Modelo porcino de infección por biofilm y heridas invisibles
16 de junio de 2023
Las heridas crónicas resistentes a los antibióticos son una gran amenaza para el sistema sanitario. Las infecciones por biofilm son persistentes y hostiles y pueden causar un cierre funcional deficiente de la herida. Presentamos un modelo porcino clínicamente relevante de heridas crónicas de espesor total infectadas con biofilm. Este modelo es poderoso para estudios mecanicistas, así como para probar intervenciones.
La infección por biofilm contribuye significativamente a la cronicidad de la herida. Este modelo preclínico infecta heridas porcinas de espesor completo con patógenos clínicamente aislados para estudiar la formación de biopelículas en las heridas y los cambios dependientes de la biopelícula en los resultados de las heridas. Al incluir tanto factores microbianos como del huésped, nuestro objetivo es investigar las complejas interacciones entre el huésped y el microbio que subyacen a las biopelículas patógenas en heridas crónicas.
Aunque la literatura actual no discrimina entre los dos, los agregados de biopelícula de heridas difieren significativamente de los agregados de biopelícula encontrados por interacciones microbianas en ausencia de defensas humanas del huésped. Por ejemplo, biopelícula cultivada en una superficie de plástico o, por ejemplo, en piel muerta. La interacción iterativa entre los procesos microbianos y los sistemas de defensa inmunitaria del huésped conduce a la formación de agregados de biopelículas en las heridas.
Dado que este proceso tarda varios días, es crucial tener un modelo a largo plazo de infección de la herida. Tanto los sistemas in vitro como ex vivo carecen de la respuesta inmunitaria necesaria del huésped necesaria para estudiar la biopelícula de la herida. Si bien los estudios in vivo a corto plazo producen una respuesta aguda y que no permiten la maduración de la biopelícula, nuestro sistema experimental preclínico estandarizado con hallazgos clínicamente relevantes aborda estas brechas.
Si bien la herida infectada con biopelícula puede cerrarse estructuralmente, es posible que no logre un cierre funcional de la herida, ya que la incrustación reparada a menudo no logra restablecer la función de barrera. La piel afectada rota con la función de barrera comprometida constituye una herida abierta e invisible que está estructuralmente cubierta, pero funcionalmente abierta. Nuestro estudio destaca la importancia de medir la función de barrera de la piel en el sitio de reparación de la herida para determinar el cierre funcional de la herida.
La función de barrera se mide mediante la medición clínicamente validada en el punto de atención de la pérdida de agua transepidérmica.
Descripción general
Este estudio presenta un modelo porcino clínicamente relevante para investigar heridas crónicas infectadas por biopelículas. El modelo permite examinar las interacciones huésped-microbio y evaluar intervenciones para la cicatrización de heridas.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Neurociencia
- Biología
- Enfermedades infecciosas
Antecedentes
- Las heridas crónicas resistentes a los antibióticos representan un desafío importante para la atención sanitaria.
- Las infecciones por biopelículas dificultan el cierre efectivo de las heridas.
- Los modelos actuales carecen de la respuesta inmunitaria del huésped necesaria para estudiar la maduración de las biopelículas.
- Comprender la dinámica de las biopelículas es fundamental para mejorar los resultados de la cicatrización de heridas.
Objetivo del estudio
- Desarrollar un modelo porcino que imite las condiciones humanas de heridas crónicas.
- Investigar las interacciones entre los biofilms microbianos y las respuestas inmunitarias del huésped.
- Evaluar el cierre funcional de la herida y la restauración de la barrera cutánea.
Métodos Utilizados
- Creación de heridas por quemaduras de espesor total en cerdos.
- Inoculación de heridas con patógenos aislados clínicamente.
- Medición de la pérdida transepidérmica de agua para evaluar la función de barrera de la piel.
- Uso de técnicas de imagen para evaluar la cicatrización de heridas y la formación de biopelículas.
Resultados principales
- La formación de biopelícula se confirmó a los siete días posteriores a la inoculación.
- El área de la herida mostró una cicatrización incompleta, lo que indica cronicidad.
- Se observó una alta pérdida de agua transepidérmica, reflejando una función de barrera alterada.
- El análisis histológico reveló distorsión y necrosis en las capas de la piel.
Conclusiones
- El modelo porcino simula eficazmente las condiciones de heridas crónicas para la investigación.
- Comprender la dinámica de los biofilms es esencial para desarrollar estrategias de tratamiento.
- La medición de la función de barrera de la piel es fundamental para evaluar la cicatrización de heridas.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
La infección crónica por biopelícula en heridas sigue siendo un importante desafío traslacional, con el cierre funcional de la herida y la restauración de la barrera como puntos finales críticos para el desarrollo de terapias. El modelo porcino a largo plazo permite la evaluación predictiva de las interacciones huésped-patógeno y la eficacia de las intervenciones en un sistema inmunocompetente y clínicamente relevante. Este modelo apoya el avance ajustado al riesgo de candidatos para la cicatrización de heridas al proporcionar lecturas cuantitativas ancladas mecanísticamente para la selección de carteras.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biotecnología Farmacéutica
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Permite investigar las dinámicas huésped-microbio subyacentes a la patogénesis de heridas crónicas.
- Apoya la desestimación biológica mediante la modelización de la respuesta inmunitaria y la maduración del biopelícula in vivo.
- Proporciona información mecanicista sobre el cierre funcional frente al cierre estructural de la herida.
- Facilita la confianza predictiva en la selección de dianas para intervenciones anti-biopelícula.
Desarrollo de Cribado y Ensayos
- Proporciona una plataforma in vivo validada y reproducible para la evaluación de candidatos.
- Normaliza la evaluación cuantitativa de la cicatrización de heridas mediante TEWL, LSI y HUSD.
- Permite el cribado de intervenciones para evaluar su impacto tanto en la carga de biopelícula como en la función de barrera.
- Apoya la escalabilidad y el reuso de la plataforma para diversos agentes antiinfecciosos y de cicatrización de heridas.
Investigación Traductacional y Preclínica
- Se alinea con los puntos finales clínicos al medir el cierre funcional de la herida y la restauración de la barrera cutánea.
- Proporciona continuidad desde el descubrimiento hasta la validación preclínica en un sistema relevante para la enfermedad.
- Permite decisiones de avance ajustadas al riesgo basadas en resultados traslacionales de biomarcadores.
- Apoya la reducción de riesgos mecanicistas para la selección de candidatos en etapas avanzadas.
Integración de la canalización y flujo de trabajo
Este modelo porcino conecta el descubrimiento inicial, la identificación de compuestos activos y la validación preclínica de terapias para heridas crónicas dirigidas contra infecciones por biopelículas y la reparación de la barrera.
- Biología del Descubrimiento: Apoya la comprobación de hipótesis sobre la interacción huésped-patógeno y la cronicidad inducida por biopelículas.
- Tamizaje: Proporciona resultados cuantitativos y reproducibles para la priorización de candidatos.
- Análisis: Integra TEWL, LSI y HUSD para la evaluación multidimensional de heridas.
- Investigación Traducional: Alinea hallazgos preclínicos con medidas clínicas de cierre funcional.
- Reutilización Empresarial: Establece una plataforma estandarizada y reutilizable in vivo para estudios de infección de heridas.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Aumenta la confianza predictiva y reduce la ambigüedad mecanicista en la investigación de heridas crónicas.
- Valor operativo: Permite flujos de trabajo in vivo estandarizados, reproducibles y escalables.
- Valor estratégico: Mejora las decisiones de avance o interrupción y la eficiencia del capital al basarse en puntos finales funcionales.
- Impacto en la cartera: Apoya la priorización ajustada al riesgo y el avance de activos para la cicatrización de heridas.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en cirugía de animales grandes y modelado de heridas.
- Exige acceso a equipos de imagen (LSI, HUSD) y a instrumentos para la medición de TEWL.
- Necesita la estandarización entre equipos de los protocolos de creación de heridas, inoculación y evaluación.
- La adaptación a otros patógenos o tipos de heridas puede requerir la optimización del protocolo.
- Los estudios a largo plazo en animales implican consideraciones logísticas y éticas.
