y disuelven en un solvente de buena. La concentración de material de la base entonces se puede medirse directamente por una técnica apropiada como espectrofotometría de ultravioleta-visible o cromatografía.
Para FNP, residual 10 vol % solvente orgánico (e.g., THF) debe eliminarse de la dispersión acuosa. Esto puede hacerse por destilación por evaporación14,29, diálisis30o de31,de filtración de flujo tangencial32. Consideraciones prácticas para cada paso del proceso se describen en las citas proporcionadas. Para diálisis, membranas típicas son kDa 3,5 o 6-8 kDa atajos, aunque hay más opciones. Este corte de peso molecular es suficiente para la eliminación de solventes cuando se dializaron durante 24 h con varios cambios de baño. El uso de la filtración de flujo tangencial implica un proceso de desarrollo debe tener cuidado para evitar inducir la agregación debido a la polarización de la concentración en la superficie de la membrana. Hemos encontrado que reduce la composición solvente orgánica debajo de un valor dependiente del sistema, generalmente 2-10 vol %, elimina la agregación en la superficie de la membrana. Después de un tratamiento, la concentración de nanopartículas se determina fácilmente por análisis termogravimétrico (ver apartado Información adicional 2). A menudo es conveniente transportar o almacenar las partículas en una forma muy estable. Dispersiones acuosas pueden simplemente ser congelados rápidamente a través de una mezcla de hielo seco/acetona y luego almacenadas a-80 ° C. Por otra parte, polvos secos se pueden obtener por liofilización33,34 o aerosol secado24. Con frecuencia, debe agregarse un crioprotector para reducir la agregación de nanopartículas durante la congelación o secado. Azúcares (sacarosa, trehalosa, etc.), poly(ethylene glycol) o ciclodextrinas pueden ser defendidos para eficacia en un rango de concentraciones mediante el control de tamaño por DLS35,36,37, 38. Problemas de NP estabilidad durante el proceso suelen relacionarse con la solubilidad o fase de separación en la base, dando por resultado la cambio hacia un estado de energía más bajo condiciones donde se aumenta la movilidad. Uso de materiales de la base Co, estabilizadores alternativos o composición de la solución externa modificada puede ayudar a mejorar la estabilidad14,16,17,39,40, 41.
Como se señaló anteriormente, el MIVM permite mayor antisolvent contenido en la cámara de mezcla cuando se requiere lograr alta sobresaturación. También puede permitir la segregación física de especies en más de dos cursos cuando limitaciones de reactividad o solubilidad lo exigen. Un ejemplo es la formación de nanopartículas de estabilizada por la proteína zein del clofazimine antibiótico24. La clofazimina hidrofóbico se introduce en una corriente de acetona; Zein se introduce en una corriente acuosa etanol 60%; caseína, que complejos con zein, es presentada con un flujo tampón acuoso, y la cuarta secuencia es amortiguación adicional para aumentar la proporción de agua en acetona y etanol. Dos flujos de solvente se requieren puesto que no son solubles en un solvente común clofazimina y zein. Este proceso no podría ser realizado en un mezclador CIJ dos jet. Esta formulación estabilizada de proteína también demuestra que la FNP no se limita a estabilizadores BCP. Las partículas Janus han sido producidas sin estabilizador42 y han demostrado una amplia gama de estabilizadores de bajo costo para aplicaciones orales24. En particular, copolímeros como hidroxipropil metilcelulosa pueden utilizarse en lugar de copolímeros de bloque24. Materiales de la base pueden hacerse más hidrofóbicos por un número de técnicas. Emparejamiento iónico hidrofóbico se ha aplicado para encapsular una gran variedad de compuestos que tienen solubilidad intermedia43,44,45. Han sido extremadamente hidrofóbicas prodrugs generado y luego encapsulado46. Los ácidos nucleicos han sido encapsulados a través de la formación de complejos con lípidos catiónicos47. Lo importante, estos estudios han demostrado que la FNP puede producir una gama de la química superficial de la partícula. Se han utilizado estabilizadores más, mezclados con una fracción del BCP que ha sido modificado con un ligando targeting en el extremo de la cadena. Esto permite un control preciso sobre el contenido del ligando en la superficie ya que la composición de la partícula refleja la secuencia de entrada composición23,48. Del mismo modo, es posible incorporar múltiples componentes de la base, incluyendo tintes y nanopartículas inorgánicas3,8.
NanoPrecipitation Flash es un enfoque escalable a nanopartículas poliméricas de una hidrofóbica o un núcleo hidrofílico. Si se cumplen los criterios enumerados anteriormente, generalmente más 95% del material del núcleo está encapsulado en alta fracción de masa de la partícula. Los tres ejemplos presentados aquí se llevaron a cabo a escala de banco, que requieren unos pocos miligramos de material y unos 0,5 mL en cada flujo de entrada. Esto permite para la detección rápida de las condiciones de partículas para la optimización de la formulación. Escala de formulaciones de plomo para tamaños de hornada más grandes es cuestión de ejecutar el proceso para más de largo, que fácilmente puede ser logrado mediante el uso de bombas de jeringa o controladores de flujo. Por el contrario, el escalado de nanoprecipitation además de a granel retos bien documentado para mantener suficiente micromixing en el punto de adición y representa el efecto de cambiar la geometría de buque49. Este es un gran obstáculo, ya que es crucial para la fabricación de partículas de forma constante para cumplir con los requisitos de FDA50. Técnicas de microfluídica pueden también producir nanopartículas uniformes, reproducibles, pero sólo permiten la producción en el rango de miligramos. Por ejemplo, Karnik et al informaron tasas de producción de 0.25 mg/min para una liberación del fármaco de estudio51. Otra escala-para arriba implica típicamente paralelización en capital alto costo12. Con FNP, es sencillo producir 1 gramo de nanopartículas a 600 mg/min con una bomba de jeringa y unos accesorios para la conexión a las entradas del mezclador. En consecuencia, FNP representa una herramienta de proyección de escala de laboratorio accesible así como un enfoque escalable a la producción de NP para trabajo traslacional.

Desde finales de 1990, ha habido un aumento constante del número de ensayos clínicos empleando nanomateriales1,2. El creciente interés refleja la promesa de los nanomateriales para mejorar la biodisponibilidad de fármacos hidrófobos y orientación preferencial dentro del cuerpo3. Nanopartículas poliméricas (denominadas nanopartículas o NPs aquí) representan una proporción creciente de esta clase de materiales2. NPs han recibido interés porque tienen propiedades altamente ajustables tales como tamaño, composición y funcionalización de superficies4. Cuando se aplica a la administración de fármacos poco solubles, NPs tienen con frecuencia una estructura core-shell donde la terapéutica se encapsula en el núcleo hidrofóbico y la cáscara consiste en un cepillo de polímero hidrofílico. Una manera simple de generar esta estructura emplea un copolímero del diblock anfifílicas (BCP) que consiste en un bloque hidrofóbico degradable, que forma parte de la base de la partícula, y bloque de un poly(ethylene glycol) hidrofílico (PEG), que forma el cepillo de polímeros y imparte estabilización estérica4,5.
Nanoprecipitation es una técnica común de la fabricación de nanopartículas poliméricas porque es simple y no energía intensiva6. En su forma más simple, nanoprecipitation implica además con una pipeta de componentes de la NP en un solvente orgánico como la acetona a un volumen de exceso de agua agitada. El cambio de solvente a una solución acuosa diluida da como resultado la precipitación del componente insoluble de la base. El estabilizador se monta sobre esta superficie creciente de la partícula, dirigido por la adsorción de la derrumbada hidrofóbico bloque7,8,9,10. Una distribución de tamaño de partícula uniforme se obtiene cuando el solvente y el agua mezclan rápidamente para formar una solución homogénea. Mezcla es más lento que la nucleación y Asamblea de los resultados de los componentes en un más grande, más población de partículas polidispersas. Aunque accesible para una prueba simple, el enfoque de lote agitada produce gran variabilidad debido a la inconsistencia de la mezcla y no es susceptible de ampliación6,11. Microfluídica ha surgido como otra vía para la producción de NP que puede funcionar continuamente. Este medio de producción ha sido recientemente revisado por Ding et al. 11 . Un enfoque común utiliza flujo laminar enfoque para reducir la escala de longitud solvente a valores sub-micron. Mezcla de la antisolvent ocurre por difusión, por lo que las dimensiones de pequeño flujo son cruciales para partículas uniformes11,12. Paralelización de múltiples cámaras de microfluidos para escala-para arriba es problemático para los volúmenes de producción grandes.
Las condiciones de mezcla rápidas que favorecen nanoprecipitation uniforme en microfluídica alternativamente se pueden producir en confinado, flujo turbulento. Flash NanoPrecipitation (FNP) emplea geometrías mezcla especiales para conseguir estas condiciones mayor caudal volumétrico que posible con la microfluídica. Corrientes de entrada entrar en una cámara de mezcla bajo condiciones turbulentas que conducen a la generación de vórtices, para que solvente/anti-solvent laminillas forman sobre la escala de la longitud de difusión11,13. Así, se logra una mezcla uniforme en una escala de tiempo más corta que la nucleación y crecimiento de la terapéutica. La geometría confinada de la mezcladora no permite que corriente pasando por alto de la región donde se produce la disipación de la energía turbulenta y todo el sistema experimenta el mismo proceso historia13. Nucleación se produce uniformemente en la cámara de mezcla y crecimiento de partícula procede hasta por la Asamblea de BCP sobre la superficie9,14. El flujo mixto que contenga partículas estables entonces puede diluirse con antisolvent adicional para suprimir Ostwald de maduración de las partículas15,16,17.
Un confinado inmiscuían mezclador del jet (CIJ) es el más simple diseño de mezclador para la FNP y permite la mezcla de dos corrientes de manera escalable y continua, como se muestra en la figura 1A13. Un mezclador de tipo vórtex de entrada múltiple (MIVM) fue desarrollado para permitir a hasta cuatro entradas de corriente diferentes logrando aún la micromixing rápida necesaria para la formación de la partícula uniforme, como se muestra en la figura 1B18. FNP permite proyección de formulación simple que puede ser traducido fácilmente a la producción a escala comercial. Tamaños de hornada más grandes debido a la naturaleza continua del proceso, no requieren de nuevos buques pero algo más de largo tiempos de ejecución, traducción simple permitiendo a la producción a escala de kilogramo en el mismo tren de equipo.
Compuestos hidrófilos como péptidos y proteínas ('biológicos') también pueden ser encapsulados en un proceso llamado inverso NanoPrecipitation Flash (iFNP). La técnica requiere un anfifílicas BCP donde una cuadra es hidrófoba y el otro es un polyacid19. El paso inicial consiste en una mezcla rápida de una corriente de dimetil sulfóxido (DMSO) que contiene el biológico y el BCP contra un solvente lipofílico como el diclorometano o cloroformo. Esto resulta en la formación de partículas estabilizadas con el cepillo de hidrofóbico bloque. Aquí, tal arquitectura se denominar un NP 'invertido'. El núcleo contiene la polyacid, que luego es ionizada reticulado con un catión multivalente. Esto estabiliza las partículas para su procesamiento en un ambiente acuoso en forma de micropartículas o nanopartículas recubiertas de PEG por técnicas que se han divulgado en la literatura19,20,21.
Este protocolo puede ser empleada para la producción a escala de laboratorio de nanopartículas poliméricas de core-shell encapsulando compuestos hidrofóbicos o hidrofílicos. Las subdivisiones del protocolo proporcionan instrucciones sobre el uso de ambas clases de mezclador - el CIJ y la MIVM. El lector debe ser capaz de adaptar el protocolo para componentes nuevos y reproducible generar nanopartículas de tamaño deseado usando el mezclador apropiado para las entradas de corriente. A continuación se presentan tres formulaciones de ejemplo mediante FNP y iFNP. Dos emplean el mezclador de la CIJ y uno requiere el MIVM15,22. La primera formulación muestra la encapsulación de un modelo hidrofóbico compuestos por FNP. La segunda formulación muestra la encapsulación de un modelo de hidrofílico compuesto por iFNP en un mezclador CIJ. La formulación final proporciona un ejemplo de encapsulación de proteínas por iFNP usando un MIVM. El protocolo para esta tercera formulación describe el uso de una pequeña escala, mano MIVM denominado 'μMIVM'. El diseño de mezclador es más pequeño para permitir la proyección de formulación simplificada, pero se entiende bien el comportamiento del escalado y el mezclador no es un dispositivo de microfluidos22. La sección final del protocolo incluye algunas notas en la escala de plomo formulaciones identificados en el cribado. Estas formulaciones están destinadas a proporcionar puntos de acceso para el proceso de aprendizaje y por tanto utilizar no degradables poli (estireno)-basado en polímeros. Estabilizadores alternativos se han descrito en la literatura, con un número de opciones comerciales biocompatibles disponibles14,23,24.

<table><tbody><tr><td>Mezclador de chorros de impacto confinados</td><td>NA</td><td>NA Consulte</td><td>la información complementaria para los planos de ingeniería. Revise el texto para la validación del nuevo mezclador</td></tr><tr><td>Luer fitting</td><td>Idex Health & Ciencia</td><td>P-604</td><td>Ensamble en la entrada del mezclador CIJ o MIVM con las roscas correspondientes</td></tr><tr><td>Conexión de enchufe</td><td>Idex Health & Ciencia</td><td>P-309</td><td>Ensamblar en los lados del mezclador CIJ (sellar el punto de acceso de la perforación)</td></tr><tr><td>Accesorio de salida - CIJ</td><td>Idex Health & Ciencia</td><td>P-205</td><td>Ensamblar con férula y tubo en la salida de la cámara CIJ</td></tr><tr><td>Casquillo de salida - CIJ</td><td>Idex Health & Science</td><td>P-200</td><td>Ensamblar con accesorio de salida (extremo grande al ras con tubo)</td></tr><tr><td>Tubo de salida - CIJ</td><td>Idex Health & Ciencia</td><td>1517</td><td>Utilice un cortador de tubos para los extremos limpios. Asegúrese de que no se produzcan tubos adicionales en la cámara de mezcla</td></tr><tr><td>Tetrahidrofurano (THF)</td><td>Fisher Scientific</td><td>T425-4</td><td>Utilice THF sin estabilizador para evitar los límites de solubilidad del BHT. Los peróxidos pueden interferir en algunas aplicaciones.</td></tr><tr><td>Jeringa de proyecto normativo (3 ml)</td><td>VWR</td><td>53548-017</td><td></td></tr><tr><td>Vitamina E (&alfa;-tocoferol)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>90669-50G-F</td><td>Almacenamiento</td></tr><tr><td>de poli(estireno-b-etilenglicol) en frío, PS1.6k-b-PEG5k</td><td>Fuente de polímero</td><td>P13141-SEO</td><td>Otros tamaños de bloque aceptables según la aplicación</td></tr><tr><td>poli(estireno)1.8k</td><td>Fuente de polímero</td><td>P2275-S</td><td>Ejemplo de material de núcleo hidrofóbico</td></tr><tr><td>Vial de centelleo</td><td>DWK Lifesciences</td><td>74504-20</td><td></td></tr><tr><td>Jeringas de plástico Luer-slip, 1ml (100 pk)</td><td>National</td><td>S7510-1</td><td></td></tr><tr><td>Maltodextrina DE 4-7</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>419672-100G</td><td></td></tr><tr><td>poli(ácido estireno-b-acrílico), PS5k-b-PAA4.8k</td><td>Fuente de polímero</td><td>P5917-SAA</td><td>Otros tamaños de bloque aceptables según la aplicación</td></tr><tr><td>Dimetilsulfóxido (DMSO)</td><td>Fisher Scientific</td><td>D159-4</td><td></td></tr><tr><td>Cloruro de calcio dihidirato</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>223506-25G</td><td>Higroscópico.</td></tr><tr><td>Metanol</td><td>Fisher Scientific</td><td>A452-4</td><td></td></tr><tr><td>Hidróxido de amonio</td><td>Fisher Scientific</td><td>AC423300250</td><td></td></tr><tr><td>Albúmina de clara de huevo de gallina (Ovoalbúmina, OVA)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>A5503-1G</td><td></td></tr><tr><td>Mezclador de vórtice de entrada múltiple</td><td>NA</td><td>NA Consulte</td><td>la información complementaria para los planos de ingeniería. Revisar el texto para la validación del nuevo mezclador</td></tr><tr><td>Conexión de salida - MIVM</td><td>Idex Health & Science</td><td>P-942</td><td>Combinación con férula</td></tr><tr><td>Tubo de salida - MIVM</td><td>NA</td><td></td><td>NA Fit to ferrule ID.</td></tr><tr><td>Junta tórica (MIVM)</td><td>C.E. Conover</td><td>MM1.5 35.50 V75</td><td>Pedido a granel - pieza consumible. Garantizar la compatibilidad con disolventes si se utiliza una fuente alternativa.</td></tr><tr><td>Soporte mezclador</td><td>NA</td><td>NA</td><td>Ver Markwalter & Prud'homme for design.17</td></tr></tbody></table>

flash nanoprecipitation para la encapsulación de compuestos hidrofóbicos e hidrofílicos en nanopartículas poliméricas

Flash NanoPrecipitation for the Encapsulation of Hydrophobic and Hydrophilic Compounds in Polymeric Nanoparticles

La formulación de un compuesto terapéutico en nanopartículas (NPs) puede impartir propiedades únicas. Para fármacos poco solubles en agua, formulaciones de NP pueden mejorar la biodisponibilidad y modificar la distribución de droga dentro del cuerpo. Medicamentos hidrofílicos como proteínas o péptidos, encapsulado dentro de NPs también puede proporcionar la protección de los mecanismos de separación natural. Hay algunas técnicas para la producción de NPs poliméricos que son escalables. Flash NanoPrecipitation (FNP) es un proceso que utiliza ingeniería geometrías mezcla para producir NPs con distribuciones de tamaño estrechas y armoniosas tamaños entre 30 y 400 nm. Este protocolo proporciona instrucciones acerca de la producción a escala de laboratorio de nanopartículas poliméricas core-shell de un tamaño de destino mediante FNP. El protocolo se puede implementar para encapsular compuestos hidrofílicos o hidrofóbicos con sólo pequeñas modificaciones. La técnica puede ser empleada fácilmente en el laboratorio a escala de miligramo a las formulaciones de la pantalla. Hits de plomo pueden directamente ampliarse a escala gramo y kilogramo. Como un proceso continuo, escala-para arriba implica ya la mezcla tiempo de proceso que se ejecute en lugar de traducción a los buques nuevos de proceso. NPs de FNP son altamente cargados con terapéutica, disponen de un cepillo denso de polímero estabilizador y una reproducibilidad de ± 6% de tamaño.

Selección de formulaciones de NP con FNP es rápido y requiere pequeñas cantidades de material (del orden de 1-10 mg). El protocolo FNP para encapsular compuestos hidrofóbicos tales como vitamina E (paso 1) resulta en una dispersión de NP estable, transparente o ligeramente opalescente. Dispersión ligera dinámica (DLS) proporciona un medio sólido para caracterizar el tamaño de partícula. Como se muestra en la figura 3, el proceso produce NPs con un baja polidispersidad de manera reproducible. El índice de polidispersidad típica (PDI) es inferior a 0.20, indicando un relativamente monodispersa población. El PDI se obtiene de la función de autocorrelación y a menudo es implementado en el software del instrumento. Es una relación de la segunda para el primer momento, donde generalmente se obtienen valores de 0.1 monodispersa partículas26. Para los cuatro vitamina E/PS-b-PEG formulación repeticiones registrados, el valor fue de 0.12 ± 0,02 y el diámetro promedio fue de 107 ± 7 nm. Un típico "fallar" debido a cualquier depresión irregular de las jeringas o velocidad más lenta de la depresión también se divulga en la figura 3. La polidispersidad fue afectada, pero el tamaño era un poco más grande (135 nm). Incluyendo en este ejemplo, las nuevas métricas de tamaño de partícula son 113 ± 14 nm. Un fallo de encendido resultados en periodos de tiempo donde la cámara contiene sólo un tipo de secuencia única. Es importante que la secuencia entera experimenta la misma historia proceso y volúmenes relativos de las corrientes acuosas y orgánicas dentro de la mezcladora. Sin un estabilizador, se produce una solución opaca con agregados visibles. La función de autocorrelación DLS para esta muestra es no monotónica y no decaiga suavemente, como se ve en el recuadro de la figura 3 .
Control de tamaño de partícula por FNP se demuestra en la figura 4, donde varían las cantidades relativas de material de la base – poly(styrene)1,8 k en este caso – y PS -b-PEG estabilizador dio lugar a tamaños de partículas que oscilan entre 49-152 nm. Estos tamaños de partícula se generaron con arroyos THF que contiene una concentración de masa total del núcleo y estabilizador de 20 mg/mL, donde el 25%, 50% o 75% de la masa fue el material de la base de poly(styrene). La polidispersidad de las nanopartículas ha sido siempre inferior a 0.15. Discusión extensa de los efectos de parámetro de tamaño de partícula producida por FNP puede encontrarse en la literatura10. La carga puede ajustarse manteniendo la constante de volumen de solvente y variando los volúmenes relativos de las soluciones stock base y estabilizador. Del mismo modo, la concentración en masa total puede variar mediante la preparación de soluciones madre en valores distintos de 10 mg/mL. Bajo ciertas condiciones, es posible observar una población de micela vacía por DLS27. Esto no tiene ningún efecto perjudicial aparte de ampliar la distribución de tamaño de partícula medido. Cuando los tamaños son similares, esto puede manifestar como un solo pico amplio en lugar de dos picos separados.
El mismo mezclador CIJ también puede utilizarse para encapsular compuestos hidrófilos por iFNP, como en el paso 2 del protocolo. Las partículas producidas en la formulación divulgada son alrededor de 65 nm con una baja polidispersidad de 0.08. La distribución puede verse en la figura 5A (líneas discontinuas). El efecto de la reticulación los residuos de ácido carboxílico de la PAA en la estabilidad de la partícula es demostrado por análisis DLS en un solvente fuerte como DMSO, como se muestra en la figura 5B. La función de autocorrelación para las partículas bien reticulado debe empezar cerca de un valor de 1 y bruscamente a 0 en un momento característico que se relaciona con el tamaño de partícula (línea sólida). Partículas que se hinchan extensivamente o disolverán no reticulado y muestran autocorrelación mínima señal (línea punteada). Para iFNP, ensayos fallidos manifiestan de manera similar como se describe arriba de FNP. Pueden observarse agregados visibles o se puede observar la forma de la función de autocorrelación de pobre DLS. El MIVM puede utilizarse para la FNP o iFNP cuando más de dos corrientes de entrada son necesarios debido a las limitaciones del sistema como la solubilidad o incompatibilidad química. Una versión en pequeña escala de la MIVM (μMIVM) con un stand mixer se muestra en la figura 2. Como con el CIJ, este mezclador puede utilizarse para encapsular compuestos hidrofóbicos o hidrofílicos22. En el paso 3, se describe un protocolo de encapsulación de una proteína hidrofílica, OVA, por iFNP. La distribución de tamaño de partículas se muestra en la figura 5A (línea sólida). El tamaño es de alrededor de 125 nm con una PDI de 0,16. Un protocolo general de funcionamiento de la bomba de jeringa en escalas más grandes se proporciona en el paso 4.
<img alt="Diagrama de mezcla solvente-antisolvente, configuración de enfriamiento, da como resultado una ilustración de nanopartículas." class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58757/58757fig1.jpg" data-altupdatedat="1754922859000" data-alt="Figure 1"> Figura 1: montaje del mezclador y flujo interno patrón esquemas. Mezclador de jets (CIJ) (A) los confinados que inciden con jeringas adjuntadas se coloca sobre el baño de Temple. En la foto no son una barra de agitación en el frasco de baño de Temple y una placa de agitación. La geometría de mezcla se representa en la vista ampliada que muestra las entradas de corriente de dos que inciden en el centro de la cámara. (B) una multi-entrada vórtex (μMIVM) se muestra con jeringas de vidrio y se coloca en el soporte por encima de un baño de Temple. La placa móvil y los topes mecánicos han sido recortados de la imagen. La vista ampliada muestra el compartimiento del vórtice y los canales de entrada esquemáticamente. (C) A representación esquemática de NPs de core-shell de FNP. Esferas rojas representan la terapéutica que, combinado con el bloque de polímero contraído azul, conforman el núcleo de la NP. El bloque de polímero amarillo forma la capa de pincel impartir estabilización estérica de los NPs. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58757/58757fig1large.jpg" target="_blank">haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<img alt="Diagrama de configuración del reómetro con componentes etiquetados para mezclar la geometría en las pruebas de materiales." class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58757/58757fig2.jpg" data-altupdatedat="1754922859000" data-alt="Figure 2"> Figura 2: μMIVM terminología y componentes para el montaje. Lo μMIVM requiere un soporte de mezclador para depresión uniforme de las cuatro jeringuillas. En este caso, las alturas de émbolo de la jeringa deben todos ser uniformes para asegurar una mezcla consistente. Como alternativa puede utilizarse con bombas de jeringa. El soporte de mezclador con marcados componentes se muestra a la izquierda de la figura. A la derecha es el mezclador desmontado con la junta tórica en el lugar en el disco mezcla de geometría. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58757/58757fig2large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<img alt="Gráfico de intensidad normalizada vs diámetro NP; recuadro de tiempo de correlación; resultados del análisis de partículas." class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58757/58757fig3.jpg" data-altupdatedat="1754922859000" data-alt="Figure 3"> Figura 3: Partícula tamaño de distribución de nanopartículas poliméricas que contiene una base de vitamina E y estabilizado por PS -b-PEG. Dispersión ligera dinámica (DLS) provee distribuciones de tamaño intensidad ponderada que indican la distribución de diámetro de NP. Curvas son el promedio de los análisis por triplicado para cada ensayo y han sido escalarlos disminuir para producir alturas de pico máximo idéntico. Las cuatro repeticiones (líneas sólidas) indican la alta reproducibilidad del método (desviación estándar = 7 nm). También es una falla representativa (línea discontinua), como la velocidad más lenta de la jeringa o depresión irregular de dos jeringas, que se traduce en mayor diámetro de la partícula. La desviación estándar del tamaño NP incluyendo la falla fue de 14 nm. (Recuadro) Sin el PS -b-estabilizador de PEG, se forman grandes agregados escala del micrón (o gotas, en el caso de un aceite como vitamina E). La función de autocorrelación DLS de un funcionamiento sin el estabilizador (línea punteada) se muestra junto con un representante de autocorrelación de una repetición de nanopartículas (línea sólida). La función de autocorrelación muestra un número de escalas de tiempo característico para la muestra control, lo que indica una población de polidispersas. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58757/58757fig3large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<img alt="Distribución del tamaño de las nanopartículas; gráfico; intensidad normalizada vs diámetro NP para porcentajes de núcleo." class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58757/58757fig4.jpg" data-altupdatedat="1754922859000" data-alt="Figure 4"> Figura 4: control de tamaño de partícula por FNP a través de diferentes ratios relativos de base material estabilizador. Las distribuciones de tamaño intensidad ponderada de tres formulaciones con un núcleo de poly(styrene) estabilizaron por PS -b-PEG son representados. La concentración de masa total en THF fue de 20 mg/mL y el antisolvent era agua. Las formulaciones fueron elaboradas en un mezclador CIJ. La fracción de la masa compuesta del material del núcleo se encuentra en la leyenda. Por ejemplo, la muestra del 25% de la base contenía 5 mg/mL poly(styrene) y 15 mg/mL PS -b-PEG. Los tamaños promedio de 25% (línea sólida), 50% (línea punteada) y 75% (línea de tablero mixto) cargamentos de base fueron 49 nm, 96 nm y 152 nm, respectivamente. Todos los valores de PDI fueron menos de 0.15. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58757/58757fig4large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<img alt="análisis de diámetro NP; gráfico (A), estudio de tiempo de correlación; gráfico (B), dispersión dinámica de la luz." class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58757/58757fig5.jpg" data-altupdatedat="1754922859000" data-alt="Figure 5"> Figura 5: caracterización de NPs invertidos en un CIJ mezclador o μMIVM. Curvas de (A) DLS son el promedio de los análisis por triplicado para cada formulación. La línea discontinua indica la distribución de tamaño de 3 partículas de MD de k hechas en el mezclador de la CIJ, mientras que la línea continua es la distribución de tamaño de partículas de OVA en el μMIVM. (B) la fuerza de reticulación puede evaluarse DLS utilizando DMSO como el diluyente. La función de autocorrelación DLS indica la fuerza de la reticulación a través del valor inicial de la autocorrelación y la observación de una transición limpia a un valor de cero. La línea discontinua representa la función de autocorrelación para una partícula con no crosslinker mostrando una débil señal inicial y un tiempo de gran decaimiento. La línea sólida representa la autocorrelación después de la adición de una fuerte crosslinker (en este caso, tetraethylenepentamine), que muestra una señal inicial fuerte y un calendario definido de decaimiento. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58757/58757fig5large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<img alt="Tabla de supersaturación frente a disolvente orgánico; péptido B, análisis de solubilidad de boscalid, datos científicos." class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58757/58757fig6.jpg" data-altupdatedat="1754922859000" data-alt="Figure 6"> Figura 6: sobresaturación, S, en función de los cocientes de mezcla relativa de solvente orgánico agua. (A) comparación de sobresaturación más alto alcanzable para el péptido de boscalid, pesticida y (■) (○) B, un péptido de siete residuos modelo. La corriente orgánica contiene boscalid en una concentración de 230 mg/mL y el péptido B 200 mg/ml, su concentración de saturación. Hay una sobresaturación máximo que depende de cada ingrediente farmacéutico activo (API) / solvente sistema. (B) al disminuir la concentración de boscalid en la corriente orgánica 20-fold, las condiciones en que se logran sobresaturación y nanoprecipitation ser limitadas. Esta figura es reimpreso con autorización de Elsevier9. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58757/58757fig6large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>

Flash NanoPrecipitation (FNP) es un enfoque escalable para producir nanopartículas poliméricas de core-shell. Se describen formulaciones de escala de laboratorio para la encapsulación de la terapéutica hidrofóbica o hidrofílica.

Flash NanoPrecipitation para la encapsulación de compuestos hidrofóbicos e hidrofílicos en nanopartículas poliméricas

The formulation of a therapeutic compound into nanoparticles (NPs) can impart unique properties. For poorly water-soluble drugs, NP formulations can ...

La nanoprecipitación flash, o técnicas FNP que se muestran aquí ofrecen una plataforma escalable y directa para encapsular compuestos hidrófobos o hidrófilos dentro de nanopartículas poliméricas. Para mayor claridad, la técnica utilizada para encapsular los productos biológicos se denomina nanoprecipitación de flash inversa, o IFNP. Los principios subyacentes no cambian, pero la estructura de nanopartículas resultante es diferente.Por lo general, los nuevos usuarios necesitan práctica para operar constantemente las jeringas de entrada cuando realizan manualmente pequeños lotes de nanopartículas. Los volúmenes más grandes se pueden producir con bombas de jeringa controladas por computadora. Nuestro protocolo también proporciona detalles sobre el postprocesamiento de soluciones de nanopartículas, que a menudo es crítico para la aplicación exitosa de una formulación.Antes de iniciar el proceso, compruebe los accesorios del mezclador CIJ y asegúrese de que el tubo de salida no esté engarzado. A continuación, llene dos jeringas Luer libres de goma de polipropileno de cinco mililitros con dos o tres mililitros de acetona u otro disolvente de limpieza. Fije las jeringas en los adaptadores de entrada y ajuste el conjunto sobre un contenedor de residuos.Presione firmemente los émbolos para enviar el disolvente a través de la cámara de mezcla en el transcurso de unos segundos. A continuación, retire las jeringas y seque la mezcla con una corriente de gas nitrógeno. A continuación, para comenzar a preparar el flujo de entrada de disolvente, pipetear 0,25 mililitros de una solución de 10 miligramos por mililitro de vitamina E, en tetrahidrofurano libre de estabilizador, en un tubo de microcentrífuga de 1,5 mililitros.A continuación, pipetear 0,25 mililitros de una solución de 10 miligramos por mililitro de un estabilizador de copolímero de bloque en THF en el mismo tubo. Vórtice la mezcla durante cinco a 10 segundos, y luego centrifugarlo a mil G durante cinco a 10 segundos para recuperar el líquido adheriendo a la tapa. Preparar un tubo centrífugo de 1,5 mililitros que contenga 0,525 mililitros de agua desionizada como anti-solvente.Luego, pipetear cuatro mililitros de agua desionizada en un vial de centelleo de 20 mililitros para hacer el baño de enfriamiento. Coloque una pequeña barra de agitación en el vial. Coloque el mezclador CIJ limpio sobre el baño de enfriamiento en un bastidor o bloque de tubo de ensayo en una placa de agitación.Comience a agitar el baño de enfriamiento a aproximadamente el 75% de la velocidad máxima posible. A continuación, coloque una aguja con punta contundente en una jeringa libre de goma de polipropileno de un mililitro y extraiga el anti-solvente. Expulse cuidadosamente las burbujas de aire de la jeringa y, a continuación, retire y deseche la aguja.Ajuste el émbolo para que el líquido llegue justo al final de la jeringa. A continuación, conecte la jeringa a una de las entradas CIJ. Dibuje la mezcla de disolvente en una segunda jeringa de la misma manera y adjúntela a la otra entrada.Para formar las nanopartículas, presione simultáneamente ambos émbolos con un movimiento uniforme suave en menos de 0,5 segundos. Es fundamental deprimir las jeringas de forma rápida, uniforme y sin problemas. No debe golpear de repente las jeringas, pero debe comenzar el movimiento ya en contacto con la parte superior de las jeringas.Después, ajuste el mezclador CIJ sobre el contenedor de residuos, sin quitar las jeringas para asegurarse de que el volumen de retención no drene en la dispersión. Retire la barra de agitación del vial de centelleo y colóquela. A continuación, retire y deseche las jeringas de disolvente y antisós solventes.Limpie el mezclador antes del siguiente ensayo de nanoprecipitación de flash. Para preparar una muestra para el análisis dinámico de dispersión de luz, pipetear 100 microlitros de la dispersión en una cubeta. Añadir 900 microlitros de disolvente de baño de enfriamiento, y mezclar bien por pipeteo antes de iniciar el análisis de la muestra.Para comenzar a ensamblar el micro MIVM, coloque la junta tórica en el disco de geometría de mezcla. Alinee los orificios del disco de mezcla con las clavijas del disco superior y únalos, teniendo cuidado de no desplazar la junta tórica. Afloje el accesorio de tubo de salida en el receptor inferior y, a continuación, atornille los discos conectados en el receptor.Coloque una llave inglesa en las clavijas del disco superior y apriete el conjunto. Apriete el accesorio de la tubería de salida para que se siente firmemente contra la cara inferior del disco de geometría de mezcla. Asegúrese de que los accesorios de la jeringa del disco superior estén ajustados.Levante la placa móvil en el soporte de la mezcladora para mantenerla fuera del camino, luego coloque la mezcladora montada en el soporte, con el tubo de salida roscado a través de la placa de soporte. A continuación, coloque un tubo centrífugo de 15 mililitros que contenga 5,25 mililitros de cloroformo como baño de enfriamiento debajo del tubo de salida. A continuación, dibujar 0,75 mililitros de solución A, que es una solución de cinco miligramos por mililitro de ovalbumina en dimetil sulfóxido en 10% agua en volumen, en una jeringa de bloqueo Luer hermética de un mililitro de gas con una aguja con punta contundente.Expulse cuidadosamente las burbujas de aire, retire la aguja y retire la solución hasta el final del accesorio Luer. Conecte la jeringa a una entrada de mezclador. Repita este proceso con 0,75 mililitros cada uno de la solución B, que es de seis miligramos por mililitro de estabilizador de copolímero de bloque en DMSO, y la solución C, que es THF.Conecte las jeringas a las entradas del mezclador en el sentido de las agujas del reloj, en orden alfabético. Prepare una jeringa hermética de gas de 2,5 mililitros que contenga 1,85 mililitros de solución D, que es cloroformo, y conéctela a la cuarta entrada. Confirme que no hay ninguna diferencia significativa en las alturas de la jeringa.A continuación, agarre cuidadosamente la carcasa del rodamiento a cada lado de la placa móvil y baje lentamente la placa hasta que apenas esté descansando uniformemente encima de las jeringas. Para generar las nanopartículas, presione la placa de forma constante y suave en aproximadamente 0,5 a un segundo. A continuación, retire y tape el tubo de baño.Desmonte y limpie el mezclador cuando haya terminado. Para trabajar con volúmenes más grandes, cargue las soluciones en jeringas herméticas a gas y conecte tubos de politetrafluoroetileno con accesorios Luer a las jeringas. Prime las soluciones a los extremos de la tubería.Sujete las jeringas en las bombas de jeringa y conecte el tubo a las entradas de la mezcladora adecuadas. Coloque un pequeño vial de residuos debajo del tubo de salida para recoger el volumen de arranque. Prepare el baño y manténgalo cerca.Simultáneamente, encienda las bombas y deje que unos cinco mililitros de efluentes fluyan en el vial de residuos. A continuación, comience a recoger las nanopartículas en el baño de enfriamiento como de costumbre. Si lo desea, se puede utilizar una placa de agitación para mezclar el baño de enfriamiento.Cuatro réplicas de FNP de nanopartículas poliméricas con un núcleo hidrófobo, preparado en el mezclador CIJ, mostraron alta replicabilidad, y eran relativamente monodispersas, con un diámetro promedio de 107 nanómetros. Un error de disparo representativo por depresión lenta o desigual de la jeringa, produjo partículas ligeramente más grandes, mientras que la polidispersidad no se vio afectada en este ejemplo, los errores de encendido pueden dar lugar a distribuciones más polidispersas. La función de auto-correlación DLS se descomió suavemente para una muestra de nanopartícula polimérica representativa.Esta descomposición suave no se observó cuando se intentó la formulación sin el estabilizador de copolímero de bloque, que produjo gotas de aceite a escala de micras en su lugar. La cantidad relativa de material central para estabilizar controlaba el tamaño de partícula, como se muestra aquí, en nanopartículas con un núcleo de poliestireno. La PDI estaba por debajo de 0,15 en cada formulación.Nanopartículas con núcleos hidrófilos donde son producidas por IFNP. Las partículas con un núcleo de maltodextrina, preparadas en el mezclador CIJ, tenían unos 65 nanómetros de diámetro y tenían una PDI de 0,08. Las partículas con un núcleo de ovalbumina preparado en el micro MIVM tenían unos 125 nanómetros de diámetro, y tenían una PDI de 0,16.FNP e IFNP son herramientas poderosas para procesar moléculas y nanopartículas. Antes de realizar cualquiera de las dos técnicas, asegúrese de tener en cuenta las solubilidades de cada componente en todos los disolventes, o mezclas de disolventes, para asegurar una alta super saturación durante la mezcla. La técnica básica es sencilla, pero dominar los pasos de depresión de la jeringa requiere cierta práctica.Si tiene problemas con esto, considere el uso de una configuración de bomba de jeringa como la que se muestra en este video para mejorar la consistencia. Para moléculas hidrófilas cargadas, o moléculas con solubilidad intermedia, FNP puede combinarse con el emparejamiento de iones hidrófobos para permitir una encapsulación eficiente. FNP también se puede utilizar para encapsular múltiples compuestos en el mismo núcleo de nanopartículas.Consulte el texto y otros recursos bibliográficos para aprender a eliminar mejor los disolventes orgánicos de las dispersiones de nanopartículas en la aplicación deseada. También hay una gama de técnicas para estabilizar nanopartículas durante el almacenamiento.

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