Name: Síntesis de un derivado del ibuprofeno borilado a través del acoplamiento cruzado de Suzuki y reacciones de boracarboxilación de alquenos (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-11-30T14:10:00.000+00:00
Duration: 8 min 56 s
Description: Aprende a sintetizar un derivado borilado del ibuprofeno mediante acoplamiento cruzado de Suzuki y boracarboxilación de alquenos en química orgánica convencional. Este método práctico amplía las herramientas para el desarrollo farmacéutico.

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Nos gustaría agradecer a los programas CAREER y MRI de la Fundación Nacional de Ciencias (CHE-1752986 y CHE-1228336), al Programa de Tesis EXCEL de Honores de la Universidad de Virginia Occidental (ASS y ACR), al Aprendizaje de Investigación de la Universidad de Virginia Occidental (RAP) y a los Programas de Experiencia de Investigación de Pregrado de Verano (SURE) (ACR), y a la familia Brodie (Fondo de Recursos para la Innovación Don y Linda Brodie) por su generoso apoyo a esta investigación.

1. Síntesis de 4-isobutilestireno a través del acoplamiento cruzado Suzuki de 1-bromo-4-isobutilbenceno con éster de pinacol de ácido vinilborónico
<ol><li>Agregue 144 mg de paladio (0) tetrakistriphenilfosfina (5 mol%, consulte la Tabla de materiales), 1.04 g de carbonato de potasio anhidro (2 eq) y una barra de agitación magnética (0.5 in x 0.125 in) a un vial de centelleo de 40 ml, y luego selle con una tapa de alivio de presión. Encapsule completamente el sello del vial con cinta aislante.<ol><li>Purgar la mezcla de reacción con argón durante 2 min. Después de los 2 minutos, agregue 1.07 g de 1-bromo-4-isobutilbenceno (1 eq, consulte la Tabla de materiales), luego agregue 13 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF) obtenido de un sistema de purificación de solvente (o olla inmóvil) con flujo continuo de argón, y luego comience la agitación magnética. NOTA: El gas argón puede ser reemplazado por gas nitrógeno seco.</li>
		<li>Agregue 1.5 ml de agua desionizada espolada con argón a la solución, seguido de 0.72 ml de éster de pinacol de ácido vinilborónico (1.5 eq, consulte la Tabla de materiales) y luego purgue la mezcla de reacción con argón durante 5 minutos adicionales.</li>
		<li>Una vez finalizada la purga de argón, caliente la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h en una placa caliente de agitación (ver la Tabla de materiales).</li>
		<li>Después de 24 h, retire una pequeña alícuota de la mezcla de reacción, dilúyala con 2 ml de diclorometano y luego realice cromatografía en capa fina (TLC, visualización UV) utilizando hexano para garantizar la finalización de la reacción (R f = 0.9 reactivo, Rf = 0.91 producto).</li>
	</ol></li>
	<li>Tras la confirmación del consumo de 1-bromo-4-isobutilbenceno, agregue la mezcla de reacción a un embudo de separación de 125 ml y luego agregue 30 ml de agua desionizada.<ol><li>Extraer 3x con 5 ml de diclorometano, añadir los extractos orgánicos a un erlenmeyer de 125 ml (ver Tabla de materiales) y, a continuación, desechar la capa acuosa.</li>
		<li>Transfiera los extractos orgánicos a un embudo de separación de 125 ml, lave con 30 ml de salmuera (una solución acuosa saturada de cloruro de sodio) y deseche la salmuera.</li>
		<li>Transvasar la capa orgánica a un erlenmeyer de 125 ml, añadir 5 g de sulfato de sodio y agitar el matraz durante al menos 20 s.</li>
		<li>Con un embudo Buchner (ver Tabla de materiales), filtrar al vacío la solución en un matraz filtrante de 125 ml.</li>
		<li>Transfiera la capa orgánica a un matraz de fondo redondo de 100 ml y, a continuación, concentre la reacción en el vacío durante 15-30 minutos (dependiendo de la intensidad del vacío) para obtener un aceite viscoso de color amarillo pálido.</li>
	</ol></li>
	<li>Someter la mezcla de reacción cruda a cromatografía en columna utilizando 50 g de gel de sílice SilicaFlash P60 (ver Tabla de materiales) y hexano puro como eluyente para obtener 4-isobutilestireno puro (1) (Figura 2). NOTA: Para el presente estudio, el rendimiento fue del 89% (promedio de tres reacciones). El 4-isobutilestireno se somete a polimerización a temperatura ambiente bajo luz, por lo que una vez aislado, el producto debe almacenarse en la oscuridad a -20 °C o menos hasta que sea necesario. Si es necesario, se puede agregar una pequeña cantidad de hidroxitolueno butilado (BHT) para inhibir la polimerización. BHT no afecta la eficiencia de la boracarboxilación catalizada por cobre.</li>
</ol>2. Síntesis a gran escala de bora-ibuprofeno en una guantera
NOTA: Esta reacción se preparó dentro de una guantera llena de nitrógeno (consulte la Tabla de materiales). Todos los productos químicos se secaron o purificaron antes de pasar a la caja. El 4-isobutilestireno se congeló, se descongeló antes de su uso. Todos los viales y cristalería se secaron y calentaron en un horno (180 °C) durante al menos 24 h antes de su uso. El precatalizador de cobre (ICyCuCl) fue preparado de acuerdo con un informe previamente publicado29.
<ol><li>Agregue 160 mg de ICyCuCl (5 mol%), 131 mg de trifenilfosfina (5 mol%), 1.92 g de terc-butóxido de sodio (2 eq), 20 ml de THF anhidro desgasificado y una barra de agitación magnética de 0.5 in x 0.125 in a un vial de centelleo de 20 ml, luego selle con un tabique hermético y revuelva la solución resultante durante 20 min.<ol><li>Después de 20 minutos, transfiera la solución catalítica a una jeringa de 60 ml y enchufe la aguja en un tabique.</li>
		<li>Añadir 2,79 g de bis(pinacolato)diboro (1,1 eq), 1,87 ml de 4-isobutilestireno (1 eq), 140 ml de THF y una barra agitadora magnética de 2 pulgadas x 0,3125 pulgadas a un matraz de fondo redondo de 500 ml, sellar con un tabique y, a continuación, pegar alrededor del tabique hasta encapsular el sello.</li>
	</ol></li>
	<li>Retirar de la guantera el matraz de fondo redondo de 500 ml que contiene la solución de estireno y la jeringa de 60 ml que contiene la solución catalítica y desplazarse a una campana extractora. NOTA: Después de la preparación, el matraz de fondo redondo de 500 ml y la jeringa de solución catalizadora deben retirarse inmediatamente de la guantera. El sustrato de estireno se somete a polimerización en THF, y la solución catalítica se descompone al permanecer en reposo durante un largo período de tiempo o al exponerse al aire.<ol><li>Comience a purgar el matraz de fondo redondo de 500 ml con dióxido de carbono (hueso seco) (consulte la Tabla de materiales). Después de 5 minutos, agregue la solución catalizadora durante 30 s, purgue durante 10 minutos adicionales y luego agite la reacción a temperatura ambiente durante 3 h.</li>
		<li>Después de 3 h, purgar de nuevo el matraz de fondo redondo con dióxido de carbono (hueso seco) (ver la tabla de materiales) durante 15 min, y luego agitar a temperatura ambiente durante 33 h.</li>
	</ol></li>
	<li>Al finalizar la reacción, concentrar la mezcla de reacción en el vacío y luego acidificar con 30 ml de HCl acuoso (1,0 M).<ol><li>Añadir 50 ml de éter dietílico al matraz de fondo redondo que contiene la solución de reacción acidificada, agitar la solución durante al menos 10 s, transferir la solución a un embudo de separación de 500 ml y separar las capas orgánica y acuosa añadiendo la capa acuosa a un erlenmeyer de 1.000 ml.</li>
		<li>Extraer la capa orgánica (8x) con 50 ml de NaHCO3 saturado y transferir los extractos acuosos a un erlenmeyer de 1.000 ml.</li>
		<li>Acidificar las capas acuosas combinadas en el erlenmeyer de 1.000 ml con HCl 12 M (a pH ≤ 1,0 por papel tornasol) y transferir la solución a un embudo de separación limpio de 1.000 ml.</li>
		<li>Extraer la solución acuosa (8x) con 50 ml de diclorometano y transferir los extractos orgánicos a un erlenmeyer limpio de 1.000 ml.</li>
		<li>Añadir 50 g de sulfato de sodio a la solución de extracción orgánica y agitar el matraz durante al menos 20 s.</li>
		<li>Filtrar la solución de extracción orgánica a través de un embudo Buchner y recogerla en un matraz de filtración limpio de 1.000 ml.</li>
		<li>Concentre la reacción en el vacío durante 15-30 minutos (dependiendo de la intensidad del vacío) para proporcionar un aceite viscoso de color amarillo pálido.</li>
	</ol></li>
	<li>Disuelva el residuo en 10 ml de heptano de grado HPLC y luego guárdelo en un congelador (-20 ° C) durante la noche para producir bora-ibuprofeno recristalizado puro (Figura 1). NOTA: En el presente estudio, el rendimiento de bora-ibuprofeno fue del 62% (promedio de dos reacciones).</li>
</ol>3. Síntesis a gran escala de bora-ibuprofeno en la mesa 
NOTA: Este procedimiento de reacción se llevó a cabo sin utilizar una guantera llena de nitrógeno. Todos los productos químicos se utilizaron tal como se recibieron o sintetizaron sin purificación adicional (secado, destilación, etc.). Todos los viales y artículos de vidrio se secaron y calentaron en un horno (180 °C) durante al menos 24 h antes de su uso y se enfriaron bajo argón a temperatura ambiente inmediatamente antes de la configuración de la reacción.
<ol><li>Agregue 334 mg de ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g de terc-butóxido de sodio (3 eq) y una barra magnética de 0,5 pulgadas x 0,125 pulgadas a un vial de centelleo de 20 ml, luego selle con un tabique hermético y purgue inmediatamente con argón durante 5 minutos.<ol><li>Añadir 20 ml de THF anhidro desgasificado a través de una jeringa al vial de centelleo de 20 ml que contiene el ligando y la mezcla base, purgar la solución resultante durante 5 minutos con argón y luego agitar durante 30 minutos adicionales.</li>
		<li>Agregue 119 mg de CuCl (12 mol%) y una barra de agitación magnética de 0.5 in x 0.125 in a un vial de centelleo de 20 ml, luego selle con un tabique hermético e inmediatamente purgue con argón durante 5 min. Después de agitar la solución de ligando (del paso 3.1.1) durante 30 minutos, añádala al vial de centelleo de CuCl bajo un flujo de argón positivo y, a continuación, agite la solución resultante durante 1 h. NOTA: Al pesar el CuCl, tenga cuidado de colocarlo directamente en el centro de la parte inferior del vial de centelleo, ya que tiende a atascarse alrededor de los bordes de las esquinas interiores del vial, lo que resulta en una disolución deficiente en la solución de ligando.</li>
	</ol></li>
	<li>Añadir 5,08 g de bis(pinacolato)diboro (2 eq) y un 2 x 0,3125 in. barra agitadora magnética a un matraz de fondo redondo de 500 ml y sellar con un tabique y, a continuación, encapsular el sello del tabique con cinta aislante negra. Una vez sellado, añadir 140 ml de THF y 1,78 ml de 4-isobutilestireno (1 eq) al matraz, y luego purgar con argón durante 5 min.<ol><li>Purgar el matraz de fondo redondo de 500 ml con dióxido de carbono seco inmediatamente después de la purga de argón. A continuación, añadir la solución catalizadora (a partir del paso 3.1.2) durante 30 s, continuar purgando con dióxido de carbono seco durante 15 min y, a continuación, agitar la reacción a temperatura ambiente durante 16 h.</li>
	</ol></li>
	<li>Concentrar la mezcla de reacción durante 15-30 minutos en el vacío al finalizar la reacción, y luego acidificar con 30 ml de HCl acuoso (1,0 M).<ol><li>Añadir 50 ml de éter dietílico al matraz de fondo redondo que contiene la solución de reacción acidificada, agitar la solución durante al menos 10 s, transferir la solución a un embudo de separación de 500 ml, separar las capas orgánicas y acuosas y añadir la capa acuosa a un erlenmeyer de 1.000 ml.</li>
		<li>Extraer la capa orgánica (8x) con 50 ml de NaHCO3 saturado y transferir los extractos acuosos a un erlenmeyer de 1.000 ml.</li>
		<li>Acidificar las capas acuosas combinadas en los 1.000 ml de erlenmeyer con 12 M HCl (a pH ≤ 1,0 por papel tornasol) y transferir la solución a un embudo de separación limpio de 1.000 ml.</li>
		<li>Extraer la solución acuosa (8x) con 50 ml de diclorometano y transferir los extractos orgánicos a un erlenmeyer limpio de 1.000 ml.</li>
		<li>Añadir 50 g de sulfato de sodio a la solución de extracción orgánica y agitar el matraz durante al menos 20 s.</li>
		<li>Filtrar la solución de extracción orgánica a través de un embudo Buchner y recogerla en un matraz de filtración limpio de 1.000 ml. Transfiera el filtrado a un matraz de fondo redondo.</li>
		<li>Concentre la reacción en el vacío durante 15-30 minutos (dependiendo de la intensidad del vacío) para proporcionar un aceite viscoso de color amarillo pálido.</li>
	</ol></li>
	<li>Disuelva el residuo en 10 ml de heptano de grado HPLC y luego guárdelo en un congelador (-20 ° C) durante la noche para producir bora-ibuprofeno recristalizado puro (Figura 1). NOTA: Para el presente estudio, el rendimiento de bora-ibuprofeno fue del 59%.</li>
</ol>

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<li>Chen, J., Li, J., Dong, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+review+on+the+latest+progress+of+Chan-Lam+coupling+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Advanced+Synthesis+%26+Catalysis%22%5BJournal%5D)">A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction.</a> Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).</li>
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</ol>

Los autores declaran que no hay intereses financieros contrapuestos.

El 4-isobutilestireno (1) se obtuvo de manera eficiente a través de una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki a partir de 1-bromo-4-isobutilbenceno y éster de pinacol de ácido vinilborónico de bajo costo, disponible comercialmente. En comparación con el enfoque de Wittig, esta reacción permite la producción del estireno deseado de una manera más respetuosa con el medio ambiente y con una mejor economía de átomos. El monitoreo de la reacción a través de TLC fue crucial para garantizar la conver...

Los compuestos organoboro se han empleado estratégicamente en la síntesis química durante más de 50 años 1,2,3,4,5,6. Reacciones como la hidroboración-oxidación 7,8,9,10, la halogenación 11,12, la aminación 13,14 y el acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura 15,16,17 han dado lugar a importantes innovaciones multidisciplinarias en química y disciplinas relacionadas. Las reacciones de Suzuki-Miyaura, por ejemplo, representan el 40% de todas las reacciones formadoras de enlaces carbono-carbono en la búsqueda de candidatos a fármacosfarmacéuticos 18. La reacción de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura produce arenos de vinilo en un solo paso del precursor de areno halogenado19. Esta estrategia catalítica más ecológica es valiosa en relación con las síntesis tradicionales de Wittig a partir de aldehídos que tienen una economía atómica pobre y producen un subproducto estequiométrico del óxido de trifenilfosfina.
Se predijo que una hetero(elemento)carboxilación regioselectiva de los arenos de vinilo permitiría el acceso directo a nuevos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que contienen hetero(elementos), utilizando CO2 directamente en la síntesis. Sin embargo, las reacciones de hetero(elemento)carboxilación fueron extremadamente raras y se limitaron a sustratos de alquinilo y alenilo antes de2016 20,21,22. La extensión de la reacción de boracarboxilación a los arenos de vinilo proporcionaría AINE funcionalizados con boro, y los candidatos farmacéuticos a base de boro (Figura 1) han ido ganando popularidad, como lo indican las recientes decisiones de la FDA de aprobar el bortezomib quimioterapéutico, el tavaborol antifúngico y el crisaborol antiinflamatorio. La acidez de Lewis del boro es interesante desde el punto de vista del diseño de fármacos debido a la capacidad de unirse fácilmente a las bases de Lewis, como dioles, grupos hidroxilo en carbohidratos o bases de nitrógeno en ARN y ADN, ya que estas bases de Lewis juegan un papel importante en procesos fisiológicos y patológicos23.
Este enfoque catalítico para la boracarboxilación se basa en la borilcupración del alqueno por un intermediario Cu-borilo, seguido de la inserción de CO2 en el intermedio Cu-alquilo resultante. Laitar et al. reportaron la borilcupración de derivados del estireno mediante el uso de (NHC)Cu-boryl24, y también se ha demostrado la carboxilación de especies de Cu-alquilo25. En 2016, el laboratorio de Popp desarrolló un nuevo enfoque sintético para lograr una difuncionalización suave de los arenos de vinilo utilizando un catalizador de (NHC) Cu-boryl y solo 1 atm deCO2 gaseoso 26. Usando este método, se accede al farmáforo de ácido propiónico α-arilo en un solo paso, y se puede preparar una nueva clase inexplorada de AINE modificados con boro con un excelente rendimiento. En 2019, los aditivos catalíticos mejoraron la eficiencia del catalizador y ampliaron el alcance del sustrato, incluida la preparación de dos nuevos AINE borilados adicionales27 (Figura 1).
Las reacciones previas de boracarboxilación de alquenos solo se pudieron lograr en condiciones estrictas libres de aire y humedad con el uso de un precatalizador aislado de cobre (I) ligado a N-heterocíclico (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(ciclohexil)-1,3-dihidro-2 H-imidazol-2-ilideno, ICy). Un método de sobremesa en el que el ibuprofeno borilado se pueda sintetizar utilizando reactivos simples sería más deseable para la comunidad sintética, lo que nos lleva a desarrollar condiciones de reacción que permiten la boracarboxilación de arenos de vinilo, particularmente 4-isobutilestireno, para proceder de la generación in situ de un precatalizador NHC-Cu y sin la necesidad de una guantera. Recientemente, se informó un protocolo de boracarboxilación utilizando sales de imidazolio y cloruro de cobre (I) para generar in situ un catalizador activo de cobre (I) ligado por NHC28. Usando este método, el estireno α-metilo fue boracarboxilado para dar un rendimiento aislado del 71% del producto deseado, aunque con el uso de una guantera. Inspirado en este resultado, se ideó un procedimiento modificado para boracarboxilar terc-butilestireno sin usar una guantera llena de nitrógeno. El producto de terc-butilestireno boracarboxilado deseado se produjo con un rendimiento del 90% en una escala de 1,5 g. Gratificantemente, este método podría aplicarse al 4-isobutilestireno para producir un derivado de AINE de bora-ibuprofeno con un rendimiento moderado. El farmacróforo de ácido propiónico α-arilo es el motivo central entre los AINE; Por lo tanto, las estrategias sintéticas que permiten el acceso directo a este motivo son transformaciones químicas altamente deseables. Aquí, se presenta una vía sintética para acceder a un derivado único de AINE de bora-ibuprofeno de un material de partida abundante y económico de 1-bromo-4-isobutilbenceno (~ $ 2.50 / 1 g) con un rendimiento moderado en dos pasos, sin la necesidad de una guantera.

<table><tbody><tr><td>Matraz de filtración de 125 mL</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Frasco de 20 mL con tapón de alivio de presión</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>4-isobutilbromobenceno&nbsp;</td><td>Matrix scientific</td><td>8824</td><td></td></tr><tr><td>Carbonato de potasio anhidro</td><td>Productos químicos de Beantown</td><td>124060</td><td></td></tr><tr><td>Sulfato de sodio anhidro&nbsp;</td><td>Roble</td><td>44702</td><td></td></tr><tr><td>Bis(pinacolato)diboron&nbsp;</td><td>Boro Productos químicos moleculares</td><td>BM002</td><td></td></tr><tr><td>Embudo Buchner con adaptador de goma</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Gas de dióxido de carbono (completamente seco)</td><td>El</td><td>tubo Mateson Tygon conecta el regulador del cilindro a la aguja utilizada para la purga de reacción</td>CLORURO DE COBRE (I), GRADO REACTIVO, 97% Aldrich 212946 Dicloromtano: alta pureza Fisher D37-20 <td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Éter dietílico - alta pureza</td><td>Fisher</td><td>E138-20</td><td></td></tr><tr><td>Matraz Erlenmyer, 125 mL</td><td>ChemGlass</td><td>CG-8496-125</td><td></td></tr><tr><td>papel</td><td>de filtro Fisher</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Heptane</td><td>Fisher H360-4</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ácido clorhídrico</td><td>Fisher</td><td>AC124635001</td><td></td></tr><tr><td>IKA placa calefactora de agitación</td><td>Fisher 3810001</td><td>RCT Basic MAG</td><td></td></tr><tr><td>Guantera llena de nitrógeno</td><td>MBRAUN</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Paladio(0) tetrakistriphenilfosina&nbsp;</td><td>Ark Pharm</td><td></td><td></td></tr><tr><td>SilicaFlash P60 gel de sílice</td><td>SiliCycle</td><td>R12030B</td><td></td></tr><tr><td>Bicarbonato de sodio</td><td>Fisher</td><td>S233-3</td><td></td></tr><tr><td>terc-butóxido de sodio&nbsp;</td><td>Fisher</td><td>A1994222</td><td></td></tr><tr><td>Tetrahidrofurano - alta pureza</td><td>Fisher</td><td>T425SK-4</td><td>Secado en un vidrioContours Sistema de purificación con solvente</td></tr><tr><td>Trifenilfosfina</td><td>Sigma</td><td>T84409</td><td></td></tr><tr><td>Colector</td><td></td><td></td> de vacío/gas <td>Utilizado para la configuración de la reacción de boracarboxialción de la guantera</td></tr><tr><td>Ácido vinilborónico pinacol éster&nbsp;</td><td>Oxchem</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

síntesis de un derivado del ibuprofeno borilado a través del acoplamiento cruzado de suzuki y reacciones de boracarboxilación de alquenos

Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los medicamentos más comunes utilizados para controlar y tratar el dolor y la inflamación. En 2016, se sintetizó una nueva clase de AINE funcionalizados con boro (AINE de bora) en condiciones suaves a través de la boracarboxilación regioselectiva catalizada por cobre de arenos de vinilo utilizando dióxido de carbono (globo deCO2) y un reductor de diboro a temperatura ambiente. Este método original se realizó principalmente en una guantera o con un colector de gas de vacío (línea Schlenk) en condiciones rigurosas sin aire y sin humedad, lo que a menudo condujo a resultados de reacción irreproducibles debido a las impurezas traza. El presente protocolo describe un método de sobremesa más simple y conveniente para sintetizar un aine representativo, bora-ibuprofeno. Una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura entre el 1-bromo-4-isobutilbenceno y el éster de pinacol del ácido vinilborónico produce 4-isobutilestireno. El estireno se boracarboxila posteriormente de forma regioselectiva para proporcionar bora-ibuprofeno, un ácido α-arilo-β-boril-propiónico, con buen rendimiento en una escala de varios gramos. Este procedimiento permite una utilización más amplia de la boracarboxilación catalizada por cobre en laboratorios sintéticos, lo que permite una mayor investigación sobre los AINE de bora y otras moléculas únicas similares a fármacos funcionalizadas con boro.

El 4-isobutilestireno se caracterizó por espectroscopia de RMN de 1H y 13C. El bora-ibuprofeno se caracterizó mediante espectroscopia de RMN 1H, 13C y 11B para confirmar la estructura del producto y evaluar la pureza. Los datos clave para estos compuestos se describen en esta sección.
Los datos espectrales están en buen acuerdo con la estructura del 4-isobutilestireno (1) (Figura 2</s...

El presente protocolo describe un método catalítico detallado de sobremesa que produce un derivado borilado único del ibuprofeno.

Síntesis de un derivado del ibuprofeno borilado a través del acoplamiento cruzado de Suzuki y reacciones de boracarboxilación de alquenos

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most common drugs used to manage and treat pain and inflammation. In 2016, a new class of ...

Este protocolo proporciona una ruta fácil para sintetizar un nuevo derivado de bora-ibuprofeno con un rendimiento moderado en dos pasos utilizando la química convencional de sobremesa, y sin necesidad de una guantera llena de nitrógeno. El acoplamiento cruzado en tándem y el trabajo catalizado por cobre de los protocolos de oxilación se pueden aplicar a varios derivados de estireno alfa y no sustituidos. La purificación del bora-ibuprofeno utilizando el análisis acuoso descrito puede ser difícil.Ocasionalmente, las trazas y las purezas permanecerán después de la purificación. Si es necesario, una o más recristalizaciones eliminarán estas impurezas traza. Comience a sintetizar 4-isobutilestireno a través del acoplamiento cruzado Suzuki agregando tetrakistriphenilfosfina de paladio y carbonato de potasio anhidro en un vial de centelleo de 40 mililitros que contiene una barra de agitación magnética.Selle el vial con una tapa de alivio de presión y encapsule completamente el sello del vial con cinta aislante antes de purgar la mezcla de reacción con argón durante dos minutos. Luego agregue un bromo-4-isobutilbenceno al vial seguido de tetrahidrofurano anhidro obtenido de un sistema de purificación de solvente con flujo continuo de argón, y comience la agitación magnética. A continuación, agregue agua desionizada espolada de argón y éster de pinacol de ácido vinilborónico a la mezcla de reacción.Purgar la mezcla de reacción con argón durante cinco minutos. Una vez que termine la purga, caliente la mezcla de reacción en una placa caliente de agitación a 85 grados centígrados durante 24 horas. Para garantizar la finalización de la reacción después de 24 horas, retire una pequeña alícuota de la mezcla de reacción.Dilúyalo con dos mililitros de diclorometano y realice una cromatografía en capa fina con hexano. Tras la confirmación del consumo de reactivos por TLC, agregue la mezcla de reacción a un embudo de separación de 125 mililitros, seguido de la adición de 30 mililitros de agua desionizada. Ahora, realice la extracción con cinco mililitros de diclorometano tres veces y combine los extractos orgánicos en un matraz Erlenmyer de 125 mililitros.Deseche la capa acuosa. Transfiera los extractos orgánicos combinados a un embudo de separación de 125 mililitros y lávelo con 30 mililitros de salmuera. Después de transferir la capa orgánica a un matraz Erlenmyer de 125 mililitros separado, mezclarlo con cinco gramos de sulfato de sodio y agitar el matraz durante al menos 20 segundos.Utilice un embudo Buchner para filtrar al vacío la solución en un matraz filtrante de 125 mililitros. Concentrar el filtrado en un matraz de fondo redondo de 100 mililitros aplicando vacío hasta que se produzca un aceite viscoso de color amarillo pálido. Para obtener 4-isobutilestireno puro, purificar el producto crudo por cromatografía en columna utilizando 100% hexano como eluyente.Para sintetizar bora-ibuprofeno a partir de 4-isobutilestireno, agregue cloruro de N, N diciclohexil-imidazolio y butóxido terciario de sodio en un vial de centelleo de 40 mililitros que contenga una barra de agitación magnética. Selle el vial con un tabique hermético e inmediatamente purgue con argón durante cinco minutos. Ahora, usando una jeringa, agregue 20 mililitros de tetrahidrofurano anhidro y desgasificado en el vial de centelleo que contiene la mezcla de ligando y base.Revuelva la solución resultante durante 30 minutos adicionales después de purgarla con argón durante cinco minutos. Mientras tanto, agregue cuidadosamente 119 miligramos de cloruro cúprico en otro vial de centelleo de 40 mililitros que contenga una barra de agitación magnética. Séllelo con un tabique hermético e inmediatamente purgue el vial con argón durante cinco minutos.Después de agitar durante 30 minutos, transfiera la solución de ligando al vial de centelleo que contiene cloruro cúprico bajo un flujo de argón positivo. Revuelva la solución resultante durante una hora para generar el catalizador. En un matraz de fondo redondo de 500 mililitros que contenga una barra agitadora magnética, añadir 5,08 gramos de bis(pinacolato)diboro.Sellar el matraz adecuadamente y añadir 140 mililitros de THF y 1,8 mililitros de 4-isobutilestireno en el matraz antes de purgarlo con argón durante cinco minutos. A continuación, purgue inmediatamente el matraz de fondo redondo con dióxido de carbono seco al hueso. Agregue lentamente la solución catalítica durante unos 30 segundos y continúe purgando con dióxido de carbono seco durante 15 minutos antes de mantener la reacción agitada a temperatura ambiente durante 16 horas.Al finalizar la reacción, concentrar la mezcla durante 15 a 30 minutos al vacío, seguido de acidificarla con 30 mililitros de ácido clorhídrico acuoso 1-molar. Luego agregue 50 mililitros de éter dietílico a la mezcla de reacción acidificada y agite la solución durante 10 segundos antes de transferirla a un embudo de separación de 500 mililitros. Separar las capas orgánicas y acuosas y añadir la capa acuosa a un matraz Erlenmyer de un litro.Extraiga la capa orgánica ocho veces con 50 mililitros de bicarbonato de sodio saturado y transfiera los extractos acuosos a un matraz Erlenmyer de un litro separado. Acidifique lenta y cuidadosamente el extracto acuoso combinado con ácido clorhídrico 12-molar y transfiera la solución a un embudo de separación limpio de 500 mililitros. Extraiga la solución acuosa ocho veces con 50 mililitros de diclorometano.Transfiera los extractos orgánicos a un matraz Erlenmyer limpio de un litro, añada 50 gramos de sulfato de sodio al extracto orgánico y agite el matraz durante 20 segundos. A continuación, filtrar la solución a través de un embudo Buchner y recogerla en un matraz de filtración limpio de 1000 mililitros antes de transferir el filtrado a un matraz de fondo redondo para concentrarlo al vacío. Disuelva el residuo en 10 mililitros de heptano de grado HPLC y guárdelo en un congelador de 20 grados centígrados durante la noche para producir bora-ibuprofeno recristalizado puro.El protocolo de síntesis descrito produjo de manera confiable 4-isobutilestireno con un rendimiento del 89%. Mientras que el rendimiento para la síntesis de sobremesa de bora-ibuprofeno resultó ser del 59%, el espectro de RMN de protones del 4-isobutilestireno mostró división AMX, una firma de derivados de estireno monosustituidos. Las resonancias aparecieron como un doblete a 5.17 ppm, otro doblete a 5.69 ppm, y un doblete de dobletes a 6.62 a 6.78 ppm.Otro rasgo característico fue el protón isobutilmetano que aparece como un nonet a 2,37 a 2,52 ppm, con los correspondientes grupos metilo a 0,89 ppm. Las nueve resonancias observadas en el espectro de 13 C-RMN de 4-isobutilestireno también estuvieron en buen acuerdo con su estructura. El espectro protón-RMN del bora-ibuprofeno mostró el patrón característico de división ABX.Las resonancias A y B aparecieron como un doblete de dobletes a 1.53 y 1.29 ppm, mientras que la resonancia X apareció a 3.82 ppm. El espectro de RMN 13-C del bora-ibuprofeno mostró una señal amplia a 16 ppm, indicativa de un carbono ampliado cuadrupolar unido al boro. Otra resonancia significativa fue a 180.8 ppm correspondiente al carbono carbonilo del grupo ácido carboxilo libre.El espectro de RMN-11-B mostró una sola resonancia amplia a 33,4 ppm, indicativa de un éster borónico trivalente. Encapsular adecuadamente la liberación de presión de la tapa del vial es importante para evitar que entre aire o humedad. Además, se debe usar dióxido de carbono gaseoso de grado suficientemente puro, específicamente 99.8% o seco por hueso.Esta técnica proporciona acceso a bora-ibuprofeno único en productos similares que ahora podrían ser funcionalizados a través del ácido carboxílico, o los grupos funcionales de boro.

synthesis-borylated-ibuprofen-derivative-through-suzuki-cross

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Investigación

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Síntesis de un derivado del ibuprofeno borilado a través del acoplamiento cruzado de Suzuki y reacciones de boracarboxilación de alquenos (Video) | JoVE Journal

Síntesis de un derivado del ibuprofeno borilado a través del acoplamiento cruzado de Suzuki y reacciones de boracarboxilación de alquenos

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