Name: Modelo de dolor de espalda de ratón inducido por activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-09-01T12:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 20 s
Description: Aprende a inducir dolor crónico de espalda en ratones mediante inyección intraligamentosa de activador del plasminógeno de tipo uroquinasa. Este método no invasivo permite estudiar mecanismos del dolor durante hasta diez semanas con mínimo entrenamiento.

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La subvención fue proporcionada por NIH HEAL UG3 NS123958. Las instalaciones de alojamiento fueron inspeccionadas y acreditadas por AAALAC. Los animales fueron alojados en las instalaciones de alojamiento del Centro de Recursos Animales (ARC, por sus siglas en inglés) mantenidas por el personal del laboratorio y el personal de la División de Recursos de Laboratorio y Animales (DLAR, por sus siglas en inglés). Los procedimientos para las pruebas conductuales son métodos estándar en el campo aprobados por la Sociedad Americana del Dolor y la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. El método de eutanasia es consistente con las recomendaciones del Panel de Eutanasia de la Asociación Americana de Medicina Veterinaria.

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<li>Takao, K., Miyakawa, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Light%2Fdark+transition+test+for+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Visualized+Experiments+JoVE%22%5BJournal%5D)">Light/dark transition test for mice.</a> Journal of Visualized Experiments JoVE. (1), e104(2006).</li>
<li>Deuis, J. R., Dvorakova, L. S., Vetter, I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Methods+used+to+evaluate+pain+behaviors+in+rodents%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Molecular+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Methods used to evaluate pain behaviors in rodents.</a> Frontiers in Molecular Neuroscience. 10, 284(2017).</li>
<li>David, D. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neurogenesis-dependent+and+-independent+effects+of+fluoxetine+in+an+animal+model+of+anxiety%2Fdepression%5BTitle%5D)+AND+%22Neuron%22%5BJournal%5D)">Neurogenesis-dependent and -independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression.</a> Neuron. 62 (4), 479-493 (2009).</li>
<li>Yalcin, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+time-dependent+history+of+mood+disorders+in+a+murine+model+of+neuropathic+pain%5BTitle%5D)+AND+%22Biological+Psychiatry%22%5BJournal%5D)">A time-dependent history of mood disorders in a murine model of neuropathic pain.</a> Biological Psychiatry. 70 (10), 946-953 (2011).</li>
<li>Madathil, S. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Astrocyte-specific+overexpression+of+insulin-like+growth+factor-1+protects+hippocampal+neurons+and+reduces+behavioral+deficits+following+traumatic+brain+injury+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22PloS+One%22%5BJournal%5D)">Astrocyte-specific overexpression of insulin-like growth factor-1 protects hippocampal neurons and reduces behavioral deficits following traumatic brain injury in mice.</a> PloS One. 8 (6), e67204(2013).</li>
<li>Sugimoto, H., Kawakami, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Low-cost+protocol+of+footprint+analysis+and+hanging+box+test+for+mice+applied+the+chronic+restraint+stress%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Visualized+Experiments%3A+JoVE%22%5BJournal%5D)">Low-cost protocol of footprint analysis and hanging box test for mice applied the chronic restraint stress.</a> Journal of Visualized Experiments: JoVE. (143), e59027(2019).</li>
<li>Hassan, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Identifying+chronic+low+back+pain+phenotypic+domains+and+characteristics+accounting+for+individual+variation%3A+a+systematic+review%5BTitle%5D)+AND+%22Pain%22%5BJournal%5D)">Identifying chronic low back pain phenotypic domains and characteristics accounting for individual variation: a systematic review.</a> Pain. , (2023).</li>
</ol>

Los autores declaran que no hay intereses financieros contrapuestos. KNW reconoce la consulta no remunerada con NeuroChronix, Bessor Pharma y USA Elixeria BioPharm, Inc.

Este modelo de dolor de espalda crónico es fácil de inducir, y la hipersensibilidad establecida en 1 semana puede durar hasta (y posiblemente más) 8 semanas. Esto permite un estudio preciso del estado de dolor crónico a diferencia de otros modelos agudos que solo duran una o dos semanas. Si bien mostramos el modelo en ratones, el modelo CBP inducido por uPA también se puede establecer en ratas2. Una ventaja del modelo es que el curso prolongado del tiempo provoca el desarrollo de comportamientos s...

El dolor lumbar es una de las causas más comunes de discapacidad, ya que 1 de cada 5 personas losufre en todo el mundo. A pesar de estos esfuerzos, pocos modelos animales confiables de dolor de espalda se utilizan popularmente en la investigación con animales en el campo del dolor, especialmente en ratones. Los modelos anteriores han utilizado casi exclusivamente ratas para la inducción de dolor de espalda crónico (CBP), como los inducidos por la inyección de un activador del plasminógeno urinario (uPA) en la articulación facetaria lumbar 2,3, la inyección de factor de crecimiento nervioso (NGF) en la musculatura del tronco4, o yodoacetato monosódico (MIA)5 o interleucina-1beta6 Inyección en el disco intravertebral. Por supuesto, las ratas son las preferidas para estos modelos principalmente debido a su mayor tamaño y facilidad de acceso para la inyección de agentes inflamatorios.
Para ser claros, existen modelos de ratón de dolor de espalda, como el modelo de ratón de degeneración del disco intervertebral sin SPARC, utilizado durante muchos años7, pero su establecimiento es más costoso y requiere más tiempo que los modelos basados en inyecciones. Un estudio reciente con ratones estableció un modelo de dolor lumbar mediante la combinación de la inyección de NGF en los músculos de la espalda baja con el estrés de restricción crónica vertical8. En el siguiente protocolo, hemos adaptado el modelo de CBP inducido por uPA de ratas para ratones2. La hipersensibilidad se establece en 1 semana y persiste hasta 6-8 semanas. Además, establecemos que los ratones desarrollan comportamientos similares a la ansiedad y la depresión. Dada la prevalencia del dolor de espalda y el uso más común de ratones en la investigación molecular del dolor, este modelo duradero se establece fácilmente para su uso en el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para el alivio del dolor de espalda.

<table><tbody><tr><td>Animales y consumibles</fuerte></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>70% etanol</td><td>Origen</td><td></td><td></td>local</tr><tr><td>BALB/c ratones</td><td>Envigo</td><td></td><td>20-25 g</td></tr><tr><td>Bolas de algodón</td><td>Fisher Scientific</td><td>19-090-702</td><td></td></tr><tr><td>Aplicadores con punta de algodón</td><td>Fisher Scientific</td><td>19-062-616</td><td></td></tr><tr><td>Inhalante de isoflurano anestésico</td><td>MedVet</td><td>RXISO-250</td><td></td></tr><tr><td>Cinta de etiquetado</td><td>Fisher Scientific</td><td>NGFP7002</td><td></td></tr><tr><td>Guantes de examen de nitrilo</td><td>Fisher Scientific</td><td></td><td></td>Tanque</tr> de <tr><td>oxígeno</td><td>Local Source</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Paño quirúrgico, Steri-Drape Hoja de utilidad, absorbente Prevención</td><td>VWR</td><td>76246-788</td><td>cortado en trozos de 15 x 15 cm</td></tr><tr><td>Tubo Tygon de 3 mm diámetro interior</td><td>Grainger</td><td>22XH87</td><td></td></tr><tr><td>Equipo</fuerte></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>#11 cuchillas de bisturí de acero al carbono</td><td>VWR</td><td>21909-612</td><td></td></tr><tr><td>Cámara de inducción de anestesia&nbsp;</td><td>Summit Medical Equipment Company</td><td>AS-01-0530-LG</td><td></td></tr><tr><td>Autoclave</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Unidad Local Biología Pinzas Dumont #5</td><td>Fine Science Tools</td><td>11252-30</td><td></td></tr><tr><td>Esterilizador de perlas de vidrio Germinador 500</td><td>VWR</td><td>102095-946</td><td></td></tr><tr><td>IITC Ciencias de la Vida Serie 8 Modelo PE34 Medidor de analgesia de placa caliente/fría IITC</td><td></td><td>PE34</td><td></td></tr><tr><td>Integra Miltex algodón & alicates de vestir&nbsp;</td><td>Safco Dental Supply</td><td>66-317</td><td></td></tr><tr><td>OPTIKA CL31 iluminador LED de doble brazo&nbsp;</td><td>New York Microscope Company</td><td>OPCL-31</td><td></td></tr><tr><td>Sistema de prueba plantar con emisor de infrarrojos, es decir, aparato Hargreaves Ugo</td><td>Basile</td><td>37370-001 y 37370-002</td><td></td></tr><tr><td>Mango de bisturí n.º 3</td><td>VWR</td><td>25607-947</td><td></td></tr><tr><td>Almohadilla térmica para animales pequeños&nbsp;</td><td>Valley Vet Supply</td><td>47375</td><td></td></tr><tr><td>Student Vannas tijeras de resorte, hoja recta&nbsp;</td><td>Fine Science Tools</td><td>91500-09</td><td></td></tr><tr><td>Estación de trabajo de anestesia portátil para investigación animal de sobremesa " PAM"</td><td>Patterson Scientific</td><td>AS-01-0007</td><td></td></tr><tr><td>Filamentos Von Frey Ugo</td><td>Basile</td><td>37450-275</td><td></td></tr></tbody></table>

modelo de dolor de espalda de ratón inducido por activador del plasminógeno de tipo uroquinasa

Urokinase-type Plasminogen Activator-induced Mouse Back Pain Model

Se puede inducir un modelo de dolor lumbar persistente en ratones con la metodología simple descrita en este documento. Aquí se proporcionan métodos paso a paso para la inducción simple y rápida de un modelo de dolor de espalda persistente en ratones utilizando una inyección de activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uroquinasa), una serina proteasa presente en humanos y otros animales. La metodología para la inducción del dolor lumbar persistente en ratones implica una simple inyección de uroquinasa a lo largo de la región de inserción ligamentosa de la columna lumbar. El agente inflamatorio de la uroquinasa activa el plasminógeno a plasmina. Normalmente, el modelo puede inducirse en 10 minutos y la hipersensibilidad persiste durante al menos 8 semanas.
La hipersensibilidad, la alteración de la marcha y otras medidas estándar similares a la ansiedad y la depresión se pueden probar en el modelo persistente. El dolor de espalda es el tipo de dolor más prevalente. Para mejorar la concienciación sobre el dolor de espalda, la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) nombró a 2021 el "Año Mundial sobre el Dolor de Espalda" y a 2022 el "Año Mundial para Trasladar el Conocimiento del Dolor a la Práctica". Una limitación del avance terapéutico de la terapéutica del dolor es la falta de modelos adecuados para evaluar el dolor persistente y crónico. Las características de este modelo son adecuadas para probar posibles terapias dirigidas a la reducción del dolor de espalda y sus características auxiliares, lo que contribuye a que la IASP haya nombrado 2022 como el Año Mundial para Trasladar el Conocimiento del Dolor a la Práctica.

Pruebas conductuales relacionadas con la nociceptividad y análisis de datos Medidas evocadas La hipersensibilidad en la almohadilla del pie se desarrolla dentro de un día después de la inyección de uroquinasa. En 1 semana, el umbral de retirada se reduce significativamente y persiste hasta la eutanasia; esto se muestra a lo largo de la semana postquirúrgica 4 (Figura 4A). La latencia de retirada de las patas se analiza mediante el método up-down de von...

Aquí se proporcionan métodos para la inducción simple y rápida de un modelo de dolor de espalda en ratones utilizando una inyección intraligamentosa de activador del plasminógeno urinario.

Modelo de dolor de espalda de ratón inducido por activador del plasminógeno de tipo uroquinasa

A model of persisting lower back pain can be induced in mice with the simple methodology described herein. Step-by-step methods for simple, rapid ...

Este protocolo describe un método no invasivo para inducir dolor de espalda crónico en ratones durante un máximo de 10 semanas, que se puede realizar de forma rápida y fiable con un entrenamiento mínimo. El aspecto más difícil de esta técnica es reconocer cómo se siente la inyección de ligamento frente a la inyección de músculo. Sentir resistencia al contacto indica una inyección de ligamentos.La ausencia de resistencia significa que la aguja podría estar en el músculo o en la cavidad abdominal. Para empezar, toma una superficie plana estéril para colocar el ratón. Luego, coloque una estación de recuperación de almohadillas térmicas junto a la configuración de la cirugía para transferir inmediatamente a los ratones después de la inyección.A continuación, prepare la uroquinasa y una jeringa Hamilton. Extrae la solución de antemano para minimizar el tiempo que el ratón pasa bajo anestesia. Después de anestesiar al ratón, use dos dedos para ubicar los segmentos lumbares de la columna vertebral en L2 y L3 debajo de la caja torácica y verifique el sitio de inyección.Coloque la punta de la jeringa Hamilton junto a la columna vertebral. Coloque la jeringa en un ángulo de aproximadamente 45 grados en el ligamento inmediatamente adyacente al hueso. Inserte la punta de la aguja suavemente, pero con firmeza, en el ligamento e inyecte lentamente hasta que se hayan inyectado los cinco microlitros.Retire la aguja suave y lentamente. Luego, coloque el mouse en la estación de recuperación de calor hasta que se despierte y se vuelva móvil. Revise a los ratones durante una hora después de la cirugía para asegurarse de que toda la función motora normal continúe.Después de la cirugía, revise el peso y el sitio de inyección de los ratones diariamente durante una semana para prevenir cualquier infección o complicación. Antes de la prueba, mueva a cada animal a un cubículo transparente separado en la mesa de prueba con una pantalla superior. A continuación, estimula la almohadilla del pie con el filamento Von Frey 3.61 que provoca cuatro gramos de fuerza.Un retiro del pie de tres a cinco estímulos se considera una respuesta positiva. Ahora, aplica el siguiente filamento más débil de la serie hasta que el animal deje de responder a la estimulación mecánica. Utiliza el filamento superior hasta que se produzca una respuesta, y luego vuelve al filamento inferior.Utilizando un algoritmo de ajuste de curvas, calcule el umbral de retirada mecánica, que es la cantidad mínima de fuerza necesaria para provocar una respuesta el 50% de las veces. Para realizar la prueba de Hargreaves, coloque a los ratones en cubículos sobre una superficie de vidrio calentada desde abajo por un emisor de infrarrojos. Mida el tiempo desde que se aplica el estímulo de luz infrarroja en la pata trasera del ratón hasta la retirada como latencia del pie.Para la prueba de placa fría, coloque a los ratones en el aparato de placa fría enfriado a menos nueve grados centígrados. Registre el tiempo que tarda el ratón en levantar el pie después de ser colocado en el aparato como la latencia para retirar el pie. Para realizar la prueba de ansiedad, coloque a cada animal en la caja de prueba de preferencia de lugar con un pasillo entre dos cámaras.Una cámara del aparato debe estar bien iluminada, mientras que el lado opuesto debe permanecer oscuro. Usando una computadora, monitoree los tiempos de ocupación y las transiciones de luz y oscuridad del animal durante una prueba de 10 minutos. A continuación, coloque los roedores modelo o los animales ingenuos en el laberinto cero, o utilice la prueba de preferencia de lugar claro u oscuro de dos cámaras.Evalúe el tiempo que pasa en áreas cerradas y abiertas del laberinto usando un cronómetro. Para la prueba de depresión por salpicadura de sacarosa, rocíe una solución de sacarosa al 10 a 30% en el código dorsal y marque la frecuencia, la duración y la latencia del aseo durante 10 minutos. Para realizar pruebas de objetos novedosos, aclimate a los ratones individualmente a una jaula de plástico transparente con la parte superior abierta durante una hora.Añade dos minifiguras de juguete idénticas en las esquinas opuestas de la jaula durante cinco minutos. Aclimatar a los animales el día de la prueba durante una hora y colocar las dos minifiguras idénticas en las mismas posiciones de la jaula durante cinco minutos antes de devolverlas a la jaula de origen. Luego, reemplace una de las figuras originales con un objeto novedoso claramente diferente.Después de cuatro horas, devuelva los ratones a la jaula de prueba y registre el tiempo dedicado a explorar los objetos. Para la evaluación de la función motora, construya un túnel a partir de un tubo de toalla de papel cortado a lo largo en un borde. Extienda el túnel sobre una hoja de papel de impresora limpia.Sostén a los ratones suavemente hasta que se calmen. Aplique tinta china no tóxica en las patas de un ratón colocándolas en un tintero, una almohadilla para sellos o con un hisopo de algodón. Suelta a los ratones en la entrada del túnel.Permíteles correr por el túnel y capturarlos al final. Puntúa las huellas de las patas en función de la longitud de la zancada, la anchura de la zancada y la extensión de los dedos. Los ensayos de hipersensibilidad mecánica y térmica demostraron que los ratones con dolor de espalda crónico tenían una sensibilidad mecánica, al calor y al frío significativamente mayor en comparación con los controles ingenuos.El análisis de la ansiedad mostró que el tiempo total pasado en la cámara de luz de la caja de luz y oscuridad y el número de eventos de cría fueron significativamente menores en ratones con dolor de espalda crónico, lo que indica ansiedad. Durante la prueba de salpicaduras de sacarosa, los ratones con dolor de espalda crónico mostraron un menor tiempo de acicalamiento y menor número de acicalamientos. Sin embargo, la cantidad de tiempo antes de que comience el aseo aumentó significativamente.La longitud de la zancada entre los ratones con dolor de espalda crónico y los ratones ingenuos fue significativamente diferente. Lo más importante que debe recordar al intentar este procedimiento es que su objetivo son los ligamentos alrededor de la columna vertebral, no el músculo. El modelo de dolor de espalda crónico proporciona una herramienta confiable para evaluar una variedad de investigaciones novedosas, farmacológicas y otras terapias potenciales.

urokinase-type-plasminogen-activator-induced-mouse-back-pain-model

Research

Investigación

JoVE Journal

Behavior

Comportamiento

La fototrombosis es un procedimiento mínimamente invasivo y altamente reproducible para inducir isquemia focal en la médula espinal y sirve como modelo de lesión de la médula espinal en ratones.

Photothrombosis inducida por isquemia focal como un modelo de lesión de médula espinal en ratones

La osteoartritis (OA) o enfermedad degenerativa de las articulaciones, es una condición debilitante asociada con el dolor que queda sólo parcialmente controlado por analgésicos disponibles. Los modelos animales se están desarrollando para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos del dolor relacionado con la OA. A continuación se describe la metodología para el modelo monoiodoacetate del dolor de la osteoartritis en el ratón.

El Modelo Monoiodoacetate del dolor de la osteoartritis en el ratón

En este trabajo ofrecemos detalles de los métodos de producción y control de calidad de una proteína de fusión recombinante de IL4-10. También mostramos cómo probar la efectividad de esta proteína para resolver el dolor en un modelo murino de dolor inflamatorio.

Desarrollo de proteínas recombinantes para el tratamiento de dolor crónico

Aquí, describimos un método simple para inducir úlceras piel clínicamente relevantes (PUs) en un modelo murino de lesión de la médula espinal (SCI). Este modelo puede utilizarse en los estudios preclínicos a la pantalla para diferentes terapias de sanación PUs en pacientes.

Modelo de ratón de úlceras por presión después de lesión de médula espinal

Hemos desarrollado una medida evocada de dolor de la artritis y junto con un método estandarizado para medir el dolor espontáneo en diferentes modelos murinos de artritis inducida químicamente. Estas medidas son sensibles y reproducibles para diferentes tipos de dolor en las articulaciones.

Medidas espontáneas y evocadas de dolor en modelos murinos de dolor Monoarticular de la rodilla

La cirugía modificada es un método simplificado para el modelo de lesión nerviosa sin nervios en ratones o ratas que requiere solo una ligadura y un corte para lesionar los nervios peroneo y sural comunes.

Modelo modificado de cirugía de lesión nerviosa preservada del dolor neuropático en ratones

Para desarrollar nuevas intervenciones terapéuticas para la prevención y el tratamiento del dolor de espalda, se requieren modelos animales para examinar los mecanismos y la efectividad de estas terapias desde una perspectiva traslacional. El presente protocolo describe la prueba BMS, un método estandarizado para evaluar la sensibilidad mecánica de la espalda en la rata.

Evaluación de la sensibilidad mecánica de la espalda en la rata para la investigación mecanicista del dolor de espalda crónico

La ligadura parcial del nervio ciático induce dolor neuropático crónico de larga duración, caracterizado por respuestas exageradas a estímulos térmicos y mecánicos. Este modelo de ratón de dolor neuropático se usa comúnmente para estudiar terapias innovadoras para el manejo del dolor. Este artículo describe en detalle el procedimiento quirúrgico para mejorar la estandarización y la reproducibilidad.

Ligadura parcial del nervio ciático: un modelo de ratón de dolor neuropático crónico para estudiar el efecto antinociceptivo de nuevas terapias

El protocolo describe cómo medir la hiperalgesia de rodilla en ratones. Mostramos ejemplos en modelos murinos de dolor agudo de rodilla, así como en modelos de osteoartritis (OA).

Evaluación de la hiperalgesia de rodilla en ratones mediante la medición de la aplicación de presión

La medida de resultado primaria en los ensayos clínicos de trastornos neuromusculares en general se mejoró la función muscular. Por lo tanto, la evaluación del efecto de los compuestos terapéuticos potenciales sobre el rendimiento muscular pre clínica en modelos de ratón es de gran importancia. Se describen varias pruebas funcionales para abordar esta cuestión.

Evaluación del desempeño funcional en el<em&gt; Mdx</em&gt; Modelo de ratón

Aprende a inducir dolor crónico de espalda en ratones mediante inyección intraligamentosa de activador del plasminógeno de tipo uroquinasa. Este método no invasivo permite estudiar mecanismos del dolor durante hasta diez semanas con mínimo entrenamiento.

Modelo de dolor de espalda de ratón inducido por activador del plasminógeno de tipo uroquinasa

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