18.11: Séparation des chromatides sœurs

Lors de la transition de la prophase à la métaphase, il y a une réduction de la cohésion le long des bras chromosomiques, entraînant la résolution des chromatides sœurs. Cependant, des connexions de cohésine résiduelles subsistent pour maintenir les chromatides sœurs ensemble jusqu'à la transition de la métaphase à l'anaphase. La connexion résiduelle évite toute séparation prématurée des chromatides sœurs, bloquant les risques d'aneuploïdie au sein des cellules filles.

Au début de l’anaphase, la séparase, une enzyme protéolytique, est activée. La séparase activée clive la sous-unité Scc1 des anneaux de cohésine résiduels, entraînant une perte totale de cohésion. Les chromatides sœurs se séparent en l’absence de force pour les maintenir ensemble. Le manque de cohésion permet aux forces dirigées vers les pôles, s'exerçant le long des microtubules, de tirer les chromatides séparées vers les pôles du fuseau.

Au début de la mitose, le point de contrôle de l'assemblage du fuseau (SAC) interdit au complexe promoteur de l'anaphase ou cyclosome (APC/C) d'ubiquitiner les protéines, telles que la sécurine et les cyclines de la phase M, dont la dégradation est nécessaire à l'anaphase. Ce n'est que lorsque chaque chromosome s'aligne correctement sur le fuseau mitotique que le SAC est désactivé pour permettre la phosphorylation et l'activation des sous-unités régulatrices APC/C - CDC20 et CDH1.

Le CDC20 est phosphorylé par Cdk1/cycline B pour former l'APC/C-CDC20 actif. L'APC/C-CDC20 actif catalyse ensuite la dégradation de la sécurine, de la cycline A et de la cycline B pour favoriser la transition anaphase. L’activité de Cdk étant dépendante de la cycline, la dégradation de la cycline B entraîne la perte de l’activité de Cdk1. La perte du complexe Cdk1/cycline B inactive APC/C-CDC20 mais active une autre sous-unité régulatrice, APC/C-CDH1, qui signale l'achèvement de la transition métaphase-anaphase. L'APC/C-CDH1 actif facilite la sortie mitotique et stabilise la phase G1 suivante en empêchant l'accumulation prématurée de cyclines mitotiques.

Le basculement des activités d’APC/C-CDC20 et d’APC/C-CDH1 a deux conséquences importantes. Premièrement, ces sous-unités régulatrices déclenchent des spécificités de substrat qui se chevauchent mais qui sont distinctes et favorisent ainsi une transition ordonnée du cycle cellulaire. Deuxièmement, CDC20 et CDH1 sont régulés par différents mécanismes. Lorsque APC/C-CDC20 est actif, CDH1 subit une phosphorylation inhibitrice par la cycline B/Cdk1, l'empêchant de se lier à APC/C. En revanche, l'activité CDC20 est inhibée par un complexe de points de contrôle mitotique, une multiprotéine (BUBR1, BUB3, CDC20 et MAD2) activée par le SAC.

À la fin de la métaphase, les chromosomes bi-orientés s’alignent sur la plaque de métaphase. Au cours de cette phase, les complexes cycliques de la protéine de cohésine maintiennent les chromatides sœurs ensemble dans la région du centromère et les empêchent d’être séparées.

progression de la métaphase à l’anaphase est déclenchée par la phosphorylation induite par la cycline-Cdk d’une enzyme ubiquitine ligase multi-sous-unitaire – le complexe favorisant l’anaphase, également connu sous le nom de cyclosome ou APC/C. L’APC/C phosphorylée se lie à une protéine, Cdc20, formant un complexe actif.

Le complexe actif APC/C reconnaît une protéine inhibitrice appelée securine qui est liée à une enzyme protéase appelée séparose. Avant cette reconnaissance, la securine inhibe l’activité de la séparose.

Le complexe actif APC/C marque la securine avec la protéine ubiquitine, la ciblant pour la dégradation protéasomale. La destruction de la securine libère des séparations.

Le complexe cycline-Cdk régule également négativement l’activité de la séparation non liée par phosphorylation inhibitrice.

Le complexe actif APC/C provoque l’ubiquitination des cyclines, les ciblant pour la dégradation du protéasome. La destruction de la cycline supprime l’activité enzymatique des kinases dépendantes des cyclines ou Cdk.

L’inactivation de Cdks permet aux enzymes phosphatases de déphosphoryler la séparase et empêche la rephosphorylation inhibitrice de la séparase médiée par Cdk. La déphosphorylation permet à l’enzyme séparatrice de cliver le complexe cyclique de cohésine qui maintient les chromatides sœurs ensemble.

Le clivage de la cohésine entraîne la perte absolue de la cohésion des chromatides sœurs, marquant la transition de la métaphase à l’anaphase. La perte de cohésion permet aux chromatides sœurs de se séparer et de se déplacer vers les pôles opposés du fuseau.