14.2: Voie de signalisation canonique Wnt

Les protéines de la famille Wnt sont des glycoprotéines modifiées par des lipides sécrétées qui tirent leur nom d’un mot-valise du gène Wingless chez la drosophile et du gène Integrated chez les vertébrés – qui codent tous deux pour des protéines Wnt.

Cette famille de protéines régule une voie de signalisation conservée qui contrôle de nombreux événements critiques du développement chez tous les animaux.

Par exemple, Wnt joue un rôle dans la détermination du destin cellulaire – si les cellules vont survivre, se diviser ou subir l’apoptose – ainsi que dans la motilité et la polarité cellulaires, l’organogenèse et le renouvellement des cellules souches.

Il existe 19 protéines Wnt différentes présentes chez l’homme qui peuvent réguler les gènes par trois voies différentes.

Dans ces trois voies, la signalisation dans les cellules cibles est médiée par des récepteurs transmembranaires appelés récepteurs Frizzled – ainsi que par des corécepteurs tels que les protéines liées aux lipoprotéines de basse densité, ou LRP.

La protéine Wnt se lie à ces protéines pour former un complexe de corécepteurs Wnt-Frizzled.

Mais à ce stade, les trois voies divergent.

La voie canonique, connue sous le nom de voie Wnt β-caténine, régule la dégradation de la protéine β-caténine, qui joue un rôle important dans la régulation de la transcription des gènes et est également un élément crucial du complexe cadhérine-caténine-actine lors de l’adhésion cellule-cellule.

En l’absence de signalisation Wnt, la β-caténine cytosolique est constamment phosphorylée et ubiquitinée par le complexe de dégradation pour la dégradation par le protéasome.

Cependant, la liaison de la protéine Wnt à la protéine Frizzled et LRP interrompt l’activité du complexe de dégradation à l’aide d’une phosphoprotéine appelée échevelée – qui aide à recruter axin, GSK3 et CK1 – les principaux composants du complexe de dégradation à la membrane.

Cela se traduit par une augmentation des niveaux de β-caténine cytoplasmique et sa translocation dans le noyau, où elle se lie aux facteurs transcriptionnels de la famille des lymphocytes T, déplaçant le répresseur Gro et induisant l’expression des gènes cibles Wnt.

Deux des gènes cibles les plus importants de Wnt sont la cycline D1 et c-myc. Ce sont tous deux des oncogènes, qui régulent la stimulation de la croissance et de la prolifération cellulaires, ainsi que la mort cellulaire.

Leur surexpression due à une anomalie de la voie de signalisation Wnt peut entraîner une croissance et une prolifération cellulaires incontrôlées et, finalement, une progression du cancer.