17.5:

17.5: Inhibition de l’activité CDK

Name: Inhibition de l’activité CDK
Uploaded: 2021-04-07T12:12:01+00:00
Duration: 2 min 34 s
Description: The orderly progression of the cell cycle depends on the activation of CDK protein by binding to its cyclin partner. However, the cell cycle must be restricted when the cell undergoes abnormal changes

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Inhibition of Cdk Activity

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02:34 min

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April 07, 2021

The orderly progression of the cell cycle depends on the activation of CDK protein by binding to its cyclin partner. However, the cell cycle must be restricted when the cell undergoes abnormal changes. Most cancers correlate to the deregulated cell cycle, and since CDKs are a central component of the cell cycle, the CDK inhibitors are extensively studied to develop anticancer agents. For instance, cyclin D associates with several CDKs, such as CDK 4/6, to form an active complex. The cyclin D-CDK4/6 complex then phosphorylates and inactivates the tumor suppressor retinoblastoma protein (Rb) to promote the G1-to-S phase transition of the cell cycle. In normal cells, Rb protein is reactivated through the regulation of CDK activity, thus, preventing abnormal cell cycle transitions.

There are at least three known mechanisms by which CDK activity is regulated- cyclin degradation, inhibitory phosphorylation, or binding of inhibitory proteins. Mutations that prevent these mechanisms lead to CDK-mediated tumorigenesis.

Because CDK 4/6 plays a substantial role in tumor formation, several CDK inhibitors have been developed for clinical use. The most recent ones are selective for CDK4 and CDK6. There are at least three clinically approved CDK 4/6 inhibitors: abemaciclib, ribociclib, and palbociclib. These inhibitors bind to the ATP pocket of CDK 4 and 6, inactivating the Cyclin D-CDK4/6 complexes, leading to Rb protein activation and subsequent cell cycle arrest. In some cases, the inhibitor-mediated cell cycle arrest causes an increase in apoptosis in tumor cells.

Inhibition of the cell cycle and subsequent programmed cell death are the most common mechanisms of CDK4/6 inhibitors. However, a recent study in mouse models of breast cancer showed that CDK4/6 inhibition could also lead to severe immunogenic effects. During the study, the CDK inhibitor seemed to enhance tumor cells' antigen-presenting ability, thereby allowing cytotoxic T cells to recognize and destroy the tumor cells.

Transcript

Au cours des transitions du cycle cellulaire, l’activité de Cdk est régulée par plusieurs protéines, assurant une croissance cellulaire contrôlée, une réplication complète de l’ADN et une distribution mitotique des chromosomes aux cellules filles.

En l’absence de protéines régulatrices, une cellule anormale n’est pas contrôlée, ce qui entraîne des conditions telles que le cancer.

Dans une cellule normale, l’activité de Cdk est régulée par de multiples mécanismes, notamment la dégradation des cyclines, la phosphorylation inhibitrice et les changements conformationnels inhibiteurs induits par la liaison de l’inhibiteur de Cdk.

Les niveaux de cyclines sont connus pour fluctuer au cours du cycle cellulaire. Les Cdks ne sont actifs que lorsqu’ils sont liés à la cycline, par conséquent, la dégradation des cyclines laisse les Cdks inactifs et incapables de favoriser la transition vers l’étape suivante du cycle cellulaire.

Dans un autre mécanisme, une kinase nommée Wee1, phosphoryle le site actif de Cdk. Cette phosphorylation inhibe l’activité du complexe cycline-Cdk.

De plus, les inhibiteurs de Cdk ou CKI, tels que p16, p21 et p27, régulent l’activité de Cdk par des changements conformationnels inhibiteurs.

Par exemple, si des dommages à l’ADN se produisent pendant G1, p16 interagit avec le complexe cycline-Cdk. Cette interaction provoque un réarrangement structurel important, détachant la cycline liée, provoquant l’inactivation de Cdk.

Les

dommages à l’ADN dans la phase G1 peuvent également déclencher la protéine suppresseur de tumeur, p53, pour activer p21.

Les complexes G1/S-Cdk et S-Cdk sont liés et inhibés par p21, arrêtant les cellules dans la phase G1 et laissant suffisamment de temps pour la réparation de l’ADN.

Pour que la transition de phase G1/S ait lieu, la cellule doit disposer de toutes les ressources nécessaires à la réplication de l’ADN. Si la cellule manque des ressources nécessaires, p27 se lie aux complexes G1/S-Cdk et S-Cdk, inhibant l’activité enzymatique.

Une fois que les conditions favorables à la progression du cycle cellulaire sont réunies, p27 est dégradé, ce qui rétablit l’activité de Cdk et favorise la transition cellulaire.