17.8:

17.8: Mitogènes et le cycle cellulaire

Name: Mitogènes et le cycle cellulaire
Uploaded: 2021-04-07T12:12:01+00:00
Duration: 2 min 38 s
Description: Mitogens and their receptors play a crucial role in controlling the progression of the cell cycle. However, the loss of mitogenic control over cell division leads to tumor formation. Therefore, mitoge

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Mitogens and the Cell Cycle

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02:38 min

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April 07, 2021

Mitogens and their receptors play a crucial role in controlling the progression of the cell cycle. However, the loss of mitogenic control over cell division leads to tumor formation. Therefore, mitogens and mitogen receptors play an important role in cancer research. For instance, the epidermal growth factor (EGF) – a type of mitogen and its transmembrane receptor (EGFR), decides the fate of the cell's proliferation. When EGF binds to EGFR, a member of the ErbB family of tyrosine kinase receptors present on the cell membrane, it transmits a growth-inducing signal to the corresponding cells. However, overactivation of EGFR can lead to tumor growth, invasion, and metastasis. It needs to be inactivated in the cancer cells to induce cell cycle arrest, dedifferentiation, or programmed cell death. Hence, the development of novel and targeted cancer therapies requires a deeper understanding of the mechanism and coordination between the mitogen and the cell cycle.

Role of Epidermal Growth Factor (EGF) as a mitogen in cancer therapeutics

In non-malignant tissues, the number of EGFR on the cell surface is tightly regulated to ensure that the cell division rate accurately matches the tissue's requirement. However, in cancerous cells, EGFR is overexpressed and is often perpetually stimulated by EGF or EGF-like proteins secreted by the cancer cell itself. A similar effect may occur when a mutation in EGFR drives the receptor into a state of continual activation. Overexpression of EGFR and closely associated ErbB2 receptors are associated with more aggressive clinical behavior, such as in Grade 3 cancers where tumor cells can likely spread to other parts of the body. Therefore, therapies directed at inhibiting the function of overactive receptors in the cancer cells can be used as anti-cancer therapies.

Monoclonal antibodies (MAbs) that block activation of EGFR and ErbB2 have been developed. These MAbs have shown promising preclinical studies. For example, trastuzumab, an anti-ErbB2 MAb, was recently approved to treat patients with metastatic ErbB2-overexpressing breast cancer. Another MAb, IMC-C225, an anti-EGFR, has shown impressive activity to revert tumor cells' resistance to chemotherapy.

Transcript

Les organismes unicellulaires, tels que les bactéries, se divisent lorsqu’il y a suffisamment de nutriments dans l’environnement.

Cependant, chez les organismes multicellulaires, la plupart des cellules restent en G0, ou phase de non-division, jusqu’à ce que la division cellulaire soit déclenchée par des molécules de signal extracellulaires, appelées « mitogènes ».

Les mitogènes sont généralement de petites protéines ou peptides sécrétés en réponse à différents stimuli, tels que des lésions tissulaires, une infection ou une régénération de routine.

Par exemple, dans le cas d’une lésion tissulaire, des cellules spécialisées sécrètent un mitogène appelé facteur de croissance dérivé des plaquettes ou PDGF.

Ces mitogènes peuvent se lier au domaine extracellulaire des récepteurs de la tyrosine kinase tels que le récepteur PDGF, induisant la dimérisation du récepteur et l’autophosphorylation de ses domaines intracellulaires. Cela permet la phosphorylation et l’activation des molécules intracellulaires en aval qui sont impliquées dans plusieurs voies de signalisation.

Les cascades de protéine kinase activée par les mitogènes ou MAP kinase sont un type de voie de signalisation induite par la liaison mitogène-récepteur. Cette voie commence par l’activation de la petite GTPase liée à la membrane nommée Ras par le récepteur.

Ensuite, Ras actif déclenche la cascade de kinases MAP qui comprend une série de protéines kinases. Dans une chaîne de réactions de phosphorylation, la kinase MAP3 active d’abord la kinase MAP2, puis enfin la kinase MAP.

MAPK actif se déplace ensuite dans le noyau où il active les facteurs de transcription régulateurs, y compris Myc.

Myc augmente l’expression des cyclines G1 qui s’associent aux kinases dépendantes des cyclines ou Cdk.

Le complexe cycline-Cdk G1 phosphoryle Rb – une protéine suppressive de tumeur – libérant le facteur de régulation du gène lié-E2F. L’E2F actif se lie ensuite à une séquence d’ADN spécifique et déclenche la transcription des gènes du cycle cellulaire qui codent pour plusieurs protéines nécessaires à la division cellulaire.

Au fur et à mesure que les stimuli mitogènes reculent, par exemple lors de la cicatrisation des tissus lésés, la protéine Rb interagit avec E2F, inhibant son activité, empêchant ainsi une croissance cellulaire excessive.