Preparación de bisaziridinas contiguas para reacciones regioselectivas de apertura de anillo
28 de julio de 2022
Las bisaziridinas contiguas que contenían aziridinas no activadas y activadas se sintetizaron mediante aziridinaciones organocatalíticas asimétricas y luego se sometieron a reacciones quimioselectivas de apertura de anillo en condiciones ácidas o básicas. El anillo de aziridina no activado se abre con nucleófilos menos reactivos en condiciones ácidas, mientras que el anillo de aziridina activada se abre con nucleófilos más reactivos en condiciones básicas.
La importancia de nuestro protocolo es el diseño racional de bisaziridina contigua que contiene aziridinas activadas y no activadas, y someterla a reacciones regioselectivas de apertura de anillo con diversos nucleófilos. La ventaja de esta técnica es que permite la síntesis de moléculas ricas en nitrógeno utilizando herramientas de modelado predictivo para aberturas de anillos selectivas. El protocolo actual se puede utilizar para desarrollar métodos prácticos para la síntesis de compuestos bioactivos enriquecidos con nitrógeno y productos naturales.
Para empezar, seque a la llama un matraz de fondo redondo de 50 mililitros con una barra agitadora y un tabique en condiciones de vacío. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, llénelo con gas argón. A continuación, añadir metanol anhidro y aldehído al matraz, y agitar la solución durante un minuto.
A continuación, agregue borohidruro de sodio a la solución agitada y revuelva la mezcla de reacción a cero grados centígrados durante una hora. Monitorear el progreso de la reacción por TLC, usando acetato de etilo y hexanos como eluyente. Después de una hora, apague la mezcla de reacción con agua destilada y extraiga con acetato de etilo en un embudo de separación.
Secar la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash de gel de sílice con acetato de etilo y hexanos como eluyente, para aislar los productos puros como un líquido amarillo. Después, confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.
Primero, secar a la llama un matraz de fondo redondo de cinco mililitros con una barra agitadora y un tabique en condiciones de vacío. Luego enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón. A continuación, añadir la bisaziridina y el ácido acético previamente sintetizados al matraz.
Revuelva la mezcla a temperatura ambiente durante cinco horas y controle el progreso de la reacción mediante TLC, utilizando acetato de etilo y hexanos como eluyente. Después de cinco horas, eliminar el ácido acético en vacío, y purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash de gel de sílice con acetato de etilo y hexanos como eluyente, para aislar el producto puro como un líquido amarillo. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.
El espectro de RMN de protones reveló un pico de 1,42 ppm, correspondiente al hidrógeno del alcohol en el alcohol etílico adyacente a la aziridina, lo que indica la reducción de un aldehído en alcohol etílico. Además, los picos a 4.00 y 3.54 ppm representan los hidrógenos de metileno en el alcohol etílico. El pico observado a 2,13 ppm corresponde a los hidrógenos metílicos del acetato, mientras que los picos a 4,43 y 4,15 ppm corresponden a los hidrógenos de metileno adyacentes al acetato formados después de la reacción de apertura del anillo de aziridina.
Se ha encontrado que la reducción que involucra NaBH4 es exotérmica y, por lo tanto, mantiene la temperatura de reacción a cero grados centígrados. Además, se requiere cuidado durante el enfriamiento de NaBH4 por H2O. Creemos que esta técnica estimulará una mayor investigación hacia el desarrollo de métodos prácticos para la construcción de moléculas complejas enriquecidas con nitrógeno que tengan actividades biológicas.
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Descripción general
Este estudio presenta un protocolo para el diseño racional de bisaziridinas contiguas, que incluye aziridinas tanto activadas como no activadas. El enfoque se centra en reacciones de apertura regioselectiva de anillos con diversos nucleófilos, mejorando así la síntesis de compuestos ricos en nitrógeno.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Química sintética
- Organocatálisis
- Síntesis orgánica
Antecedentes
- Las bisaziridinas contiguas son valiosas en la síntesis orgánica.
- Las aziridinas pueden estar activadas o no activadas, lo que afecta su reactividad.
- Las reacciones regioselectivas son cruciales para la síntesis de moléculas complejas.
- Este estudio tiene como objetivo mejorar los métodos para sintetizar compuestos bioactivos ricos en nitrógeno.
Objetivo del estudio
- Desarrollar un protocolo para la síntesis de bisaziridinas contiguas.
- Explorar la apertura quimioselectiva de anillos de aziridinas.
- Utilizar modelado predictivo para aperturas selectivas de anillos.
Métodos Utilizados
- Aziridinaciones organocatalíticas asimétricas.
- Reacciones de apertura de anillo quimioselectivas bajo condiciones ácidas y básicas.
- Uso de diversos nucleófilos para la regioselectividad.
- Aplicación de herramientas de modelado predictivo.
Resultados principales
- Síntesis exitosa de bisaziridinas contiguas.
- Reactividad diferente demostrada de aziridinas activadas frente a no activadas.
- Uso eficaz de nucleófilos bajo condiciones variables.
- Potencial para la síntesis de compuestos bioactivos enriquecidos en nitrógeno.
Conclusiones
- El protocolo mejora la síntesis de moléculas ricas en nitrógeno.
- Se puede lograr una apertura regioselectiva de anillos mediante modelado predictivo.
- Este método tiene implicaciones para el desarrollo de productos naturales.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
La síntesis eficiente de bisaziridinas contiguas con diversos sustituyentes N permite reacciones de apertura regioselectiva de anillos, ampliando el acceso a andamiajes ricos en nitrógeno para la química medicinal. Este protocolo respalda el modelado predictivo de transformaciones selectivas, afectando directamente el diseño de compuestos en etapas tempranas y las estrategias de funcionalización. El enfoque mejora la diversidad de portafolios al facilitar la construcción de arquitecturas moleculares complejas y bioactivas relevantes para el descubrimiento de fármacos.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biotecnología Farmacéutica
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Permite el diseño racional de moléculas ricas en nitrógeno para la identificación de dianas.
- Apoya la reducción mecanicista de riesgos mediante la funcionalización regioselectiva de motivos aziridina.
- Facilita la confianza predictiva en la selección de rutas sintéticas para andamiajes tipo líder.
Desarrollo de Pruebas y Cribado
- Proporciona acceso a compuestos funcionalizados estructuralmente diversos para bibliotecas de cribado.
- Genera productos reproducibles y con apertura regioselectiva del anillo adecuados para ensayos posteriores.
- Facilita la estandarización de intermedios sintéticos para la evaluación confiable de compuestos.
Investigación Traductacional y Preclínica
- Permite la síntesis de pirrolidinas quirales multissustituidas con posible actividad biológica.
- Se alinea con la necesidad de andamiajes enriquecidos en nitrógeno en la optimización de candidatos preclínicos.
- Apoya la continuidad desde el descubrimiento sintético hasta el desarrollo de compuestos traslacionales.
Integración de la tubería y flujo de trabajo
Este protocolo se integra en las etapas iniciales de descubrimiento y de identificación de compuestos activos, proporcionando una plataforma para generar y modificar armazones ricos en nitrógeno con precisión regioselectiva.
- Biología del Descubrimiento: Facilita la comprobación de hipótesis al permitir el acceso a aziridinas diversificadas y funcionalizadas para la exploración de vías.
- Tamizaje: Proporciona productos reproducibles y regioselectivos para su incorporación en colecciones de tamizaje.
- Análisis: Ofrece datos cuantitativos de RMN y polarimetría para confirmar la identidad y pureza del producto.
- Investigación Traducional: Apoya la síntesis de moléculas complejas relevantes para estudios preclínicos.
- Reutilización Empresarial: Establece una plataforma sintética reutilizable para la generación de compuestos ricos en nitrógeno en diversos programas.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Aumenta la confianza predictiva y reduce la ambigüedad mecanicista en la síntesis de armazones de nitrógeno.
- Valor operativo: Estandariza los flujos de trabajo de apertura regioselectiva de anillos para lograr reproducibilidad y escalabilidad.
- Valor estratégico: Permite tomar decisiones informadas de avance o interrupción al ampliar el espacio químico accesible.
- Impacto en la cartera: Apoya la priorización ajustada al riesgo de armazones novedosos y funcionalizados para su desarrollo.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en organocatálisis y química sintética regioselectiva.
- Necesita acceso a infraestructura de RMN, polarimetría y cromatografía para la validación del producto.
- Exige un control cuidadoso de la temperatura y de los reactivos en los pasos de reducción exotérmica.
- La estandarización entre equipos es esencial para la reproducibilidad en entornos de I+D multisitio.
- Puede ser necesaria una adaptación para diferentes clases de nucleófilos o sustratos de aziridina.
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