Name: Técnicas de construcción de andamios Bispirocyclic de droga-, como a través de la actividad del Organocatalytic de γ-lactonas α-Imino y Alkylidene pirazolonas (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 17 s
Description: Aprende la síntesis asimétrica de compuestos bispirocíclicos mediante cicloadición 1,3-dipolar organocatalítica. Este método eficiente produce andamios con dos centros quirales para aplicaciones en química medicinal.

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Los autores agradeceria mucho el apoyo financiero de la Fundación Nacional de Ciencias naturales de China (no. 21708051 a XC).

PRECAUCIÓN: Consulte todas las hojas de datos de seguridad del material (MSDS) antes de su uso. Productos químicos y solventes utilizados fueron de grado reactivo y fueron utilizados sin una posterior purificación. Todas las reacciones que impliquen reactivos sensibles a la humedad, aire o intermedios se realizaron bajo una atmósfera de argón.
1. preparación de α-Arylidiene Pyrazolinone especies
<ol><li>
Preparación de la pirazolonas
	<ol>
<li>Añadir 40 mL de ácido acético glacial a un matraz de fondo redondo de 250 mL de una probeta graduada a temperatura ambiente. Agitar la solución mientras que la adición de hidracina (equivalente a 1, 1,58 mol/L) y acetoacetato de metilo (equivalente a 1, 1,58 mol/L). Equipar al matraz un refrigerante de reflujo. Nota: Esta concentración se usa ya que una concentración más baja conduce a una tasa más lenta de la reacción.</li>
		<li>Calentar el matraz de reacción a 120 ° C en baño de aceite removiendo durante 3 horas. Después de enfriar el matraz de reacción a temperatura ambiente, quitar la agitación magnética bar, utilizar un stir bar retriever. Concentrar la mezcla de reacción, utilizando un evaporador rotatorio a 60 ° C. Evite derramar la mezcla de reacción debido a la presión negativa.</li>
		<li>Añadir 20 mL de agua desionizada al matraz de reacción y transferir la solución a un matraz de filtración. Extraer la capa acuosa 3 x con acetato de etilo (30 mL). Combinar las capas orgánicas en el matraz y lavar x 2 con salmuera (50 mL).</li>
		<li>Secar las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro para 1 h y, a continuación, quitar el sulfato de sodio por filtración de gravedad.</li>
		<li>Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 35 ° C.</li>
		<li>Después de quitar el solvente, se aplican las especies pirazolona al realizar sección 4.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
Preparación de la Α-Arylidiene Pyrazolinones
	<ol>
<li>Añadir una barra de agitación magnética, pirazolona (equivalente a 1, 0,49 mol/L), benzaldehído (equivalente a 1, 0,49 mol/L) y óxido de magnesio (0,5 g, 0.6 equivalente) en un matraz de fondo redondo de secado al horno 100 mL bajo atmósfera de N2 .</li>
		<li>Añadir acetonitrilo anhidro (40 mL) al matraz de reacción, utilizando una jeringa hermética y entonces, equipa el matraz un refrigerante de reflujo. Calentar el matraz de reacción a 120 ° C en baño de aceite removiendo durante 12 h.</li>
		<li>Supervisar el progreso de la reacción por cromatografía en capa fina (TLC), utilizando acetato de etílico: éter de petróleo (2:1 [v/v], retención factor Rf = 0,86) como un eluyente.</li>
		<li>Después de la consumición total de pirazolona, enfriar el matraz de reacción a temperatura ambiente. Filtro del óxido de magnesio a través de un enchufe de Celite.</li>
		<li>Retire el exceso acetonitrilo usando un evaporador rotatorio a presión reducida y a 35 ° C. Purificar los residuos por cromatografía en columna sobre gel de sílice liberador con acetato de etílico: éter de petróleo (10:1 a 8:1 [v/v]) para proporcionar el producto crudo.</li>
		<li>Añadir el producto crudo en un erlenmeyer equipado con una barra de agitación magnética de 100 mL y añada un volumen mínimo de etanol al 95%. Coloque el matraz sobre una placa y llevar a un hervor suave hasta que el sólido entero se disuelve solo. Tome el frasco de la placa y enfriar lentamente sin ninguna agitación. Nota: Cuando la mezcla se enfría a temperatura ambiente, el correspondiente pyrazolinone de α-arylidiene se forma como cristales puros.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. síntesis de especies de γ-lactonas α-imino
<ol><li>Añadir α-amino-γ-butirolactona bromhidrato (equivalente a 1, 0.41 mol/L), sulfato de magnesio (equivalente a 1, 0.41 mol/L), trietilamina (equivalente a 1, 0.41 mol/L) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de secado al horno 100 mL bajo atmósfera de N2 .</li>
	<li>Añadir 36 mL de diclorometano anhidro al matraz de reacción, utilizando una jeringa hermética. Revuelva la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Añadir el tiofeno-2-carbaldehyde correspondiente (equivalente a 1.1, 0.45 mol/L) a la solución y agitar durante 12 h otro.</li>
	<li>Supervisar el progreso de la reacción por TLC, utilizando acetato de etílico: éter de petróleo (4:1 [v/v]) como un eluyente hasta el consumo total de las especies de lactona ha ocurrido y luego, filtro de la mezcla de reacción, utilizando un papel de filtro con un tamaño de poro de 30−50 μm.</li>
	<li>Añadir 5 mL de agua desionizada a la mezcla resultante y separar la capa orgánica de la fase acuosa. Extraer la fase acuosa 2 x con diclorometano (30 mL). Combinar las capas orgánicas en el matraz y lavar x 2 con salmuera (50 mL).</li>
	<li>Secar las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro durante 1 hora y luego, quitar el sulfato de sodio por filtración de gravedad. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 35 ° C.</li>
	<li>Después de quitar el solvente, se aplica la especie de γ-lactonas α-Imino al realizar sección 4.</li>
</ol>3. síntesis del catalizador bifuncional squaramide C519
Nota: Para la síntesis de organocatalizadores 5C, ver figura 2.
<ol><li>
Preparación de 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (compuesto 1)
	<ol>
<li>Agregar una barra de agitación magnética, 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (equivalente a 1, 0,63 mol/L), anilina de 3, 5-bis (trifluorometil) (equivalente a 1.1, 0.69 mol/L) y 20 mL de metanol en un matraz de fondo redondo de secado al horno 100 mL bajo atmósfera de N2 .</li>
		<li>Revolver la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. La formación de un precipitado amarillo es una indicación que la reacción tiene lugar.</li>
		<li>Filtro de la solución de reacción a través de un embudo había provisto de papel filtro y lavar el producto sólido x 3 con metanol (15 mL). Secar el sólido amarillo en vacío durante la noche para producir los productos finales como sólido amarillo.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
Síntesis del catalizador C5
	<ol>
<li>Añadir 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (compuesto equivalente 1; 1, 0,2 mol/L) y (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (compuesto equivalente 2; 1, 0,2 mol/L) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de 25 mL bajo atmósfera de N2 .</li>
		<li>Añadir diclorometano anhidro (5 mL), usando una jeringa hermética. Revolver la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h.</li>
		<li>Supervisar el progreso de la reacción por el TLC, usando dichloromethane:methanol (10:1 [v/v], Rf = 0.49) como un eluyente. Una vez finalizada la reacción, concentrar la mezcla de reacción, utilizando un evaporador rotatorio a 40 ° C.</li>
		<li>Purificar los residuos por cromatografía en columna sobre gel de sílice liberador con dichloromethane:methanol (20:1 [v/v]) para proporcionar el producto deseado.</li>
	</ol>
</li>
</ol>4. asimétrica síntesis de compuestos bispirocyclic
<ol><li>Un matraz de reacción de fondo redondo de 50 mL que contiene una barra de agitación magnética en seco. Sacar la cubeta del horno y enfriar a temperatura ambiente soplando en él con gas inerte antes de su uso.</li>
	<li>Añadir pyrazolinone de α-arylidiene (1 mmol, equivalente a 1, 0,1 mol/L) y γ-lactonas α-imino (1,2 mmol, equivalente a 1,2, 0,12 mol/L) en el matraz de fondo redondo de 50 mL bajo atmósfera de N2 .</li>
	<li>Añadir éter etílico anhidro (10 mL) al matraz de reacción, utilizando una jeringa hermética. Luego, añadir el organocatalyst correspondiente (equivalente a 0.1, 0.01 mol/L) a la solución y agitar la mezcla de reacción a 40 ° C.</li>
	<li>Supervisar el progreso de la reacción por el TLC, utilizando acetato de etílico: éter de petróleo (4:1 [v/v], Rf = 0.51) como un eluyente. Nota: Los puntos de la partida materiales y productos fueron visualizados mediante una lámpara portátil de nm UV 254.</li>
	<li>Después de la reacción, concentrar la mezcla de reacción, utilizando un evaporador rotatorio a 40 ° C.</li>
	<li>Purificar los residuos por cromatografía en columna sobre gel de sílice liberador con acetato de etílico: éter de petróleo (4:1 [v/v]) para proporcionar el producto final.</li>
	<li>Caracterizar el producto final de 1H y 13C NMR espectros, utilizando un espectrómetro de RMN 400 MHz. Determinar los valores de ee del producto, utilizando una columna quiral.</li>
</ol>

<ol><li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li>
<li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis%2C+isolation%2C+characterization%2C+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes%3A+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li>
<li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox%2Firidium%28I%29-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha%2Calpha%27-bis%282-hydroxyarylidene%29+ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li>
<li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton%2C+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase%2C+from+Penicillium+verruculosum+F375%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry+Letters%22%5BJournal%5D)">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li>
<li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae%5BTitle%5D)+AND+%22Natural+Product+Reports%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li>
<li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li>
<li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+%28R%2CR%29-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li>
<li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li>
<li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization%3A+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li>
<li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+%5B3+%2B+2%5D+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha%2Cbeta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro%5Bpyrrolidine-oxindoles%5D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li>
<li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1%2C3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li>
<li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((X%3DY%E2%80%93ZH+compounds+as+potential+1%2C3-dipoles.+Part+64%3A+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag%28I%29+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li>
<li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stereoselective+construction+of+spiro%28butyrolactonepyrrolidines%29+by+highly+efficient+copper%28I%29%2FTF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemistry%22%5BJournal%5D)">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li>
<li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro%5Bgamma-butyrolactone-pyrrolidin-3%2C3%27-oxindole%5D+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li>
<li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+%5B3%2B3%5D+Annulation+Reaction+of+Enals%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li>
<li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+%5B3+%2B+3%5D+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis%3A+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li>
<li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li>
<li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro%5B%CE%B3-butyrolactone-pyrrolidin-4%2C4%27-pyrazolone%5D+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li>
<li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li>
</ol>

Los autores no tienen nada que revelar.

La exitosa preparación de esqueletos bispiro [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-pirazolona] depende de varios factores.
El paso clave de este proceso de cicloadición asimétrico de un solo paso es la activación synergistical de la α-arylidiene pyrazolinone 1a y cíclicos imino éster 2a por el catalizador bifuncional squaramide. Se logra por la formación de múltiples enlaces de hidrógeno intermoleculares entre dos sustratos de la reacción y catalizador como un don...

Compuestos de espirocícliclos quirales encontraron en productos naturales, ligandos quirales y complejos organometálicos han surgido como objetivos sintéticos atractivos debido a su complejidad estructural y actividad biológica1,2, 3. En concreto, andamios bispirocyclic, ofrecidos por tres anillos con dos spirocenters rígidos, son subunidades estructurales en muchos productos naturales con actividades biológicas importantes4,5. Por lo tanto, la construcción de compuestos con estereocontrolada, bispirocyclic ópticamente puros esqueletos ha atraído gran atención en las últimas décadas. Un gran número de compuestos de espirocícliclos y sus derivados han sido sintetizados con éxito a través de enfoques organometálicos y organocatalíticas enfoques, por ejemplo, actividad asimétrica como actividad 1, 3-dipolar y Diels-Alder las reacciones6,7,8. Sin embargo, estas moléculas son sobre todo las estructuras de monospirocyclic, mientras que bispirocyclic estructuras son menos reportado y se limita a la construcción de bispirocycles base de indol.
Para obtener más compuestos estructuralmente diversos bispirocyclic, la versatilidad de cicloadición sintones para la construcción asimétrica de centros de espirocícliclos ha sido explorado9,10,11. Especialmente con organocatalizadores bifuncionales squaramide, azometina ylide12,13,14, tales como α-imino γ-lactonas y dipolarophiles, como alkylidene pirazolonas15,16 ,17, son capaces de someterse a una cicloadición 1, 3-dipolar simple para construir esqueletos de bispirocyclic con múltiples estereocentros, haciéndolos los sintones spirocyclization perfecta (figura 1). Después de la optimización de la estructura de organocatalyst y disolvente de la reacción, este proceso de cicloadición brinda eficientemente el producto deseado con altos rendimientos y excelente enantio y diastereoselectividad. Por otra parte, esta reacción presenta una tolerancia relativamente alta estructural en una amplia gama de sintones cicloadición con diversos grupos funcionales18. Este nuevo método ofrece un acceso eficiente a una variedad de altamente funcionalizados droga-como compuestos con dos spirocenters cuaternarios a través de un simple organocatalytic cycloaddition, brillantes luces sobre su aplicación en la estructural orientada a la diversidad síntesis de esta interesante clase de compuestos.

<table><tbody><tr><td>Acetonitrilo, anhidro, 99,9%</td><td>Innochem (China)</td><td>A0080</td><td></td></tr><tr><td>&alpha;-amino-&gamma;-bromuro de butirlactona, 98%</td><td>Alfa Aesar</td><td>B23148</td><td></td></tr><tr><td>3,5-bis(trifluorometil)anilina, 98+%</td><td>Adamas</td><td>48611B</td><td></td></tr><tr><td>Diclorometano, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G81014H</tr><tr><td>3,4-dimetoxiciclobut-3-eno-1,2-diona, 98+%</td><td>Leyan (China)</td><td>1062550</td><td></td></tr><tr><td>Etanol, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G73537B</tr><tr><td>Acetato de etilo, 99.5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G23272L</tr><tr><td>Éter etílico, anhidro, 99.5%</td><td>Greagent</td><td>G69159B</td><td></td></tr><tr><td>3-oxobutanoato de etilo, 98%</td><td>TCI</td><td>A0649</td><td></td></tr><tr><td>4-fluorobenzaaldehído, 98%</td><td>Innochem (China)</td><td>A24295</td><td></td></tr><tr><td>&nbsp; Ácido acético glacial, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G73562B</tr><tr><td>Óxido de magnesio, 99+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>44733</td><td></td></tr><tr><td>Sulfato de magnesio, 98%</td><td>Greagent</td><td>G80872C</td><td></td></tr><tr><td>Metanol, 99,5%</td><td>Greagent</td><td>G75851A</td><td></td></tr><tr><td>Éter de petróleo</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G84208D</tr><tr><td>Fenilhidracina, 98%</td><td>Innochem (China)</td><td>A57671</td><td></td></tr><tr><td>(S)-(6-metoxiquinolina-4-il)((1S,2R,4S,5R)-5-vinilquinuclidina-2-il)metanamina</td><td>Grupo DAICEL</td><td>111240</td><td></td></tr><tr><td>Sulfato de sodio, anhidro,99%</td><td>Greagent</td><td>G82667A</td><td></td></tr><tr><td>Tiofeno-2-carbaldehído, 98%</td><td>J & K scientific (China)</td><td>124605</td><td></td></tr><tr><td>Trietilamina, 99%</td><td>J & k scientific (China)</td><td>432915</td><td></td></tr></tbody></table>

técnicas de construcción de andamios bispirocyclic de droga-, como a través de la actividad del organocatalytic de γ-lactonas α-imino y alkylidene pirazolonas

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic andamios son una de las subunidades estructurales importantes en muchos productos naturales que presentan actividades biológicas diversas y atractivas. Recientemente, hemos desarrollado una estrategia organocatalítica eficiente, que ofrece acceso fácil a una variedad de esqueletos bispiro enantioméricamente enriquecido [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-pirazolona]. En este trabajo, demostramos un protocolo detallado para la síntesis asimétrica de compuestos de la droga-como bispirocyclic con dos espirocícliclos centros de carbono mediante una reacción de cicloadición 1, 3-dipolar de organocatyltic. Spirocyclization sintones imino α γ-lactonas y alkylidene pirazolonas están preparados en primer lugar, que luego se someten a una reacción de cicloadición en presencia de un organocatalyst squaramide bifuncional para pagar el bispirocycles deseado en altos rendimientos y excelente stereoselectivities. Quiral cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se lleva a cabo para determinar la pureza enantiomérica de los productos, y el valor de d.r. es examinado por resonancia de magnética nuclear de protón (1H RMN). La configuración absoluta del producto se asigna según un análisis cristalográfico de rayos x. Esta estrategia sintética permite a los científicos preparar una diversidad de andamios bispirocyclic en altos rendimientos y excelente diastereoisómeros y enantioselectivities.

Varios enlace del hidrógeno donante organocatalizadores bifuncionales fueron examinados en presencia de organocatalizadores en diclorometano (DCM) a 25 ° C (tabla 1). El proceso sintético representativo de organocatalizadores se muestra en la figura 1. La proyección de organocatalizadores diferentes (tabla 1, las entradas 1-6) resultó en C5 con estereoselectividad excelente (94% ee, &gt; 20:1 d.r., entrada 5) y el mejor rendi...

Esqueletos bispiro enantioméricamente enriquecido [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-pirazolona] asimétrico se sintetizan a través de una reacción de cicloadición 1, 3-dipolar del organocatalytic simple.

Técnicas de construcción de andamios Bispirocyclic de droga-, como a través de la actividad del Organocatalytic de γ-lactonas α-Imino y Alkylidene pirazolonas

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

Este, tres cicloaddición bipolar proporciona fácil acceso a compuestos bispirocíclicos altamente funcionalizados. Tales compuestos contienen andamios importantes que se han encontrado en muchos productos naturales que exhiben importantes actividades biológicas. Podemos aplicar esta cicloadición organocatalítica para preparar o comprimir andamios bispirocíclicos que contienen dos centros espirales quirales en un solo paso.Esta reacción evita altos rendimientos y excelente estereoselectividad. Es fundamental asegurarse de que todos los reactivos y disolventes estén secos antes de iniciar la reacción. Además, la reacción de cicloaddición debe llevarse a cabo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.Demostrando el procedimiento estará Yaping Cheng, un estudiante de posgrado de mi laboratorio. Para preparar el pirazoolona añadir 45 mililitros de ácido acético glacial a un matraz inferior redondo de 250 mililitros que contiene una barra de agitación magnética. Revuelva la solución a temperatura ambiente mientras agrega un equivalente cada uno de hidrazina y acetoacetato etílico.A continuación, equipe el matraz con un condensador de reflujo. Caliente el matraz de reacción a 120 grados centígrados en un baño de aceite, mientras se agita, durante tres horas. Después de enfriar el matraz a temperatura ambiente, retire la barra de agitación magnética, utilizando un recuperador de la barra de agitación.Concentrar la mezcla de reacción con un evaporador rotatorio a 60 grados centígrados. A continuación, añada 20 mililitros de agua desionizada al matraz de reacción y transfiera la solución a un embudo separador. Extrae la capa acuosa tres veces con 30 mililitros de acetato de etilo.Combine las capas orgánicas en el embudo separador y lávelas dos veces con 50 mililitros de salmuera. Seque las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro durante una hora. A continuación, retire el sulfato de sodio por filtración por gravedad.Retire el disolvente de un evaporador rotatorio, bajo presión reducida a 35 grados Celsius para aislar el pirazoolona. Para preparar la pirazolinona alfa-arilidieno, añadir un equivalente de pirazoolona, un equivalente de benzaldehído, 0,6 equivalentes de óxido de magnesio y una barra de agitación magnética a un matraz de fondo redondo de 100 mililitros secado al horno bajo atmósfera de nitrógeno. Con una jeringa hermética, añada 40 mililitros de acetonitrilo anhidro y equipe el matraz de reacción con un condensador de reflujo.Caliente el matraz de reacción a 120 grados celsius en un baño de aceite mientras remueve durante 12 horas. Monitorear el progreso de la reacción por cromatografía de capa delgada, o TLC, utilizando una mezcla de dos a uno de éter de petróleo y acetato de etilo como eluyente. Después del consumo completo de pirazoolona, enfríe el matraz de reacción a temperatura ambiente.A continuación, filtre el óxido de magnesio con un tapón de celita. Retire el exceso de acetonitrilo utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida a 35 grados centígrados. Purificar el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice.elución con éter de petróleo y acetato de etilo para pagar el producto crudo. Agregue el producto crudo a un matraz Erlenmeyer de 100 mililitros, equipado con una barra de agitación magnética y añada un volumen mínimo de etanol al 95 por ciento. Coloque el matraz en un plato caliente y llévenlo a ebullición suave con la agitación hasta que todo el sólido se disuelva.A continuación, retire el matraz de la placa caliente y enfríelo lentamente sin ninguna agitación para formar el producto alfa-arilidieno como cristales puros. Para preparar la alfa-imino gamma-lactona, agregue una equivalente cada una de hidrobromida alfa-imino-gamma-butirolactona, sulfato de magnesio, trietilamina y una barra de agitación magnética a un fondo de matraz redondo de 100 mililitros secado al horno bajo atmósfera de nitrógeno. Con una jeringa hermética, añada 36 mililitros de diclorometano anhidro al matraz de reacción y revuelva la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora.A continuación, agregue 1,1 equivalente del tiofeno-dos-formaldehído deseado a la solución y revuelva durante otras 12 horas. Monitorear el progreso de la reacción por TLC utilizando una mezcla de cuatro a uno de éter de petróleo y acetato de etilo como el eluyente hasta que se haya producido el consumo completo de la especie de lactona. A continuación, filtre la reacción con papel de filtro con un tamaño de vertido de 30 a 50 micras.A continuación, añadir cinco mililitros de agua desionizada a la mezcla resultante y separar la capa orgánica de la fase acuosa. Extraer la fase acuosa dos veces con 30 mililitros de diclorometano. Combine las capas orgánicas en el embudo separador y lávelas dos veces con 50 mililitros de salmuera.Seque las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro durante una hora. Retire el sulfato de sodio por filtración por gravedad. A continuación, retire el disolvente en el evaporador rotatorio a una presión reducida a 35 grados centígrados.Añadir un equivalente de alfa-arylidieno pirazolinona 1.2 equivalentes alfa-imino-gamma-lactona y una barra de agitación magnética a un matraz de fondo redondo de 15 mililitros secado al horno bajo una atmósfera de nitrógeno. Con una jeringa hermética añadir 10 mililitros de éter etílico anhidro al matraz de reacción. A continuación, añada 0,1 equivalente al catalizador bifuncional de escamamida a la solución y revuelva la mezcla de reacción a 40 grados centígrados.Monitorear el progreso de la reacción por TLC. Usando una mezcla de cuatro a uno de éter de petróleo y acetato de etilo como el eluyente. Una vez completada la reacción, concentre la mezcla utilizando un evaporador rotatorio a 40 grados centígrados.Purefy el residuo mediante una cromatografía de columna de gel de sílice que eluía con una mezcla de cuatro a uno de éter de petróleo y acetato de etilo para pagar el producto final. Caracterice el producto final mediante espectros de protones y RMN de carbono utilizando un espectrómetro de RMN de 400 megahercios. Determinar el exceso enantiomérico del producto utilizando una columna quiral HPLC.Aquí se muestra el proceso sintético representativo del catalizador bifuncional de escamamida. El cribado de diferentes organo-catalizadores dio lugar a C5 con excelente estereosselectividad, y el mayor rendimiento. Una mayor optimización del disolvente sugirió que el éter etílico era preferible en este proceso sintético.Una variedad de sustitutos de dos sintetizadores de espirocicclización con diferentes grupos funcionales fueron probados con éxito utilizando las condiciones de reacción del modelo optimizado, ofreciendo los bipirociclos deseados en buenos rendimientos y estereelecficabilidad. La estructura de los productos bispirrocíclicos fue confirmada por espectroscopia de protones y RMN de carbono. Los cromatogramas representativos de HPLC tienen el compuesto racémico y quiral 3E se muestran aquí.La cristalografía de rayos X del compuesto 3E reveló la configuración absoluta como 5S, 6R, 7R, 13R. La estructura de cristal único de 3E se muestra aquí. Asegúrese de que todos los reactivos y disolventes estén secos antes de iniciar la reacción.Además, la reacción debe realizarse en una atmósfera de argón o nitrógeno. Con esta producción bispirocíclica similar a un fármaco aquí, podemos investigar sus actividades biológicas con el fin de explorar su impacto potencial en los niveles de proteínas y celulares y sus aplicaciones en el descubrimiento de fármacos. Con nuevas tácticas, los investigadores son capaces de explorar las posibles funciones biológicas de estos compuestos bispirocíclicos, sus influencias en las actividades proteómicas y celulares y los mecanismos de unión cruzada.

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Research

Investigación

JoVE Journal

Chemistry

Química

Procedimientos experimentales representativos para la síntesis de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamidas y posterior conversión a phthalan y phenethylamine derivados se presentan en detalle.

Preparación de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamidas de N- tosyl-1,2,3-triazoles y posterior conversión a Phthalans sustituidos y fenetilaminas

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Aquí presentamos un protocolo para demostrar un método eficiente para la síntesis de heterociclos espirocícliclos. El proceso de cinco pasos utiliza síntesis en fase sólida y regenerar estrategias de vinculador de Michael. Generalmente difícil de sintetizar, se presenta un método adaptable para la síntesis de moléculas de espirocícliclos otra manera inaccesibles a otros enfoques modernos.

Síntesis en fase sólida de oximas espirocícliclos [4,4]

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Síntesis eficiente de los centros cuaternarios de carbono a través de la adición conjugada de bromuros Monoorganozinc funcionalizados

Se presentan en detalle procedimientos experimentales representativos para la adición de nucleófilos de amina al hierro tricarbonílico (tropona) y posterior desmetallación de los complejos resultantes.

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Se desarrollaron nuevas rutas para la síntesis de heterociclos que contienen nitrógeno utilizando cercosporina como fotocatalista libre de metales.

Cercosporina-Fotocatalizado [4+1]- y [4+2]-Anulaciones de Azoalkenes bajo condiciones leves

Aquí, describimos un bioensayo utilizando bromuro de 3-(4′,5′-dimetiltiazol-2′-il)-2,5-difeniltetrazolio bromuro (MTT) para probar oximas espirocíclicas previamente sintetizadas.

Ensayo funcionalizado de síntesis y citotoxicidad del heterociclo espirocíclico

En este estudio, preparamos ambos enantiómeros de aziridina-2-carboxilato, que se utilizan en la síntesis asimétrica de alcaloides, incluyendo biemamida B y D, y (-)-epiallo-isomuscarina.

Preparación de aziridinas no activadas enantiopure y síntesis de biemamida B, D y epiallo-isomuscarina

Las bisaziridinas contiguas que contenían aziridinas no activadas y activadas se sintetizaron mediante aziridinaciones organocatalíticas asimétricas y luego se sometieron a reacciones quimioselectivas de apertura de anillo en condiciones ácidas o básicas. El anillo de aziridina no activado se abre con nucleófilos menos reactivos en condiciones ácidas, mientras que el anillo de aziridina activada se abre con nucleófilos más reactivos en condiciones básicas.

Preparación de bisaziridinas contiguas para reacciones regioselectivas de apertura de anillo

Este protocolo presenta la síntesis de péptidos cíclicos a través de la bisalquilación entre cisteína y metionina y la reacción fácil tiol-yne desencadenada por el centro de propargil sulfonio.

Construcción de péptidos cíclicos usando un centro de sulfonio en la correa

El presente protocolo describe un método catalítico detallado de sobremesa que produce un derivado borilado único del ibuprofeno.

Síntesis de un derivado del ibuprofeno borilado a través del acoplamiento cruzado de Suzuki y reacciones de boracarboxilación de alquenos

Aprende la síntesis asimétrica de compuestos bispirocíclicos mediante cicloadición 1,3-dipolar organocatalítica. Este método eficiente produce andamios con dos centros quirales para aplicaciones en química medicinal.

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Técnicas de construcción de andamios Bispirocyclic de droga-, como a través de la actividad del Organocatalytic de γ-lactonas α-Imino y Alkylidene pirazolonas

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