Una heterolación directa asistida por microondas de cetonas mediante la catálisis de metal de transición
16 de febrero de 2020
Los compuestos heteroariloson son moléculas importantes utilizadas en la síntesis orgánica, química medicinal y biológica. Una heterolación asistida por microondas mediante catálisis de paladio proporciona un método rápido y eficiente para unir mitades heteroarilo directamente a los sustratos de cetona.
Este protocolo utiliza irradiación por microondas y un catalizador de paladio para conectar un fragmento heteroaryl directamente sobre el carbono alfa de una cetona. La principal ventaja de esta técnica es la rápida construcción de un compuesto heteroaryl para el cribado de la química medicinal, para el desarrollo de la asistencia a los catalizadores y para el descubrimiento de reacciones orgánicas en tándem. La implicación a largo plazo de nuestra investigación es la síntesis de un inhibidor de la aromatasa eficaz para ser utilizado como un tratamiento potencial para el cáncer de mama receptor-positivo de la hormona.
Los errores probablemente provendrían de derrames durante el uso de la guantera, por lo que nuestro consejo es que tome su tiempo, ya que la reacción no requiere un ritmo rápido para tener éxito. Transporte los reactivos y suministros necesarios a la guantera. Dentro de la guantera encaramada, pesa 115 miligramos de tert-butóxido de sodio directamente en el vial de reacción de microondas de cuatro mililitros.
Utilice una pipeta de vidrio para añadir un mililitro de tolueno desgasatado en el vial de reacción de microondas. Pesar nueve miligramos de XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst y añadirlo al vial de microondas. Sumerja la espátula en la solución en el vial y gire para garantizar la transferencia completa del catalizador.
A continuación, utilice una jeringa de microlitros adecuada para añadir 64,4 microlitros de acetofenona en el vial de microondas. Pesar 103 miligramos de 3-yodopiridina y añadirlo al vial de microondas. A continuación, añadir otro mililitro de tolueno desgastado para que la mezcla de reacción total sea de unos tres mililitros.
Alinee el sello y la tapa cuidadosamente y colóquelos en el vial de reacción de microondas. Atornilla fuerte. Saque los productos químicos, los suministros y la basura de la guantera.
Lleve el vial de reacción montado al reactor de microondas y colóquelo en la placa de carburo de silicio en el rotor. Para múltiples viales de reacción, espaciarlos uniformemente a través de las cuatro placas de carburo de silicio en el rotor. Ajuste el límite de temperatura del sensor infrarrojo a 113 grados Celsius, correspondiente a la temperatura de reacción real a 130 grados Centígrados.
Programe la potencia y el tiempo del microondas para cada paso de acuerdo con el manuscrito. Ejecute la reacción bajo irradiación de microondas. Registre el tiempo de reacción real y la temperatura.
Después de que el vial de reacción de microondas se enfríe a la temperatura ambiente, transfiera la mezcla de reacción a un embudo separador y enjuague con una cantidad mínima de acetato de etilo en el embudo. Añadir dos mililitros de cloruro de amonio saturado y diez mililitros de acetato de etilo al embudo separador, y agitar para mezclar. Coloque el embudo separador en un bastidor para instalarse durante cinco minutos.
Abra la válvula para drenar la capa acuosa, luego separe la capa orgánica superior y guárdela en un vaso de precipitados limpio y seco. Repita la extracción añadiendo diez mililitros de acetato de etilo dos veces más, y combine las capas orgánicas. Después del secado y la evaporación rotativa, registre la forma, el color y la masa del producto crudo.
Verifique el producto final utilizando cromatografía flash automatizada. En primer lugar, disolver el producto crudo en uno a dos mililitros de acetona en un matraz de fondo redondo, seguido de la adición de 1,5 gramos de gel de sílice para hacer una suspensión. Realice la evaporación rotativa durante unos cinco minutos, eliminando la acetona con mucho cuidado, de modo que el producto se cargue en el gel de sílice.
Transfiera el gel de sílice resultante a un cartucho de carga de cromatografía flash vacío. Ensamble el cartucho de carga, la columna preempaquetada, el bastidor del tubo de ensayo y las líneas de disolvente para el sistema automatizado MPLC. Configure el gradiente de disolvente y otros parámetros para el sistema MPLC y ejecute la cromatografía flash.
Combine las fracciones MPLC deseadas en un matraz de fondo redondo y evapore el disolvente en un aparato de evaporación rotativa para recoger el producto puro. Seque el producto purificado al vacío alto durante al menos una hora para eliminar el disolvente residual. Luego, pesa de cinco a 10 miligramos del producto purificado final.
Disolver 0,75 mililitros de cloroformo deuterado u otro disolvente deuterado adecuado. Y tomar un espectro de RMN de protones. Utilizando este eficiente protocolo asistido por microondas, se realizó la heterolación directa alfa-carbono de las cetonas.
Por ejemplo, el compuesto 1A fue sintetizado y aislado como un compuesto de color amarillo pálido. Sus espectros de protones y RMN de carbono-13 se muestran aquí. La presencia de una señal singlet de dos protones a delta 4,26 ppm en el espectro de protones confirmó el acoplamiento carbono-carbono exitoso entre la cetona y el halogenuro heteroaryl.
La purificación a base de acetato de etilo y sistema de disolvente hexanos permitió el aislamiento de los compuestos con un nitrógeno muy bien. Cuando este método se utilizó para compuestos con dos o más átomos de nitrógeno, el sistema de disolvente de metanol y cloruro de metileno debe emplearse para obtener una elución más rápida. Lo más importante a recordar es asegurar la transferencia precisa y completa de todos los reactivos, especialmente el catalizador.
Esta técnica permite a los investigadores realizar la síntesis paralela para el descubrimiento de reactivos farmacéuticos y desarrollar el enfoque dominó para la síntesis de productos naturales.
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Descripción general
Este protocolo utiliza irradiación de microondas y un catalizador de paladio para unir eficientemente un fragmento heteroarilo directamente al carbono alfa de una cetona. El método resulta ventajoso para la síntesis rápida, particularmente en aplicaciones de química medicinal.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Síntesis orgánica
- Química medicinal
- Química biológica
Antecedentes
- Los compuestos heteroaromáticos son significativos en diversas aplicaciones químicas.
- Las técnicas asistidas por microondas mejoran la eficiencia de las reacciones.
- La catalización con paladio es un método clave en la síntesis orgánica.
- La investigación tiene como objetivo desarrollar tratamientos eficaces para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales.
Objetivo del estudio
- Crear un método rápido para sintetizar compuestos heteroaromáticos.
- Facilitar la selección en química medicinal.
- Explorar nuevas vías para el descubrimiento de reacciones orgánicas.
Métodos Utilizados
- Irradiación con microondas para acelerar la reacción.
- Heteroarilación catalizada por paladio.
- Uso de terc-butoxido de sodio como base.
- Entorno controlado dentro de una caja de guantes para prevenir contaminación.
Resultados Principales
- Unión exitosa de restos heteroaromáticos a cetonas.
- Construcción rápida demostrada de compuestos heteroaromáticos.
- Proporcionó información valiosa para investigaciones futuras sobre inhibidores de la aromatasa.
- Resaltó la importancia de un manejo cuidadoso dentro de la caja de guantes.
Conclusiones
- El método asistido por microondas es eficiente para la heteroarilación.
- Esta técnica tiene aplicaciones potenciales en el desarrollo de fármacos.
- Estudios futuros podrían conducir a tratamientos efectivos contra el cáncer de mama.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
Este método de heteroarilación directa asistido por microondas permite la construcción rápida de heteroarilcetonas, abordando un cuello de botella clave en la química medicinal para la síntesis de bibliotecas diversas de moléculas pequeñas. Al eliminar la preparación de intermediarios y aprovechar la aceleración por microondas, el protocolo facilita un progreso más rápido del descubrimiento inicial al desarrollo de fármacos en las etapas tempranas del descubrimiento. Su aplicación en el desarrollo de inhibidores de la aromatasa destaca su relevancia para terapias contra el cáncer de mama positivo para receptores hormonales, alineándose con las prioridades de las líneas de desarrollo en oncología.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biotecnología Farmacéutica
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Valor científico: Permite la generación rápida de cetonas que contienen heteroarilos para su evaluación frente a dianas biológicas como la aromatasa.
- Valor operativo: Reduce el tiempo de síntesis de horas a minutos mediante irradiación con microondas, aumentando el rendimiento para la producción paralela de compuestos.
Desarrollo de Cribado y Ensayos
- Valor científico: Produce heteroarilcetonas estructuralmente diversas adecuadas para la exploración de relaciones estructura-actividad en estudios de interacción ligando-receptor.
- Valor operativo: Proporciona productos puros y caracterizados mediante cromatografía flash automatizada, asegurando una entrada consistente para ensayos bioquímicos.
Investigación Traductacional y Preclínica
- Valor científico: Apoya la síntesis de inhibidores potenciales de la aromatasa, permitiendo la evaluación preclínica de candidatos para terapia endocrina.
- Valor operativo: Utiliza condiciones más sostenibles (pasos intermedios libres de disolvente, reducción de residuos) alineadas con los objetivos de una química de procesos sostenible.
Integración de la tubería y flujo de trabajo
El método se integra en los flujos de trabajo de descubrimiento temprano, permitiendo la síntesis rápida de bibliotecas para estudios de interacción con dianas e identificación de compuestos iniciales, con potencial de traslación en programas preclínicos centrados en oncología.
- Biología del Descubrimiento: Genera cetonas heteroaromáticas para explorar la unión al blanco y la modulación funcional en la reducción de riesgos de la vía.
- Cribado: Proporciona compuestos puros y reproducibles para campañas de cribado de química medicinal de alto rendimiento o enfocadas.
- Análisis: Se basa en RMN de 1H, RMN de 13C y EM de alta resolución para la confirmación estructural, garantizando la integridad de los datos para la toma de decisiones posteriores.
- Investigación Traducional: Se relaciona con el desarrollo de inhibidores de la aromatasa, apoyando la continuidad desde el compuesto inicial hasta el candidato preclínico.
- Reutilización Empresarial: La plataforma de microondas/paladio puede adaptarse a diversos sustratos heteroaromáticos, permitiendo su reutilización en múltiples proyectos de química medicinal.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Aumenta la confianza predictiva en la SAR al permitir un acceso rápido a andamiajes heteroaromáticos diversos.
- Valor operativo: Mejora la eficiencia del laboratorio mediante tiempos de reacción reducidos y un trabajo posterior simplificado, sin intermediarios de éteres de enol silílicos.
- Valor estratégico: Acelera la identificación de compuestos activos, mejorando la eficiencia del capital en las primeras etapas del descubrimiento de fármacos.
- Impacto en la cartera: Apoya la priorización ajustada al riesgo de quimiotipos con mayor potencial de interacción con el objetivo.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en la operación de reactores de microondas y en el montaje de reacciones catalizadas por paladio.
- Necesita acceso a viales sellados para microondas, atmósfera inerte (caja de guantes o sistema Schlenk) y sistemas automatizados de cromatografía flash.
- Exige la estandarización en la transferencia de reactivos y el manejo del catalizador para garantizar la reproducibilidad entre diferentes usuarios.
- Debe adaptarse el sistema de disolventes (por ejemplo, metanol/diclorometano) para sustratos heteroaromáticos polares con el fin de mantener la eficiencia en la purificación.
- Limitado por la sensibilidad del sustrato a altas temperaturas y presiones; los compuestos lábiles térmicamente pueden requerir métodos alternativos de activación.
