Modelización de la esclerosis múltiple en los dos sexos: encefalomielitis autoinmune experimental inducida por MOG35-55
13 de octubre de 2023
La encefalomielitis autoinmune experimental es uno de los modelos murinos de esclerosis múltiple más utilizados. En el protocolo actual, los ratones C57BL/6J de ambos sexos son inmunizados con el péptido glicoproteico de los oligodendrocitos de mielina, lo que resulta principalmente en paresia ascendente de la cola y las extremidades. Aquí discutimos el protocolo de inducción y evaluación de EAE.
Nuestra investigación se centra en el modelo experimental de encefalomielitis autoinmune, o EAE, que puede anunciar significativamente la comprensión del mecanismo inmunomediado periférico y evaluar los procesos neuroinflamatorios y parcialmente delineadores. Este modelo también se ha utilizado ampliamente para desarrollar y probar una amplia gama de fármacos terapéuticos. Debido a la etiología desconocida y a la complejidad de la esclerosis múltiple, ningún modelo animal recapitula actualmente todas las características clínicas y radiológicas mostradas en humanos.
Por lo tanto, es bastante difícil para los investigadores seleccionar el modelo animal más adecuado para una pregunta experimental específica. EAE es un modelo de esclerosis múltiple ampliamente utilizado. Sin embargo, para hacer varias cuestiones, solo algunos estudios que realizan este modelo consideran ambos sexos.
Con nuestro protocolo, queremos una ligera posibilidad de incluir a ambos sexos en el estudio realizado en este modelo. En concreto, nuestro protocolo proponía una evaluación clínica basada en dos métodos: la evaluación de la puntuación clínica y la prueba de rotación, lo que conlleva una valoración clínica más cuantitativa, menos subjetiva y más precisa del curso de la enfermedad. A pesar de que este modelo no reproduce por completo el dimorfismo sexual de la esclerosis múltiple, tiene ventajas potenciales.
La combinación de la inducción con otros posibles factores de riesgo, especialmente los ambientales, puede terminar en la comprensión de los efectos específicos de dichos factores y en la identificación del papel específico en algún aspecto sexualmente dimórfico de la enfermedad.
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Resumen
Este estudio se centra en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo murino ampliamente utilizado de esclerosis múltiple. Se inmunizan ratones C57BL/6J de ambos sexos con el péptido de la glucoproteína oligodendrocítica de mielina, lo que permite investigar los procesos neuroinflamatorios y probar fármacos terapéuticos.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Neurociencia
- Inmunología
- Neuroinflamación
Antecedentes
- La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) sirve como modelo para comprender la esclerosis múltiple.
- El modelo ayuda a evaluar los mecanismos inmunitarios y las opciones terapéuticas.
- Permite explorar las diferencias sexuales en la presentación de la enfermedad.
- Este modelo tiene limitaciones para replicar completamente las características de la enfermedad humana.
Objetivo del estudio
- Proporcionar un protocolo para la inducción de EAE que incluya ambos sexos en la investigación.
- Mejorar la precisión de las evaluaciones clínicas mediante la evaluación del puntaje clínico y las pruebas en rotarod.
- Investigar el papel de los factores de riesgo ambientales en la progresión de la enfermedad.
Métodos Utilizados
- La plataforma principal consiste en inmunizar ratones C57BL/6J con el péptido MOG 35-55.
- Se incluyen ratones de ambos sexos para evaluar las diferencias sexuales en la EAE.
- Se realizan evaluaciones diarias de la puntuación clínica y del desempeño en el rotarod tras la inmunización.
- Las sesiones de rotarod aumentan en dificultad para evaluar la función motora a lo largo del tiempo.
- Investigadores ciegos califican la progresión clínica en una escala de 0 a 5.
Resultados principales
- Ambos sexos mostraron un aumento en los puntajes clínicos con el tiempo, siendo los puntajes más altos en las hembras, aunque sin diferencias significativas.
- Los machos tuvieron un mejor desempeño que las hembras en las pruebas de rotarod, especialmente en la fase crónica de la enfermedad.
- Los datos sugieren que las hembras podrían presentar un inicio más temprano de la enfermedad.
- Los hallazgos resaltan posibles diferencias en la progresión de la enfermedad entre los sexos.
Conclusiones
- Este estudio demuestra un método para examinar la EAE que incluye ambos sexos, mejorando la comprensión de la esclerosis múltiple.
- Los hallazgos indican diferencias significativas relacionadas con el sexo en la progresión de la enfermedad y el rendimiento motor en la EAE.
- Este trabajo contribuye a comprender las complejidades asociadas con los modelos de esclerosis múltiple.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
La modelización de la esclerosis múltiple (EM) mediante la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) inducida por MOG35-55 en ambos sexos permite a los equipos biofarmacéuticos investigar mecanismos de la enfermedad específicos del sexo y vías neuroinflamatorias. Este enfoque fortalece la confianza predictiva en las fases iniciales del descubrimiento e informa decisiones ajustadas al riesgo sobre dianas terapéuticas en trastornos autoinmunes heterogéneos del sistema nervioso central. La inclusión de modelos tanto masculinos como femeninos mejora la relevancia traslacional y la alineación de la cartera en el descubrimiento de fármacos para la esclerosis múltiple.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biotecnología Farmacéutica
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Permite investigar los mecanismos inmunitarios que subyacen a la patogénesis de la EM en ambos sexos.
- Apoya la validación funcional de objetivos mediante la cuantificación de procesos neuroinflamatorios y desmielinizantes.
- Facilita la reducción de riesgos mecanicistas mediante análisis comparativo de la progresión de la enfermedad específica por sexo.
- Mejora la confianza predictiva para la selección de candidatos en indicaciones autoinmunitarias del SNC.
Desarrollo de Pruebas y Tamizaje
- Proporciona un sistema in vivo validado para evaluar intervenciones terapéuticas dirigidas a la neuroinflamación.
- Establece puntuaciones clínicas y ensayos de rendimiento motor estandarizados para obtener resultados cuantitativos reproducibles.
- Permite la evaluación ciega y objetiva del curso de la enfermedad para apoyar la evaluación rigurosa de compuestos.
- Prepara una plataforma escalable para cribar agentes inmunomoduladores en modelos relevantes para la esclerosis múltiple.
Investigación Traductiva y Preclínica
- Alinea modelos preclínicos con la heterogeneidad de la enfermedad humana al incorporar el sexo como una variable biológica.
- Apoya la continuidad desde el descubrimiento hasta la validación preclínica para la esclerosis múltiple y trastornos neuroinflamatorios relacionados.
- Permite tomar decisiones de avance ajustadas al riesgo basadas en perfiles de eficacia y seguridad específicos por sexo.
- Facilita el desarrollo de biomarcadores traslacionales mediante puntos finales cuantitativos de comportamiento e histológicos.
Integración de la canalización y flujo de trabajo
Este modelo de EAE se sitúa dentro del continuo desde el descubrimiento temprano hasta la fase preclínica, apoyando la validación de dianas, la identificación de compuestos líderes y la investigación traslacional para terapias contra la EM.
- Biología del Descubrimiento: Permite la comprobación de hipótesis sobre vías inmunitarias y neuroinflamatorias en ambos sexos.
- Selección: Proporciona lecturas reproducibles del rendimiento clínico y motor para la evaluación de compuestos.
- Análisis: Ofrece puntuaciones clínicas cuantitativas y mediciones de latencia en el rotarod para análisis comparativo.
- Investigación Traducional: Conecta los hallazgos del descubrimiento con la validación preclínica mediante la modelización de características de la enfermedad específicas del sexo.
- Reutilización Empresarial: Establece una plataforma in vivo reutilizable para programas de esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunitarias del sistema nervioso central.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Aumenta la confianza predictiva y reduce la ambigüedad mecanicista en la validación de objetivos en la esclerosis múltiple.
- Valor operativo: Mejora la estandarización, reproducibilidad y escalabilidad de los modelos de neuroinflamación in vivo.
- Valor estratégico: Orienta las decisiones de avance o interrupción y la asignación de capital mediante la modelización de la heterogeneidad de la enfermedad.
- Impacto en la cartera: Apoya la priorización ajustada al riesgo y el avance de activos en esclerosis múltiple y neuroinflamación.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en neuroinmunología y evaluación conductual in vivo.
- Exige acceso a instalaciones para animales, equipos de rota-rod y protocolos de puntuación ciega.
- Necesita la estandarización entre equipos de ensayos clínicos y de rendimiento motor.
- La adaptación entre cepas de ratones o factores de riesgo ambientales puede afectar la fidelidad del modelo.
- El modelo no reproduce completamente todas las características humanas de la esclerosis múltiple, lo que limita la traducción clínica directa.
Preguntas frecuentes sobre biofármacos
Chapters in this video
0:00
Introduction
2:05
Preparation of MOG35‐55 Emulsion for Immunization of Mouse
3:02
Immunization of Mouse with MOG35‐55 to Induce Experimental Autoimmune Encephalomyelitis
3:53
Clinical Score and Motor Performance Evaluation of Mouse Induced with ExperimentalAutoimmune Encephalomyelitis
