17.4:

17.4: Molécules régulatrices positives

Positive Regulator Molecules

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Molecular Biology

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JoVE Core Molecular Biology

Positive Regulator Molecules

17.3: The Cell Cycle Control System

17.5: Inhibition of Cdk Activity

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02:39 min

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April 07, 2021

Overview

Mitotic cell division results in daughter cells that exactly resemble the parent cell. However, errors in the DNA replication or distribution of genetic material may lead to genetic mutations that may be passed down to every new cell formed from the resulting abnormal cell. Propagation of such mutant cells is restricted through checkpoint mechanisms present at different stages of the cell cycle. These checkpoints involve regulator molecules that either promote or demote cell cycle events.

Proteins, such as cyclin and cyclin-dependent kinases, are positive regulator molecules responsible for the cell cycle’s progression through various checkpoints. The cyclins were initially named such because their synthesis and degradation assume a cyclical pattern. There are at least four functional cyclins whose concentration fluctuates predictably across the cell cycle. When a cell gets promoted to the next stage, the cyclins of the previous phase get degraded. It is the changes in the cyclin concentration that trigger various cell cycle events.

Cyclins form an active complex with protein kinases that can phosphorylate specific target proteins during the cell cycle. Because these kinases need cyclin for activation, they are called cyclin-dependent kinases or CDKs. In the absence of cyclin, the CDKs are inactive, and in the absence of a fully activated cyclin/CDK complex, the cell fails to pass through the checkpoints.

The positive regulator molecules are expressed by genes that belong to a group called proto-oncogenes. When mutated, these become oncogenes that cause the cell to become cancerous. For instance, a mutation that causes the CDKs to become active even in the absence of cyclin can cause the mutant cell to pass uninterrupted through the checkpoints leading to uncontrolled growth and proliferation.

Transcript

Les molécules régulatrices positives favorisent la transition à travers les différentes étapes du cycle cellulaire via l’interaction de deux groupes de protéines : les cyclines et les kinases dépendantes des cyclines ou Cdk.

Les cellules de mammifères contiennent environ neuf Cdk, dont quatre, Cdk1, Cdk6, Cdk4 et Cdk2, sont impliqués dans le cycle cellulaire.

L’activité et la spécificité d’un Cdk donné dépendent de la liaison des cyclines. Les cyclines sont regroupées en cyclines de phase G1, G1/S, S ou M, et leur expression est spécifique à l’étape qu’elles déclenchent

Par exemple, dans la phase G1, la cycline D se lie à Cdk4 et Cdk6, favorisant la cellule à la phase tardive G1.

Ensuite, la cycline E s’accumule et forme un complexe avec Cdk2. Le complexe cycline E-Cdk2, ainsi que la cycline D-Cdk4/6, déclenchent la transition G1 à S, qui engage irréversiblement les cellules dans le cycle.

Au début de la phase S, la cycline-E reste élevée et liée à Cdk2. De plus, le niveau de cycline-A augmente et se combine avec Cdk2. Les deux complexes sont directement responsables de la réplication de l’ADN.

Bien que les niveaux de cycline E diminuent, les niveaux de cycline-A sont élevés tout au long des phases S et G2. Lors de la transition G2-M, les niveaux de cycline A diminuent et les niveaux de cycline B augmentent.

La cycline B se combine avec Cdk1, déclenchant le début de la mitose. Les niveaux de cyclines mitotiques chutent au milieu de la mitose, inactivant ainsi le Cdk.

Le Cdk inactif a une boucle protéique qui bloque l’accès des protéines du substrat au site actif. Ce n’est que lorsqu’une cycline spécifique se lie au Cdk que la boucle s’éloigne du site actif, activant ainsi partiellement le Cdk.

L’activation complète du complexe Cdk-cycline dépend d’une autre enzyme appelée Cdk activatrice kinase ou CAK.

Le CAK phosphoryle un acide aminé près du site actif, provoquant un changement de conformation en Cdk, permettant au complexe Cdk-cycline de phosphoryler ses protéines cibles et d’induire des événements spécifiques de l’étape du cycle cellulaire.

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