17.9:

17.9: Sénescence réplicative cellulaire

Replicative Cell Senescence

JoVE Core
Molecular Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

JoVE Core Molecular Biology

Replicative Cell Senescence

17.8: Mitogens and the Cell Cycle

17.10: Abnormal Proliferation

3,565 Views

•

02:15 min

•

April 07, 2021

Overview

Replicative cell senescence is a property of cells that allows them to divide a finite number of times throughout the organism's lifespan while preventing excessive proliferation. Replicative senescence is associated with the gradual loss of the telomere — short, repetitive DNA sequences found at the end of the chromosomes. Telomeres are bound by a group of proteins to form a protective cap on the ends of chromosomes. Embryonic stem cells express telomerase — an enzyme that adds the telomeric repeat sequence and enables repetitive cell division; however, in adults, telomerase is active only in the cells that need to divide regularly.

Because telomerase is inactive in most human somatic cells, the length of the telomere decreases with every cell division. After a critical length, telomere shortening leads to permanent cell cycle arrest. This mechanism is assumed to protect against cancer development by limiting the abnormal proliferation of tumors; however, a rare mutation can activate telomerase, which reconstructs the telomere region, allowing the cells to proliferate. Thus, telomerase is a perfect target for specific anticancer therapy, as most cancer cells express telomerase while normal cells do not.

The relation between telomere length and tumor formation has been experimentally verified using oncogenic mice. Oncogenic mice are mouse models that have cancer-causing genes. When such oncogenic mice are crossed with telomerase-deficient mice that lack telomerase activity, the resultant progeny mice express shorter telomeres than the oncogenic parent. These progeny mice, when interbred, generate successive generations that have progressively shorter telomeres. The frequency of tumor formation is studied by treating the progeny mice with carcinogens at every generation. As per the results, the late generation mice with shorter telomeres exhibit a reduced frequency of tumor formation compared to the early generation mice that maintain longer telomeres. This proves that limiting the replicative capacity of cells suppresses tumor formation.

Transcript

La plupart des cellules animales se divisent un nombre fini de fois avant de s’arrêter et de subir un arrêt permanent du cycle cellulaire.

Dans un milieu mitogène, par exemple, les cellules fibroblastiques humaines se divisent environ 25 à 50 fois. Lorsqu’une cellule s’approche de ce nombre fini de divisions, le taux de division cellulaire ralentit et s’arrête finalement lorsque les cellules entrent dans un état permanent de non-division. Ce phénomène est appelé sénescence cellulaire réplicative.

La sénescence des cellules réplicatives est le résultat de modifications de la structure des télomères. Les télomères sont situés aux extrémités des chromosomes et sont constitués de longues séquences d’ADN répétitives et de complexes protéiques.

En l’absence de télomères, les extrémités chromosomiques pourraient être reconnues comme des cassures double brin. Ces extrémités pourraient fusionner les unes avec les autres en formant des structures anormales comme un chromosome en anneau. Les télomères agissent comme des capuchons, protégeant les extrémités des chromosomes de la dégradation par les nucléases et empêchant la fusion aberrante des extrémités des chromosomes les unes avec les autres.

La shelterine est un complexe protéique associé aux télomères qui protège les extrémités des chromosomes.

La shelterine aide les extrémités de l’ADN à former une structure semblable à un lariat appelée boucle de télomérase, ou boucle en T. Cette boucle en T masque les extrémités de l’ADN, empêchant ainsi la dégradation.

Au cours de la division cellulaire, les télomères sont raccourcis de 25 à 200 bases en raison de l’incapacité de la polymérase à répliquer complètement les extrémités de l’ADN. Au fur et à mesure que la longueur des télomères diminue, les composants de la shelterine sont déplacés de la région des télomères. Le rétrécissement du télomère finit par déstabiliser la conformation de la boucle en T.

Le changement dans la structure de la boucle T laisse les extrémités des chromosomes exposées, qui sont détectées comme des dommages à l’ADN par la voie de réponse aux dommages à l’ADN.

La réponse persistante aux dommages de l’ADN qui s’ensuit induit une sénescence cellulaire réplicative, ce qui aide à limiter l’instabilité génomique et la transformation maligne.

Key Terms and definitions

Learning Objectives

Questions that this video will help you answer

This video is also useful for

Tags

Sénescence cellulaire réplicative nombre fini de divisions cellulaires télomère séquences d’ADN répétitives capuchon protecteur sur les chromosomes télomérase cellules somatiques raccourcissement des télomères arrêt permanent du cycle cellulaire développement du cancer thérapie anticancéreuse expression de la télomérase dans les cellules cancéreuses longueur des télomères et formation de tumeurs souris oncogènes