Name: Mapeo de variantes de la enfermedad de Alzheimer a sus genes objetivo mediante el análisis computacional de la configuración de la cromatina (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2020-01-09T13:00:00.000+00:00
Duration: 4 min 41 s
Description: Aprende a predecir genes objetivo de variantes de riesgo de GWAS para la enfermedad de Alzheimer mediante análisis computacional de interacciones cromatínicas 3D con datos Hi-C.

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Este trabajo fue apoyado por la subvención NIH R00MH113823 (a H.W.) y R35GM128645 (a D.H.P.), el Premio NarSAD Young Investigator (a H.W.), y la subvención SPARK de la Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI, a N.M. y H.W.).

1. Configuración de la estación de trabajo
<ol><li>Instale R (versión 3.5.0) y RStudio Desktop. Abra RStudio.</li>
	<li>Instale las siguientes bibliotecas en R escribiendo el siguiente código en la ventana de la consola en RStudio. si (!" BiocManager" %in% rownames(installed.packages())) install.packages("BiocManager", repos-"https://cran.r-project.org") BiocManager::install("GenomicRanges") BiocManager::install("biomaRt") BiocManager::install("WGCNA") install.packages("reshape") install.packages("ggplot2") install.packages("corrplot") install.packages("gProfileR") install.packages("tidyverse") install.packages("ggpubr")</li>
	<li>Descargar archivos. NOTA: En este protocolo, es necesario descargar todos los archivos en el directorio de trabajo.<ol>
<li>Descargue los siguientes archivos haciendo clic en los enlaces proporcionados en Tabla de materiales.<ol>
<li>Descargue los SNP creíbles de mapa fino para AD (Tabla complementaria 8 de Jansen et al.14). NOTA: Antes del análisis, abra la hoja ocho en 41588_2018_311_MOESM3_ESM.xlsx, elimine las tres primeras filas y guarde la hoja como Supplementary_Table_8_Jansen.txt con formato separado por tabulaciones.</li>
			<li>Descargar perfiles de interacción Hi-C resolución de 10 kb en el cerebro adulto de psychencode (descrito como Promoter-anchored_chromatin_loops.bed a continuación). NOTA: Este archivo tiene el siguiente formato: cromosoma, TSS_start, TSS_end, Enhancer_start y Enhancer_end. En caso de que se utilicen otros conjuntos de datos Hi-C, este protocolo requiere conjuntos de datos Hi-C procesados a alta resolución (5 a 20 kb).</li>
			<li>Descargue datasets de expresión de celda única desde PsychENCODE. NOTA: Se trata de muestras de control neurotípicas.</li>
			<li>Descargue conjuntos de datos de expresiones de desarrollo desde BrainSpan (descrito como devExpr.rda a continuación). NOTA: 267666527 es un archivo comprimido, por lo que descomprima el 267666527 para extraer "columns_metadata.csv", "expression_matrix.csv" y "rows_metadata.csv" para generar devExpr.rda (ver sección 3).</li>
		</ol>
</li>
		<li>Descargue las coordenadas exonicas (consulte Archivos complementarios, descritos como Gencode19_exon.bed y Gencode19_promoter.bed a continuación) de Gencode versión 19. NOTA: Los promotores se definen como 2 kb aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción (TSS). Estos archivos tienen el siguiente formato: cromosoma, inicio, fin y gen.</li>
		<li>Descargue el archivo de anotación de genes (consulte Archivos complementarios, descrito como geneAnno.rda a continuación) de biomart. NOTA: Este archivo se puede utilizar para que coincida con los genes basados en los datos de genes de Ensembl y el símbolo del Comité de Nomenclatura Genética (HGNC) de HUGO.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. Generación de un objeto GRanges para SNP creíbles
<ol><li>Configure en R escribiendo el siguiente código en la ventana de la consola en RStudio. library(GenomicRanges) options(stringsAsFactors - F) setwd("/work") - Esta es la ruta de acceso al directorio de trabajo. credSNP á read.delim("Supplementary_Table_8_Jansen.txt", header-T) credSNP á credSNP[credSNP$Credible.Causal-"Sí",]</li>
	<li>Cree un objeto GRanges escribiendo el código siguiente en la ventana de la consola de RStudio. credranges á GRanges(credSNP$Chr, IRanges(credSNP$bp, credSNP$bp), rsid-credSNP$SNP, P-credSNP$P) save(credranges, file-"AD_credibleSNP.rda")</li>
</ol>3. Mapeo posicional
NOTA: Para cada paso, escriba el código correspondiente en la ventana de la consola en RStudio.
<ol><li>Configurar en R. options(stringsAsFactors-F) library(GenomicRanges) load("AD_credibleSNP.rda") ( ver 2)</li>
	<li>Mapeo posicional de SNP promotores/exonicos a genes<ol>
<li>Cargue el promotor y la región exónica y genere un objeto GRange. exon á read.table("Gencode19_exon.bed") exonranges - GRanges(exon[,1],IRanges(exon[,2],exon[,3]),gene-exon[,4]) promotor: read.table("Gencode19_promoter.bed") promoters á GRanges(promoter[,1], IRanges(promoter[,2], promoter[,3]), gene-promoter[,4])</li>
		<li>Superponer sNP creíbles con regiones exónicas. olap: findOverlaps(credranges, exonranges) credexon - credranges[queryHits(olap)] mcols(credexon) á cbind(mcols(credexon), mcols(exonranges[subjectHits(olap)]))</li>
		<li>Superponer SNP creíbles con regiones promotoras. olap- findOverlaps(credranges, promoterranges) credpromoter á credranges[queryHits(olap)] mcols(credpromoter) á cbind(mcols(credpromoter), mcols(promoterranges[subjectHits(olap)]))</li>
	</ol>
</li>
	<li>Vincula los SNP a sus genes de destino putativos mediante interacciones de cromatina.<ol>
<li>Cargue el conjunto de datos Hi-C y genere un objeto GRange. hic á read.table("Promoter-anchored_chromatin_loops.bed ", skip-1) colnames(hic) á c("chr", "TSS_start", "TSS_end", "Enhancer_start", "Enhancer_end") hicranges - GRanges(hic$chr, IRanges(hic$TSS_start, hic$TSS_end), enhancer-hic$Enhancer_start) olap - findOverlaps(hicranges, promoterranges) hicpromoter á hicranges[queryHits(olap)] mcols(hicpromoter) á cbind(mcols(hicpromoter), mcols(promoterranges[subjectHits(olap)])) hicenhancer - GRanges(seqnames(hicpromoter), IRanges(hicpromoter$enhancer, hicpromoter$enhancer+10000), gene-hicpromoter$gene)</li>
		<li>Superponer SNP creíbles con Hi-C GRange objeto. olap: findOverlaps(credranges, hicenhancer) credhic - credranges[queryHits(olap)] mcols(credhic) - cbind(mcols(credhic), mcols(hicenhancer[subjectHits(olap)]))</li>
	</ol>
</li>
	<li>Compile genes candidatos a AD definidos por cartografía posicional y perfiles de interacción de cromatina. Los genes candidatos resultantes para AD: ADgenes - Reducir(union, list(credhic$gene, credexon$gene, credpromoter$gene)) • para convertir El ID de gen de Ensembl en símbolo HGNC load("geneAnno.rda") ADhgnc á geneAnno1[match(ADgenes, geneAnno1$ensembl_gene_id), "hgnc_symbol"] ADhgnc - ADhgnc[ADhgnc!-""] save(ADgenes, ADhgnc, file-"ADgenes.rda") write.table(ADhgnc, file-"ADgenes.txt", row.names-F, col.names-F, quote-F, sep-"-t")</li>
</ol>4. Trayectorias de expresión del desarrollo
NOTA: Para cada paso, escriba el código correspondiente en la ventana de la consola en RStudio.
<ol><li>Configurar en R. biblioteca (remodelar); library(ggplot2); library(GenomicRanges); biblioteca (biomaRt) biblioteca("WGCNA") options(stringsAsFactors-F)</li>
	<li>Procesar la expresión y los metadatos. datExpr á read.csv("expression_matrix.csv", encabezado ? FALSE) datExpr á datExpr[,-1] datMeta á read.csv("columns_metadata.csv") datProbes á read.csv("rows_metadata.csv") datExpr á datExpr[datProbes$ensembl_gene_id!",] datProbes á datProbes[datProbes$ensembl_gene_id!",] datExpr.cr- collapseRows(datExpr, rowGroup ? datProbes$ensembl_gene_id, rowID - rownames(datExpr)) datExpr á datExpr.cr$datETcollapsed gename á data.frame(datExpr.cr$group2row) rownames(datExpr) - gename$group<ol>
<li>Especifique las etapas de desarrollo. datMeta$Unit á "Postnatal" idx á grep("pcw", datMeta$age) datMeta$Unit[idx] á "Prenatal" idx á grep("yrs", datMeta$age) datMeta$Unit[idx] á "Postnatal" datMeta$Unit á factor(datMeta$Unit, levels-c("Prenatal", "Postnatal"))</li>
		<li>Seleccione regiones corticales. datMeta$Region á "SubCTX" r á c("A1C", "STC", "ITC", "TCx", "OFC", "DFC", "VFC", "MFC", "M1C", "S1C", "IPC", "M1C-S1C", "PCx", "V1C", "Ocx") datMeta$Region[datMeta$structure_acronym %in% r] á "CTX" datExpr á datExpr[,which(datMeta$Region-"CTX")] datMeta á datMeta[which(datMeta$Region-"CTX"),] save(datExpr, datMeta, file-"devExpr.rda")</li>
	</ol>
</li>
	<li>Extraiga perfiles de expresión de desarrollo de genes de riesgo de AD. load("ADgenes.rda") exprdat á apply(datExpr[match(ADgenes, rownames(datExpr)),],2,mean,na.rm-T) dat á data.frame(Region-datMeta$Region, Unit-datMeta$Unit, Expr-exprdat)</li>
	<li>Compare los niveles de expresión prenatal frente a postnatal de los genes de riesgo de AD. pdf(archivo"developmental_expression.pdf") ggplot(dat,aes(x-Unit, y-Expr, fill-Unit, alpha-Unit)) + yla("Expresión normalizada") + geom_boxplot(outlier.size ? NA) + ggtitle("Expresión cerebral") + xlab("") + scale_alpha_manual(values-c(0.2, 1)) + theme_classic() + theme(legend.position-"na" ) dev.off()</li>
</ol>5. Perfiles de expresión de tipo celular
NOTA: Para cada paso, escriba el código correspondiente en la ventana de la consola en RStudio.
<ol><li>Configurar en R. options(stringsAsFactors-F) load("ADgenes.rda") load("geneAnno.rda") targetname - "AD" targetgene - ADhgnc cellexp á read.table("DER-20_Single_cell_expression_processed_TPM_backup.tsv",header-T,fill-T) cellexp[1121,1] á cellexp[1120,1] cellexp á cellexp[-1120,] rownames(cellexp) - cellexp[,1] cellexp á cellexp[,-1] datExpr á scale(cellexp,center-T, scale-F) datExpr á datExpr[,789:ncol(datExpr)]</li>
	<li>Extraer perfiles de expresión celular de genes de riesgo de AD. exprdat á apply(datExpr[match(targetgene, rownames(datExpr)),],2,mean,na.rm-T) dat á data.frame(Group-targetname, cell-names(exprdat), Expr-exprdat) dat$celltype á unlist(lapply(strsplit(dat$cell, split-"[.]),'[[',1)) dat á dat[-grep("Ex- In",dat$celltype),] dat$celltype á gsub("Dev","Fetal",dat$celltype) dat$celltype á factor(dat$celltype, levels-c("Neurons","Astrocytes","Microglia","Endotelial", Oligodendrocitos","OPC","Fetal")) pdf(archivo"singlecell_expression_ADgenes.pdf") ggplot(dat,aes(x-celltype, y-Expr, fill-celltype)) + ylab("Expresión normalizada") + xlab("") + geom_violin() + theme(axis.text.x-element_text(angle ? 90, hjust-1)) + theme(legend.position-"none") + ggtitle(paste0("Perfiles de expresión celular de genes de riesgo AD")) dev.off()</li>
</ol>6. Análisis de enriquecimiento de anotación genética de genes de riesgo AD
<ol><li>Descargue y configure HOMER escribiendo los siguientes comandos en el terminal. mkdir homer cd homer http://homer.ucsd.edu/homer/configureHomer.pl perl ./configureHomer.pl -install perl ./configureHomer.pl -instalar humano-p perl ./configureHomer.pl -instalar humano-o</li>
	<li>Ejecute HOMER escribiendo los siguientes comandos en el terminal. ruta de exportación $PATH: /trabajo/homer/bin findMotifs.pl de trabajo/ADgenes.txt humanos/trabajo/</li>
	<li>Trace los términos enriquecidos escribiendo el siguiente código en la ventana de la consola en RStudio. library(ggpubr) options(stringsAsFactors-F) pdf("GO_enrichment.pdf",ancho-15,altura-8) plot_barplot de la función (nombre de la base de datos,nombre,color) input á read.delim(paste0(dbname,".txt"),header-T) entrada-input[,c(-1,-10,-11)] entrada: único (entrada) input$FDR á p.adjust(exp(input$logP)) input_sig de entrada[input$FDR < 0.1,] input_sig$FDR -log10(input_sig$FDR) input_sig input_sig[orden(input_sig$FDR),] p á ggbarplot(input_sig, x á "Term", y á "FDR", relleno , color, color á "blanco", sort.val á "asc", ylab á expression(-log[10](italic(FDR))), xlab á paste0(name," Terms"), rotar , TRUE, label , paste0(input_sig$Target.Genes.in.Term,"/",input_sig$Genes.in.Term), font.label á list(color ? "white", size ?9), lab.vjust á 0.5, lab.hjust á 1) p á p+geom_hline(yintercept - -log10(0.05), tipo de línea 2, color á "lightgray") return(p) } p1 - plot_barplot("biological_process","Proceso biológico GO","#00AFBB") p2 á plot_barplot("kegg","KEGG","#E7B800") p3 - plot_barplot("reactome","Reactome","#FC4E07") ggarrange(p1, p2, p3, etiquetas á c("A", "B", "C"), ncol ncol 2, nrow nrow 2) dev.off()</li>
</ol>

<ol><li>Dekker, J., Misteli, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Long-Range+Chromatin+Interactions%5BTitle%5D)+AND+%22Cold+Spring+Harbor+Perspectives+in+Biology%22%5BJournal%5D)">Long-Range Chromatin Interactions.</a> Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 7 (10), a019356(2015).</li>
<li>Sanyal, A., Lajoie, B. R., Jain, G., Dekker, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+long-range+interaction+landscape+of+gene+promoters%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">The long-range interaction landscape of gene promoters.</a> Nature. 489 (7414), 109-113 (2012).</li>
<li>Plank, J. L., Dean, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enhancer+function%3A+mechanistic+and+genome-wide+insights+come+together%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Cell%22%5BJournal%5D)">Enhancer function: mechanistic and genome-wide insights come together.</a> Molecular Cell. 55 (1), 5-14 (2014).</li>
<li>Dekker, J., Marti-Renom, M. A., Mirny, L. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Exploring+the+three-dimensional+organization+of+genomes%3A+interpreting+chromatin+interaction+data%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Reviews+Genetics%22%5BJournal%5D)">Exploring the three-dimensional organization of genomes: interpreting chromatin interaction data.</a> Nature Reviews Genetics. 14 (6), 390-403 (2013).</li>
<li>Martin, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Capture+Hi-C+reveals+novel+candidate+genes+and+complex+long-range+interactions+with+related+autoimmune+risk+loci%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Communications%22%5BJournal%5D)">Capture Hi-C reveals novel candidate genes and complex long-range interactions with related autoimmune risk loci.</a> Nature Communications. 6, 10069(2015).</li>
<li>Won, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chromosome+conformation+elucidates+regulatory+relationships+in+developing+human+brain%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Chromosome conformation elucidates regulatory relationships in developing human brain.</a> Nature. 538 (7626), 523-527 (2016).</li>
<li>Jäger, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Capture+Hi-C+identifies+the+chromatin+interactome+of+colorectal+cancer+risk+loci%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Communications%22%5BJournal%5D)">Capture Hi-C identifies the chromatin interactome of colorectal cancer risk loci.</a> Nature Communications. 6, 6178(2015).</li>
<li>Chen, J. A. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Joint+genome-wide+association+study+of+progressive+supranuclear+palsy+identifies+novel+susceptibility+loci+and+genetic+correlation+to+neurodegenerative+diseases%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Neurodegeneration%22%5BJournal%5D)">Joint genome-wide association study of progressive supranuclear palsy identifies novel susceptibility loci and genetic correlation to neurodegenerative diseases.</a> Molecular Neurodegeneration. 13 (1), 41(2018).</li>
<li>Wang, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Comprehensive+functional+genomic+resource+and+integrative+model+for+the+adult+brain%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Comprehensive functional genomic resource and integrative model for the adult brain.</a> Science. 362 (6420), eaat8464(2018).</li>
<li>Demontis, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Discovery+of+the+first+genome-wide+significant+risk+loci+for+attention+deficit%2Fhyperactivity+disorder%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Genetics%22%5BJournal%5D)">Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder.</a> Nature Genetics. 51 (1), 63-75 (2019).</li>
<li>Grove, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Identification+of+common+genetic+risk+variants+for+autism+spectrum+disorder%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Genetics%22%5BJournal%5D)">Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder.</a> Nature Genetics. 51 (3), 431-444 (2019).</li>
<li>Lee, P. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Genome+wide+meta-analysis+identifies+genomic+relationships%2C+novel+loci%2C+and+pleiotropic+mechanisms+across+eight+psychiatric+disorders%5BTitle%5D)+AND+%22bioRxiv%22%5BJournal%5D)">Genome wide meta-analysis identifies genomic relationships, novel loci, and pleiotropic mechanisms across eight psychiatric disorders.</a> bioRxiv. , 528117(2019).</li>
<li>Mah, W., Won, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+three-dimensional+landscape+of+the+genome+in+human+brain+tissue+unveils+regulatory+mechanisms+leading+to+schizophrenia+risk%5BTitle%5D)+AND+%22Schizophrenia+Research%22%5BJournal%5D)">The three-dimensional landscape of the genome in human brain tissue unveils regulatory mechanisms leading to schizophrenia risk.</a> Schizophrenia Research. , In press (2019).</li>
<li>Jansen, I. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Genome-wide+meta-analysis+identifies+new+loci+and+functional+pathways+influencing+Alzheimer%27s+disease+risk%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Genetics%22%5BJournal%5D)">Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer's disease risk.</a> Nature Genetics. 51 (3), 404-413 (2019).</li>
<li>Viola, K. L., Klein, W. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Amyloid+%CE%B2+oligomers+in+Alzheimer%27s+disease+pathogenesis%2C+treatment%2C+and+diagnosis%5BTitle%5D)+AND+%22Acta+Neuropathologica%22%5BJournal%5D)">Amyloid β oligomers in Alzheimer's disease pathogenesis, treatment, and diagnosis.</a> Acta Neuropathologica. 129 (2), 183-206 (2015).</li>
<li>Mroczko, B., Groblewska, M., Litman-Zawadzka, A., Kornhuber, J., Lewczuk, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Amyloid+%CE%B2+oligomers+%28A%CE%B2Os%29+in+Alzheimer%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Neural+Transmission%22%5BJournal%5D)">Amyloid β oligomers (AβOs) in Alzheimer's disease.</a> Journal of Neural Transmission. 125 (2), 177-191 (2018).</li>
<li>Heneka, M. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neuroinflammation+in+Alzheimer%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Lancet+Neurology%22%5BJournal%5D)">Neuroinflammation in Alzheimer's disease.</a> Lancet Neurology. 14 (4), 388-405 (2015).</li>
<li>Minter, M. R., Taylor, J. M., Crack, P. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+contribution+of+neuroinflammation+to+amyloid+toxicity+in+Alzheimer%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Neurochemistry%22%5BJournal%5D)">The contribution of neuroinflammation to amyloid toxicity in Alzheimer's disease.</a> Journal of Neurochemistry. 136 (3), 457-474 (2016).</li>
<li>Hansen, D. V., Hanson, J. E., Sheng, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Microglia+in+Alzheimer%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Cell+Biology%22%5BJournal%5D)">Microglia in Alzheimer's disease.</a> The Journal of Cell Biology. 217 (2), 459-472 (2018).</li>
<li>Gjoneska, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Conserved+epigenomic+signals+in+mice+and+humans+reveal+immune+basis+of+Alzheimer%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Conserved epigenomic signals in mice and humans reveal immune basis of Alzheimer's disease.</a> Nature. 518 (7539), 365-369 (2015).</li>
<li>Benner, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((FINEMAP%3A+efficient+variable+selection+using+summary+data+from+genome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Bioinformatics%22%5BJournal%5D)">FINEMAP: efficient variable selection using summary data from genome-wide association studies.</a> Bioinformatics. 32 (10), 1493-1501 (2016).</li>
<li>Hormozdiari, F., Kostem, E., Kang, E. Y., Pasaniuc, B., Eskin, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Identifying+causal+variants+at+loci+with+multiple+signals+of+association%5BTitle%5D)+AND+%22Genetics%22%5BJournal%5D)">Identifying causal variants at loci with multiple signals of association.</a> Genetics. 198 (2), 497-508 (2014).</li>
<li>Tewhey, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Direct+Identification+of+Hundreds+of+Expression-Modulating+Variants+using+a+Multiplexed+Reporter+Assay%5BTitle%5D)+AND+%22Cell%22%5BJournal%5D)">Direct Identification of Hundreds of Expression-Modulating Variants using a Multiplexed Reporter Assay.</a> Cell. 165 (6), 1519-1529 (2016).</li>
<li>Arnold, C. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Genome-wide+quantitative+enhancer+activity+maps+identified+by+STARR-seq%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Genome-wide quantitative enhancer activity maps identified by STARR-seq.</a> Science. 339 (6123), 1074-1077 (2013).</li>
<li>Kent, W. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+human+genome+browser+at+UCSC%5BTitle%5D)+AND+%22Genome+Research%22%5BJournal%5D)">The human genome browser at UCSC.</a> Genome Research. 12 (6), 996-1006 (2002).</li>
<li>Kang, H. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Spatio-temporal+transcriptome+of+the+human+brain%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Spatio-temporal transcriptome of the human brain.</a> Nature. 478 (7370), 483-489 (2011).</li>
</ol>

Los autores no tienen nada que revelar.

Aquí describimos un marco analítico que se puede utilizar para anotar funcionalmente los loci de GWS basados en mapeo posicional e interacciones de cromatina. Este proceso implica varios pasos (para más detalles vea esta revisión13). En primer lugar, dado que los perfiles de interacción con cromatina son altamente específicos del tipo celular, los datos de Hi-C obtenidos de los tipos de células/tejidos apropiados que mejor capturan la biología subyacente del trastorno deben utilizarse. Dado que la AD es un trastorno neurodegenerativo, usamos datos de Hi-C del cerebro adulto9 para anotar loci GWS. En segundo lugar, cada locus de GWS a menudo tiene hasta cientos de SNP que están asociados con el rasgo debido al desequilibrio de la vinculación (LD), por lo que es importante obtener SNP putativos causales ('creíbles') prediciendo computacionalmente la causalidad mediante el uso de algoritmos de mapeo fino21,22 o pruebas experimentales de las actividades regulatorias utilizando enfoques de alto rendimiento, como ensayos de reporteros paralelos masivos (MPRA)23 o secuenciación de región reguladora activa auto-transcripción ( STARR-seq)24. Para el trabajo descrito aquí, utilizamos SNP creíbles reportados en Jansen et al.14. En tercer lugar, los SNP de promotor y exónico se anotan en función del mapeo posicional. Utilizamos una estrategia de mapeo posicional simple en la que los SNP se mapearon a los genes cuando se superponían con promotores (definidos como 2 kb aguas arriba del sitio de inicio de transcripción) o exones. Sin embargo, este enfoque puede elaborarse más detalladamente evaluando las consecuencias funcionales de los SNP exónicos, como si el SNP induce una caries mediada sin sentido, una variación de sentido erróneo o una variación sin sentido. En cuarto lugar, los perfiles de interacción con cromatina del tipo de tejido/célula apropiado se pueden utilizar para asignar SNP a sus genes de destino putativos en función de la proximidad física. Utilizamos perfiles de interacción anclados a los promotores, pero podemos refinar o ampliar aún más los perfiles de interacción teniendo en cuenta las actividades potenciadoras (guiadas por la acetilación o accesibilidad a la cromatina de histona H3 K27) o las interacciones exónicas. Una consideración importante en este proceso es utilizar la construcción consistente del genoma humano. Por ejemplo, si las posiciones genómicas de las estadísticas resumidas no se basan en hg19 (es decir, hg18 o hg38), se debe obtener una versión adecuada del genoma de referencia o las estadísticas resumidas deben convertirse a hg19 utilizando liftover25.
Aplicamos este marco para identificar genes de destino putativos para AD GWAS, asignando 284 SNP a 112 genes de riesgo AD. Utilizando perfiles de expresión de desarrollo 26 yperfiles de expresión específicos de tipo celular9, luego demostramos que este conjunto de genes era consistente con lo que se conoce sobre la patología AD, revelando los tipos de células (microglia), las funciones biológicas (respuesta inmune y beta amiloide), y el riesgo elevado a la edad.
Si bien presentamos un marco que delinea los genes objetivo potenciales de AD y su biología subyacente, es de destacar que la anotación basada en Hi-C se puede expandir para anotar cualquier variación que no sea codificante. A medida que se disponga de más datos de secuenciación del genoma completo y aumente nuestra comprensión sobre la variación rara no codificante, Hi-C proporcionará un recurso clave para la interpretación de variantes genéticas asociadas a la enfermedad. Por lo tanto, un compendio de recursos Hi-C obtenidos de múltiples tipos de tejidos y células será fundamental para facilitar una amplia aplicación de este marco para obtener información biológica sobre diversos rasgos humanos y enfermedades.

Los estudios de asociación en todo el genoma (GWAS) han desempeñado un papel fundamental en la revelación de la base genética de una serie de rasgos y enfermedades humanas. Este genotipado a gran escala ha descubierto miles de variantes genómicas asociadas con fenotipos que van desde la altura hasta el riesgo de esquizofrenia. Sin embargo, a pesar del enorme éxito de gWAS en la identificación de loci asociados a enfermedades y rasgos, una comprensión mecanicista de cómo estas variantes contribuyen al fenotipo ha sido un reto porque la mayoría de las variantes asociadas al fenotipo residen en la no codificación fracción del genoma humano. Dado que estas variantes a menudo se superponen con los elementos reglamentarios previstos, es probable que alteren el control transcripcional de un gen cercano. Sin embargo, los loci no codificantes pueden influir en la transcripción de genes a distancias lineales superiores a una megabase, lo que hace que los genes afectados por cada variante sean difíciles de identificar. La estructura tridimensional de la cromatina (3D) desempeña un papel importante en la mediación de las conexiones entre los loci reguladores distantes y los promotores de genes y se puede utilizar para identificar genes afectados por polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados al fenotipo.
La regulación genética está mediada por un proceso complejo, que implica la activación del potenciador y la formación del bucle de cromatina que conecta físicamente potenciadores a los promotores genéticos a los que se puede dirigir la maquinaria transcripcional1,2,3. Debido a que los bucles de cromatina a menudo abarcan varios cientos de kilobases (kb), se requieren mapas detallados de la arquitectura de cromatina 3D para descifrar los mecanismos reguladores de genes. Se han inventado múltiples tecnologías de captura de conformación de cromatina para identificar la arquitectura de cromatina 3D4. Entre estas tecnologías, Hi-C proporciona la arquitectura más completa, ya que captura perfiles de interacción de cromatina 3D en todo el genoma. Los conjuntos de datos Hi-C se han adaptado rápidamente parainterpretar loci5,6,7,8,9,10,11,12,13, ya que puede vincular variantes no codificantes a sus genes de destino putativos basados en perfiles de interacción con cromatina.
En este artículo, delineamos un protocolo para predecir computacionalmente los genes de destino putativos de las variantes de riesgo de GWAS utilizando perfiles de interacción con cromatina. Aplicamos este protocolo para asignar AD GWS loci14 a sus genes de destino utilizando conjuntos de datos Hi-C en el cerebro humano adulto9. Los genes de riesgo de AD resultantes se caracterizan por otros conjuntos de datos genómicos funcionales que incluyen perfiles de expresión transcriptomica y de desarrollo de una sola célula.

<table><tbody><tr><td>Resolución de 10 kb Perfiles de interacción Hi-C en el cerebro adulto de psychencode</td><td></td><td></td><td><a target="_blank" href="http://adult.psychencode.org/Datasets/Integrative/Promoter-anchored_chromatin_loops.bed">http://adult.psychencode.org/</a></td></tr><tr><td>Conjuntos de datos de</td><td></td><td></td> <td>expresión del desarrollo<a target="_blank" href="http://www.brainspan.org/api/v2/well_known_file_download/267666527">http://www.brainspan.org/</a></td></tr><tr><td>SNPs creíbles mapeados con precisión para AD (Tabla suplementaria 8 de Jansen et al.14)</td><td></td><td></td><td><a target="_blank" href="https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41588-018-0311-9/MediaObjects/41588_2018_311_MOESM3_ESM.xlsx" >https://static-content.springer.com/</a></td></tr><tr><td>HOMER</td><td></td><td></td><td><a target="_blank" href="http://homer.ucsd.edu/homer/configureHomer.pl">http://homer.ucsd.edu/</a></td></tr><tr><td>R (version 3.5.0)</td><td></td><td></td><td><a target="_blank" href="https://www.r-project.org/">https://www.r-project.org/</a></td></tr><tr><td>RStudio Desktop</td><td></td><td></td><td><a target="_blank" href="https://www.rstudio.com/products/rstudio/download/">https://www.rstudio.com/</a></td></tr><tr>Conjuntos de datos <td></td><td></td> de <td>expresión de una sola celda</td><td><a target="_blank" href="http://adult.psychencode.org/Datasets/Derived/SC_Decomp/DER-20_Single_cell_expression_processed_TPM_backup.tsv">http://adult.psychencode.org/</a></td></tr></tbody></table>

mapeo de variantes de la enfermedad de alzheimer a sus genes objetivo mediante el análisis computacional de la configuración de la cromatina

Mapping Alzheimer's Disease Variants to Their Target Genes Using Computational Analysis of Chromatin Configuration

Los estudios de asociación en todo el genoma (GWAS) han identificado con éxito cientos de loci genómicos que están asociados con rasgos humanos y enfermedades. Sin embargo, debido a que la mayoría de los loci significativos en todo el genoma (GWS) caen sobre el genoma no codificante, el impacto funcional de muchos sigue siendo desconocido. Las interacciones tridimensionales de cromatina identificadas por Hi-C o sus derivados pueden proporcionar herramientas útiles para anotar estos loci vinculando variantes no codificantes a sus genes accionables. Aquí, delineamos un protocolo para mapear variantes no codificantes de GWAS a sus genes putativos usando conjuntos de datos GWAS y Hi-C de la enfermedad de Alzheimer (AD) del tejido cerebral adulto humano. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de causalidad putativa se identifican mediante la aplicación de algoritmos de asignación fina. A continuación, los SNP se asignan a sus genes de destino putativos mediante interacciones potenciadoro-promotor basadas en Hi-C. El conjunto de genes resultante representa genes de riesgo de AD, ya que están potencialmente regulados por variantes de riesgo de AD. Para obtener más información biológica sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la AD, caracterizamos los genes de riesgo de AD utilizando datos de expresión cerebral del desarrollo y perfiles de expresión de una sola célula cerebral. Este protocolo se puede ampliar a cualquier conjunto de datos GWAS e Hi-C para identificar genes de destino putativos y mecanismos moleculares subyacentes a diversos rasgos y enfermedades humanas.

El proceso descrito aquí se aplicó a un conjunto de 800 SNP creíbles que fueron definidos por el estudio original14. El mapeo posicional reveló que 103 SNP se superponían con promotores (43 genes únicos) y 42 SNP se superponían con exones (27 genes únicos). Después de la asignación posicional, el 84% (669) SNp permaneció sin anotar. Utilizando conjuntos de datos Hi-C en el cerebro adulto, pudimos vincular 208 SNP adicionales a 64 genes basados en la proximidad física. En total, mapeamos 284 SNP creíbles de AD a 112 genes de riesgo AD(Figura 1A). Los genes de riesgo de AD se asociaron con proteínas precursoras de amiloide, formación de amiloide-beta y respuesta inmune, reflejando la biología conocida de AD15,16,17,18 (Figura 1B-D). Los perfiles de expresión de desarrollo de los genes de riesgo de AD mostraron un marcado enriquecimiento postnatal, indicativo del riesgo elevado asociado a la edad de AD(Figura 2A). Finalmente, los genes de riesgo de AD se expresaron altamente en microglia, células inmunitarias primarias en el cerebro(Figura 2B). Esto está de acuerdo con los hallazgos recurrentes de que AD tiene una fuerte base inmune y la microglia es el actor central en la patogénesis AD14,19,20.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/60428/60428fig1b.jpg"> Figura 1: Definición de genes de destino putativo s de loci AD GWS. (A) Los SNP creíbles derivados de los 29 loci de AD superiores se clasificaron en SNP promotores, SNP exónicos y SNP no codificantes sin anotar. Los Promotores y SNP exónicos se asignaron directamente a sus genes objetivo mediante mapeo posicional, mientras que los perfiles de interacción de cromatina en el cerebro adulto se utilizaron adicionalmente para mapear SNP basados en interacciones físicas. (B-D) El enriquecimiento de términos GO (B), KEGG (C) y Reactome (D) en genes de riesgo AD se realizó utilizando HOMER como se describe en la sección 6 del protocolo. El eje x representa la tasa de detección falsa (FDR) corregida -log10 (valor P). Se trazaron términos enriquecidos con FDR &lt; 0.1. Las líneas verticales grises representan FDR a 0,05. Proteína precursora de amiloide APP. Numerador, el número de genes de riesgo de AD representados en cada término; denominador, el número de genes en cada término. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60428/60428fig1alarge.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/60428/60428fig2.jpg"> Figura 2: Caracterización de genes de riesgo de AD. (A) Los genes de riesgo de AD están muy expresados en la corteza postnatal en comparación con la corteza prenatal. (B) Gráficas de violín que representan distribuciones de valores de expresión génica (expresión normalizada) en diferentes tipos de células de la corteza. Estos resultados muestran que los genes de riesgo de AD están muy expresados en microglia, de acuerdo con estudios anteriores14. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60428/60428fig2large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
Archivo Suplementario 1. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60428/Gencode19_exon.bed" target="_blank">Haga clic aquí para ver este archivo (haga clic con el botón derecho para descargar).</a>
Archivo Suplementario 2. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60428/Gencode19_promoter.bed" target="_blank">Haga clic aquí para ver este archivo (haga clic con el botón derecho para descargar).</a>
Archivo Suplementario 3. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60428/geneAnno.rda" target="_blank">Haga clic aquí para ver este archivo (haga clic con el botón derecho para descargar).</a>

Presentamos un protocolo para identificar las implicaciones funcionales de las variantes no codificacionales identificadas por los estudios de asociación del genoma (GWAS) utilizando interacciones tridimensionales de cromatina.

Mapeo de variantes de la enfermedad de Alzheimer a sus genes objetivo mediante el análisis computacional de la configuración de la cromatina

Genome-wide association studies (GWAS) have successfully identified hundreds of genomic loci that are associated with human traits and disease. However, ...

Si bien los GWAS han identificado con éxito regiones genómicas asociadas con rasgos y enfermedades humanas, el impacto biológico de estas variantes de riesgo no está claro. Aquí delineamos un protocolo para predecir computacionalmente los genes objetivo putativos de las variantes de riesgo de GWAS utilizando perfiles de interacción con cromatina. A menudo, la identificación de genes de riesgo es un primer paso para entender los mecanismos de la enfermedad y permitir enfoques terapéuticos normales.Esperamos que los resultados de este trabajo eventualmente podrían conducir a estrategias finales para diagnosticar y tratar la enfermedad de Alzheimer. La principal ventaja de esta técnica es que mediante el uso de frecuencias de contacto cromotón 3D podemos identificar los genes afectados por la varianza de riesgo de la enfermedad de Alzheimer, incluso si están a miles o incluso millones de pares de bases de distancia. Al intentar este protocolo, la familiaridad con el sistema de pares R o X es fundamental porque se espera que el usuario lleve a cabo todo el protocolo con el sistema.Para realizar este protocolo computacional, consulte el código del manuscrito de texto o en pantalla. Comience, estableciendo en R, para generar un objeto de rangos G para polimorfismos nucleótidos únicos creíbles o SNPS. Para la asignación posicional, configure en R y, a continuación, cargue el promotor y la región exónica y genere un objeto de rango G.Superponer el SNPS creíble con las regiones exónicas y con las regiones promotoras. Para vincular SNPS a sus genes de destino putativo mediante interacciones de Chromaton, cargue el conjunto de datos Hi C y genere un objeto de rango G. Superponga el SNPS creíble con el objeto de rango Hi C G.Y compilar genes candidatos a AD, definidos por el mapeo posicional y los perfiles de interacción cromotón. A continuación, explore las trayectorias de desarrollo. Configure en R y procese los metadatos de la expresión.Especifique las etapas de desarrollo y seleccione regiones corticales. Extraiga los perfiles de expresión del desarrollo de los genes de riesgo de AD y compare los niveles de expresión prenatal frente a postnatal. Investigue los perfiles de expresión de tipo celular configurando en R y extrayendo perfiles de expresión celular de riesgo de AD.Por último, realice un análisis de enriquecimiento de anotaciones genéticas de genes de riesgo de AD. Descargue y configure Homer. A continuación, ejecute Homer y trace los términos enriquecidos con R Studio.Se investigó un conjunto de 800 SNP creíbles utilizando este proceso. La asignación posicional reveló que 103 SNP se superponían con los promotores y 42 SNP se superponían con exones, mientras que el 84% de los SNP permanecieron sin anotar. Utilizando conjuntos de datos Hi-C en el cerebro adulto, otros 208 SNP se vincularon a 64 genes basados en la proximidad física.En total, 284 SNP creíbles ad se asignaron a 112 genes de riesgo de AD. Los genes de riesgo de AD se asociaron con proteínas precursoras de amiloide, formación beta amiloide y respuesta inmune, que refleja la biología conocida de la enfermedad. Los perfiles de expresión del desarrollo de genes de riesgo de AD mostraron un marcado enriquecimiento posnatal indicativo del riesgo elevado asociado a la edad de la enfermedad.Finalmente, los genes se expresaron altamente en microglia las células inmunitarias primarias en el cerebro que apoya los hallazgos recurrentes de que la AD tiene una base inmune fuerte. Aquí utilizamos datos Hi-C del tejido cerebral para analizar un impacto biológico de la varianza del riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, aplicar este método a otro estudio GWAS el nivel de los nuevos datos Hi-C en el tejido relevante es fundamental.Estos resultados se pueden seguir estudiando y validando utilizando tecnologías basadas en crisper, ensayos de reporteros potenciadores o intersecando con otros conjuntos de datos genómicos funcionales como EQTL. Aquí identificamos docenas de genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer y esperamos que la identificación de estos genes pueda ayudarnos a entender su papel previamente desconocido en la enfermedad de Alzheimer.

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Research

Investigación

JoVE Journal

Genetics

Genética

Aquí estamos presentando una inmunoprecipitación de cromatina (CHIP) Procedimiento para el análisis de localización en todo el genoma de las isoformas de la proteína que se diferencian en un dominio de unión a las histonas. Estamos aplicando a CHIP-Seq análisis para identificar los objetivos de la histona desmetilasa KDM5A/JARID1A/RBP2.

Análisis de todo el genoma con chip para identificar objetivos específicos para cada isoforma Gene

Se describe en este documento un ensayo mediante el acoplamiento de identificación de ADN metiltransferasa adenina (DamID) a alto rendimiento de secuenciación (DamID-ss). Este método mejorado proporciona una mayor resolución y un rango dinámico más amplio, y permite el análisis de datos DamID-Seq en conjunción con otros datos de secuenciación de alto rendimiento tales como chip-ss, RNA-Seq, etc.

-DamID siguientes: Genoma de toda la cartografía de la proteína-ADN Interacciones de alto rendimiento de secuenciación de fragmentos de ADN adenina-metilado

Presentamos un plan estratégico y un protocolo para identificar variantes genéticas no codificantes que afectan la unión al ADN del factor de transcripción (TF). Se proporciona un protocolo experimental detallado para el análisis del ensayo de cambio de movilidad electroforética (EMSA) y el ensayo de precipitación de afinidad del ADN (DAPA) de la unión al ADN TF dependiente del genotipo.

La detección de funcional no codificante-variantes genéticas Uso de movilidad electroforética Shift ensayo (EMSA) y el ADN afinidad Precipitación Ensayo (DAPA)

Este trabajo describe un optimizado metil-CpG vinculante dominio de secuenciación de protocolo y una tubería computacional para identificar diferencial metilado CpG-ricos en regiones crónicas linfocítica leucemia (CLL) pacientes.

Análisis de metilación de ADN completo usando un método de captura de dominio de unión a metil-CpG en pacientes con leucemia linfocítica crónica

En este trabajo se describe un método innovador para determinar los polimorfismos de la longitud del receptor del complemento 1 (CR1) para su uso en varias aplicaciones, en particular la evaluación de la susceptibilidad a enfermedades como la enfermedad de Alzheimer (EA). Este método podría ser útil para comprender mejor el papel de las isoformas CR1 en la patogénesis de la EA.

PCR de fusión de alta resolución para el receptor de complemento 1 Longitud Polimorfismo Genotipificación: una herramienta innovadora para la evaluación de la susceptibilidad genética de la enfermedad de Alzheimer

Ensayo para cromatina transposasa accesible junto con secuenciación de alto rendimiento (ATAC-seq) es un método de genoma cromatina accesible de descubrir. Se trata de un protocolo de ATAC-seq paso a paso, desde el molecular al final análisis computacional, optimizado para los linfocitos humanos (Th1/Th2). Este protocolo puede ser adoptada por los investigadores sin experiencia previa en métodos de secuenciación de próxima generación.

Asignación de genoma cromatina accesible en linfocitos T humanos primarios por ATAC-Seq

Aquí, describimos un protocolo de secuencia de ChIP de alto rendimiento optimizado y tubería de análisis computacional para la determinación de patrones de estado de todo el genoma cromatina de líneas celulares y tejidos del tumor congelado.

Una plataforma integrada para la asignación de todo el genoma de cromatina Estados mediante secuenciación del ChIP de alto rendimiento en los tejidos del Tumor

Secuenciación de próxima generación dirigido es un método tiempo y costo-eficiente que se está haciendo cada vez más popular en la investigación de la enfermedad y diagnóstico clínico. El protocolo descrito aquí presenta el complejo flujo de trabajo necesarios para la secuencia y el proceso de bioinformática para identificar variantes genéticas que contribuyen a la enfermedad.

Dirigida tubería de Bioinformática y secuenciación de próxima generación para evaluar determinantes genéticos de la enfermedad constitucional

Este protocolo describe el método Capture Hi-C utilizado para caracterizar la organización 3D de regiones genómicas específicas de tamaño megabasado en alta resolución, incluidos los límites de los dominios de asociación topológica (TAD) y las interacciones de cromatina de largo alcance entre los elementos reguladores y otros elementos de secuencia de ADN.

Descifrando la organización de la cromatina 3D de alta resolución a través de Capture Hi-C

Aquí se presenta un protocolo para mapear la organización tridimensional del genoma con resolución de nucleosomas utilizando el método de captura de conformación cromosómica de todo el genoma Micro-C-XL.

Mapeo de las interacciones del genoma 3D de los mamíferos con Micro-C-XL

Este estudio analizó transcriptomas de un solo núcleo de treinta y tres individuos con enfermedad de Alzheimer (EA), revelando DEG específicos del sexo en las células gliales. El análisis de enriquecimiento funcional destacó las vías sinápticas, neuronales y relacionadas con las hormonas. Se identificaron genes clave, a saber, NLGN4Y y sus reguladores, y se propusieron posibles candidatos terapéuticos para la EA específica del género.

Identificación de biomarcadores para la especificidad de género de la enfermedad de Alzheimer basada en los perfiles del transcriptoma glial

Aprende a predecir genes objetivo de variantes de riesgo de GWAS para la enfermedad de Alzheimer mediante análisis computacional de interacciones cromatínicas 3D con datos Hi-C.

Mapeo de variantes de la enfermedad de Alzheimer a sus genes objetivo mediante el análisis computacional de la configuración de la cromatina (Video) | JoVE Journal

Mapeo de variantes de la enfermedad de Alzheimer a sus genes objetivo mediante el análisis computacional de la configuración de la cromatina

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