Caracterización in vivo de los efectos químicos disruptores endocrinos a través del indicador de acción de la hormona tiroidea en ratones
6 de octubre de 2023
El modelo de ratón Indicador de Acción de la Hormona Tiroidea se desarrolló para permitir la cuantificación específica del tejido de la acción local de la hormona tiroidea utilizando su maquinaria reguladora endógena. Recientemente, se ha demostrado que el modelo es adecuado para caracterizar sustancias químicas disruptoras endocrinas que interactúan con la economía de la hormona tiroidea, tanto mediante metodologías ex vivo como in vivo .
Los disruptores endocrinos son contaminantes cada vez más presentes y pueden interferir en gran medida con la economía de la hormona tiroidea. Esta es una preocupación importante, ya que las hormonas tiroideas son importantes reguladores de la función biológica. Uno de nuestros principales objetivos es medir si moléculas específicas y sus metabolitos son capaces de alterar la economía de la hormona tiroidea in vivo en mamíferos.
Si bien existen métodos de detección para estos compuestos, se sabe poco sobre cómo actúan in vivo en los tejidos. Esto se debe a la falta de sistemas de prueba adecuados que tengan como objetivo caracterizar sus efectos específicos en los tejidos. Además, esto requeriría la medición cuantitativa de la acción local de la hormona tiroidea, que también es un desafío.
Desarrollamos el indicador de acción de la hormona tiroidea, o modelo de ratón THAI, con el fin de caracterizar la acción de la hormona tiroidea en los tejidos. Nos dimos cuenta de que esto sería adecuado para medir los efectos relacionados con la tiroides de los disruptores endocrinos de una manera específica para cada tejido. Cabe destacar que el modelo THAI nos permitiría hacerlo en un organismo mamífero vivo.
El modelo THAI permite la detección in vivo de cambios endógenos en la acción local de la hormona tiroidea a través de imágenes bioluminiscentes. Esto permite el uso de diseños cruzados, estudios de seguimiento, estudios de autocontrol y exposición continua a disruptores. En particular, el modelo THAI nos permite reducir el número requerido de animales utilizados en el estudio.
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Descripción general
El modelo de ratón Indicador de la Acción de la Hormona Tiroidea (THAI) fue desarrollado para permitir la cuantificación específica de tejidos de la acción tiroidea local. Este modelo es particularmente útil para caracterizar los efectos de los productos químicos disruptores endocrinos sobre la economía de las hormonas tiroideas mediante metodologías tanto ex vivo como in vivo.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Endocrinología
- Toxicología
- Imagen in vivo
Antecedentes
- Los disruptores endocrinos pueden interferir con la economía de las hormonas tiroideas en los mamíferos.
- Las hormonas tiroideas son reguladores cruciales de las funciones biológicas.
- Los métodos de cribado existentes para disruptores endocrinos tienen limitaciones al evaluar sus efectos tisulares específicos in vivo.
- Existe la necesidad de sistemas de prueba que puedan medir cuantitativamente la acción local de las hormonas tiroideas.
Objetivo del estudio
- Caracterizar la acción de la hormona tiroidea en tejidos utilizando el modelo de ratón THAI.
- Medir los efectos específicos de los disruptores endocrinos en tejidos en condiciones in vivo.
- Evaluar el impacto de moléculas específicas y sus metabolitos en la economía de la hormona tiroidea.
Métodos Utilizados
- El modelo de ratón THAI se utiliza para la obtención de imágenes in vivo de la acción de la hormona tiroidea.
- Los animales se someten a imágenes bioluminiscentes para detectar cambios en la actividad local de la hormona tiroidea.
- Se administra luciferina por vía intraperitoneal para la evaluación mediante imágenes.
- El monitoreo incluye ajustes del tiempo de obtención de imágenes y análisis de regiones específicas de interés (ROI).
Resultados principales
- La imagenología in vivo reveló señales basales más altas de luciferasa en áreas sin pelo, como las almohadillas plantares y la cola.
- Se observó una acción significativa de la hormona tiroidea en el tejido adiposo pardo durante el estrés por frío.
- Se encontró que el tratamiento no afectó las señales de luciferasa provenientes de ciertas áreas.
- Estudios de imagenología rastrearon la acumulación y eliminación del disruptor endocrino diclazuril durante tres semanas.
Conclusiones
- El modelo THAI permite comprender in vivo la dinámica de las hormonas tiroideas y su alteración por sustancias químicas.
- Este modelo facilita la caracterización de los efectos de los disruptores endocrinos en un organismo vivo, lo que podría reducir el número de animales necesarios para los estudios.
- Las implicaciones incluyen una mejor comprensión de la regulación de las hormonas tiroideas y de los impactos de los contaminantes ambientales en la fisiología de los mamíferos.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
Productos químicos que alteran el sistema endocrino (EDC) representan un desafío significativo para la I+D en biofármacos&D debido a sus efectos complejos y específicos de tejido sobre la acción de la hormona tiroidea (HT). El modelo de ratón THAI permite la evaluación cuantitativa in vivo de la alteración local de la HT, lo que respalda la confianza predictiva en la identificación temprana de peligros y la reducción de riesgos mecanicistas. Esta capacidad es fundamental para la clasificación de carteras y el avance de compuestos con perfiles de riesgo endocrino más bajos.
Aplicaciones Estratégicas en Biofármacos R&D
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Permite la interrogación directa del impacto de los CED en las vías de las hormonas tiroideas in vivo.
- Apoya la reducción mecanicista de riesgos al distinguir entre efectos tisulares específicos y sistémicos.
- Facilita la validación funcional del blanco para riesgos relacionados con el sistema endocrino.
- Mejora la confianza predictiva en las decisiones de avance de compuestos.
Desarrollo de Pruebas y Tamizaje
- Proporciona un sistema in vivo validado para la medición cuantitativa de la acción de la TH.
- Permite la evaluación reproducible y longitudinal de los efectos de compuestos en el mismo animal.
- Facilita la estandarización de ensayos para los flujos de cribado de EDC.
- Permite la evaluación escalable de mezclas y metabolitos relevantes para exposiciones del mundo real.
Investigación Traductiva y Preclínica
- Se alinea con modelos de alteración endocrina relevantes para la enfermedad, para el desarrollo traslacional de biomarcadores.
- Permite la continuidad desde el descubrimiento hasta la validación preclínica de riesgos endocrinos.
- Apoya el avance ajustado al riesgo mediante evidencia in vivo de alteraciones específicas de los tejidos.
- Facilita estudios longitudinales sobre efectos crónicos o de abstinencia de los EDc.
Integración de la canalización y flujo de trabajo
El modelo de ratón THAI se integra en el continuo de descubrimiento a preclínico, conectando la identificación temprana de riesgos con la validación traslacional de la alteración endocrina.
- Biología del Descubrimiento: Cuantifica la acción del TH específica por tejido para aclarar los mecanismos de los ED y el riesgo biológico.
- Selección: Proporciona lecturas cuantitativas y reproducibles para la priorización y clasificación de ED.
- Análisis: Ofrece mediciones bioluminiscentes robustas para comparaciones estadísticas entre condiciones y puntos temporales.
- Investigación Traducional: Facilita la alineación con puntos finales endocrinos relevantes para el ser humano y estrategias de biomarcadores.
- Reutilización Empresarial: Ofrece una plataforma reutilizable y adaptable para diversos estudios de ED y responsabilidades endocrinas.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Aumenta la confianza predictiva y reduce la ambigüedad mecanicista en la evaluación de la alteración endocrina.
- Valor operativo: Estandariza los flujos de trabajo in vivo y reduce el uso de animales mediante diseños longitudinales con control interno.
- Valor estratégico: Permite tomar mejores decisiones de avance o interrupción del desarrollo y una mayor eficiencia del capital al identificar tempranamente los riesgos asociados a efectos endocrinos adversos.
- Impacto en la cartera: Apoya la priorización y el avance de compuestos más seguros mediante una evaluación ajustada al riesgo.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en imágenes in vivo y manejo de ratones transgénicos.
- Necesita acceso a instrumentación para imágenes bioluminiscentes y software de análisis compatible.
- Exige estandarización entre equipos de los parámetros de imagen y los flujos de trabajo de análisis de datos.
- Adaptable a diversos regímenes de tratamiento y mezclas de CED, pero limitado a la interrogación de la vía de la TH.
- Las limitaciones prácticas incluyen interferencia del pelaje y variabilidad del señal específica por región.
